Способ прогнозирования гипертермии, ассоциированной с проведением эпидуральной анальгезии родового акта Российский патент 2025 года по МПК A61B17/42 A61B5/01 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано в 1 периоде родов с целью прогнозирования развития гипертермии при обезболивании путем проведения эпидуральной анальгезии.

На сегодняшний день эпидуральная анальгезия является наиболее эффективным методом обезболивания родов и применяется наиболее широко. В действующих клинических рекомендациях по нейроаксиальным методам обезболивания родов от 2018 г. отмечено, что проведение эпидурального обезболивания не влияет на частоту оперативного родоразрешения и перинатальных осложнений у матери и плода и возможна без учета степени раскрытия шейки матки [Адамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е., Куликов А.В., Овезов А.М., Петрухин В.А., Проценко Д.Н., Упрямова Е.Ю., Филиппов О.С., Шифман Е.М. Нейроаксиальные методы обезболивания родов. Клинические рекомендации. Анестезиология и реаниматология. 2018; 5: 99-110.], однако результаты ряда исследований доказывают обратное. Так, в недавнем ретроспективном анализе историй 21 808 родов 1, 2a, 3, и 4a групп по классификации Робсона, опубликованном в 2022 г., помимо увеличения продолжительности родов, проведение эпидурального обезболивания было ассоциировано с увеличением частоты оперативных влагалищных родов и кесарева сечения (р<0,05) [Zanfini В.А., Catarci S., Vassalli F., Longo V.L., Biancone M., Carducci B., et al. The Effect of Epidural Analgesia on Labour and Neonatal and Maternal Outcomes in 1, 2a, 3, and 4a Robson's Classes: A Propensity Score-Matched Analysis. J Clin Med. 2022; 11(20): 6124.]. Согласно данным многофакторного анализа данных 2 726 родов 1 и 2а групп по классификации Робсона, нейроаксиальная анальгезия служит независимым фактором риска абдоминального родоразрешения (р < 0,0001) [Yagi T., Kinose Y., Bun M., Horai M., Matsuda C., Miyake T., et al. Obstetrical outcomes of labor with and without analgesia in Robson classification groups 1 and 2a: a single-center retrospective study. J Anesth. 2022. doi: 10.1007/s00540-022-03125-9.]. Также отмечено, что у каждой пятой роженицы (в среднем, в 21% случаев) на фоне эпидуральной анальгезии развивается гипертермия [Chang G., Moiteiro Manteigas H., Strutton P.H., Mullington C.J. An evaluation of a healthy participant laboratory model of epidural hyperthermia: a physiological study. Int J Obstet Anesth. 2024; 57: 103961.]. Поскольку строгие критерии гипертермии в отечественной литературе отсутствуют, в качестве порогового значения следует принимать температуру в подмышечной впадине роженицы, равную 37,5°C и выше ввиду того, что среднестатистическая нормальная температура тела составляет 36,6 - 37,0°C с суточными колебаниями, равными 0,5°C, что было подтверждено опытным путем. Поскольку повышение температуры тела выше нормативных значений в родах обусловлено как действием психоэмоционального фактора, являющегося одним из предикторов развития гипертермии, так и воздействием эндогенных пирогенов (в частности, провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-10), служащих важнейшими патофизиологическими звеньями лихорадки, относительно рассматриваемого состояния, потенцируемого эпидуральной анальгезией, применимы оба термина.

Связь проведения эпидуральной анальгезии с развитием лихорадки в родах была выявлена еще в конце XX века, когда было замечено, что спустя 6 часов после проведения последней температура тела роженицы возрастает на 1С° и затем проградиентно повышается на 1С° каждые 7 ч действия анестетика [Fusi L., Steer P.J., Maresh M.J., Beard R.W. Maternal pyrexia associated with the use of epidural analgesia in labour. Lancet. 1989; 1(8649): 1250-2.].

Для подтверждения связи эпидуральной анальгезии с развитием гипертермии в родах нами был проведен ретроспективных анализ историй 1874 родов за период с 1 января по 31 июня 2021 г., произошедших в родильном доме ГКБ им. Д.Д. Плетнёва (ныне ОП Родильном доме №2 ГКБ им. Ф.И. Иноземцева (г. Москва)), из которых 956 протекали на фоне ЭА, 918 проходили в отсутствие нейроаксиального обезболивания [Подзолкова Н.М., Денисова Ю.В., Герасимов А.Н., Денисова Т.В. Ретроспективный анализ развития гипертермии, ассоциированной с проведением эпидуральной анальгезии, и ее связи с течением родов и типом родоразрешения. Акушерство и гинекология. 2023; 9: 129-138]. В ходе анализа была выявлена статистически значимая ассоциация обезболивания родов путем ЭА с развитием гипертермии: 97,53% (79/81) случаев гипертермии регистрировались на фоне данного обезболивания (95% ДИ: 93,31-99,23, р<0,001), при этом гипертермия, ассоциированная с эпидуральным обезболиванием, сопровождалась более высоким риском оперативного родоразрешения (в группе рожениц с повышением температуры тела до 37,5°C и выше экстренное кесарево сечение проводилось в 2,5 раза чаще (30,4% (24/79) и 12,2% (107/877), р<0,001; вакуум-экстракция плода - в 2,9 раза чаще (10,1% (8/79) и 3,5% (31/877), р=0,003, чем при температуре в пределах нормальных значений). Ряд исследователей отмечает, что гипертермия роженицы может снижать порог гипоксического повреждения головного мозга плода и приводить к психоневрологическим нарушениям у детей в отдаленном периоде. Так, в 2021 г. был проведен систематический обзор и метаанализ, призванный оценить наличие достоверной ассоциации влияния внутриутробной гипертермии на фоне эпидуральной анальгезии и развитие повреждения головного мозга, выявляемого в неонатальном периоде, в частности, перивентрикулярной лейкомаляции, выявляемой при нейросонографии [Morton S., Kua J., Mullington C.J. Epidural analgesia, intrapartum hyperthermia, and neonatal brain injury: a systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. 2021; 126(2): 500-515.]. Общее отношение шансов (ОШ) развития гипертермии в родах при проведении эпидурального обезболивания, равное 5,26, с учетом большого объема выборки (644 969 рожениц) явилось сильным доказательством их причинно-следственной связи, при этом их статистически значимая ассоциация сохранялась в подгрупповом анализе данных рандомизированных клинических исследований (ОШ: 4,21). При оценке влияния гипертермии в родах на риск неонатального поражения головного мозга как недоношенных, так и доношенных младенцев от 11 миллионов рожениц также была выявлена их сильная ассоциативная связь (ОШ: 2,48), сохранявшаяся при исключении исследований, включавших пациенток с клиническими признаками хориоамнионита (ОШ: 2,79).

Учитывая вышеизложенное, одним из путей оптимизации тактики ведения родов со снижением частоты оперативного родоразрешения и неблагоприятных перинатальных осложнений может служить профилактика гипертермии у рожениц, в том числе прогнозирование риска ее развития при планировании проведения эпидуральной анальгезии или после начала последней (при появлении факторов риска развития гипертермии, например, длительного безводного промежутка или изменения характера околоплодных вод) с последующим учетом последнего, в частности, отказ от раннего обезболивания с назначением его в активной фазе родов, тщательного мониторинга состояния пациентки и своевременного начала жаропонижающей, в т.ч. инфузионной терапии.

С целью жаропонижающей терапии, а также для профилактики гипертермии предложено в качестве активного компонента использовать R (-)-кетопрофен в смеси S (+)- и R (-)-энантиомеров кетопрофена или его фармацевтически приемлемую соль, отличающуюся тем, что указанная смесь энантиомеров содержит не более 10 мас. % S (+)-кетопрофена (Пат. (19) RU (11) 98 114 485 (13) A Российская Федерация. Жаропонижающая композиция и способ лечения и профилактики гипертермии у человека/ Янг Д.В., Грей Н.М., Вечтер У.Дж.; заявитель Сепракор Инк.)

Недостатки способа:

1. Способ не рассчитан на применение у беременных.

2. В способе не учитываются возможные неблагоприятные эффекты на плод.

3. Эффективность его применения для профилактики и лечения гипертермии, ассоциированной с проведением эпидуральной анальгезии, неизвестна.

Также известен способ профилактики и лечения гипертермии с использованием оптически чистого R (-) кетопрофена (Пат. (19) RU (11) 94 042 899 (13) A1 Российская Федерация. Способ достижения болеутоляющего эффекта, способ лечения и профилактики гипертермии у человека, болеутоляющая и жаропонижающая композиции, содержащие оптически чистый R (-) кетопрофен / Янг Д.В., Грей Н.М., Вечтер У.Дж.; заявитель Сепракор Инк.).

Недостатки способа аналогичны и исключают его применение у рожениц.

Эффективным способом профилактики гипертермии в родах на фоне эпидурального обезболивания может служить рассматриваемая ниже прогностическая модель. С целью разработки последней по результатам ретроспективного анализа историй 956 родов на фоне эпидурального обезболивания с выделением подгрупп с гипертермией в родах и без нее в ходе однофакторного анализа нами были установлены следующие факторы, оказывающие статистически значимое влияние на возникновение гипертермии рожениц, ассоциированной с проведением эпидуральной анальгезии: длительность воздействия анестетика (р<0,001), продолжительность родов (р<0,001), продолжительность безводного периода (р<0,001), количество влагалищных исследований (р<0,001), степень раскрытия шейки матки на момент постановки анальгезии (р<0,001), а также характер околоплодных вод (р=0,005) (таблица 1) [Подзолкова Н.М., Денисова Ю.В., Герасимов А.Н., Денисова Т.В. Ретроспективный анализ развития гипертермии, ассоциированной с проведением эпидуральной анальгезии, и ее связи с течением родов и типом родоразрешения. Акушерство и гинекология. 2023; 9: 129-138], что согласуется с данными опубликованных раннее исследований. Затем был проведен регрессионный анализ указанных факторов риска (таблица 2).

Результаты однофакторного анализа, оценивающего силу и достоверность связи указанных факторов с вероятностью развития гипертермии на фоне эпидурального обезболивания

таблица 1

Фактор Коэффициент корреляции р N Длительность обезболивания (мин) 0,217 <0,001 956 Продолжительность 1 периода родов (мин) 0,201 <0,001 956 Продолжительность 2 периода родов (мин) 0,095 0,006 835 Продолжительность 3 периода родов (мин) -0,096 0,003 956 Продолжительность родов (мин) 0,187 <0,001 956 Число влагалищных исследований 0,187 <0,001 956 Длительность безводного промежутка (мин) 0,17 <0,001 956 Характеристика околоплодных вод
(1 - светлые, 2 - зеленые, 3 - мекониальные) 0,111 0,001 956 Диаметр раскрытия маточного зева на момент проведения эпидуральной анальгезии (1 - до 3 см, 2 - 3-4 см, 3 - 5 и более см) -0,099 0,002 955 Лейкоцитурия 0,044 0,178 956 Возраст -0,043 0,18 956 Лейкоцитоз 0,039 0,234 956 Кольпит -0,038 0,243 954 Вес до беременности -0,025 0,438 945

Таблица регрессионных коэффициентов риска развития гипертермии

таблица 2

B стат. погр. В β t p (Константа) 0,85475 0,03017 28,334 <0,001 Длительность обезболивания (ч) 0,01056 0,00367 0,113 2,877 0,004 Количество влагалищных исследований 0,02792 0,00779 0,121 3,585 <0,001 Длительность безводного промежутка (мин) 0,0000760 0,0000296 0,095 2,570 0,010 Характеристика околоплодных вод (1 - светлые, 2 - зеленые, 3 -мекониальные) 0,03902 0,01513 0,082 2,579 0,010

В соответствии с таблицей прогноз рассчитывается по следующей формуле:

Прогноз = 0,85475 + 0,01056 × Длительность эпидуральной анальгезии (ч) + 0,02792 × Количество влагалищных исследований + 0,0000760 × Длительность безводного промежутка (мин) + 0,03902 × Характеристика околоплодных вод (1 - светлые, 2 - зеленые, 3 - мекониальные)

Определение чувствительности и специфичности данной прогностической модели проведено с использованием ROC-анализа (Фиг. 1).

Площадь под кривой составляет 77,9%. При расчете величины прогноза следует учитывать, что последняя прямо пропорциональна вероятности развития гипертермии при обезболивании родового акта методом эпидуральной анальгезии. Для перевода величины прогноза в вероятность можно использовать таблицу 3.

Таблица перевода величины прогноза в вероятность развития гипертермии в родах на фоне эпидурального обезболивания

таблица 3.

Прогноз N пациенток Из них с гипертермией % гипертермии <1 587 17 2,90% 1 - 1,1 291 45 15,46% > 1,1 78 17 21,79% Всего 956 79 8,26%

Данная прогностическая модель может быть использована у всех рожениц с целью оценки риска развития гипертермии в родах с надлежащим контролем их состояния после проведения обезболивания и своевременным назначением антипиретических мероприятий.

Эффективность предлагаемого способа демонстрируют следующие клинические примеры:

Пример №1. Пациентка Н. 30 лет, поступила в отделение патологии беременности родильного дома ГКБ им. Д.Д. Плетнёва (ныне ОП Родильный дом №2 ГКБ им. Ф.И. Иноземцева) 29.09.2022 г. с жалобами на отеки, повышение артериального давления (АД) до 135/85 мм рт. ст. с клиническим диагнозом: Беременность 40 недель 3 дня. Головное предлежание. Умеренная преэклампсия. Первичное бесплодие 3 года. Ожирение. Хронический цистит. Учитывая срок гестации беременной с умеренной преэклампсией, незрелой шейкой матки (4 балла по Бишоп), согласно клиническим рекомендациям "Неудачная попытка стимуляции родов (подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение)" от 2021 года, 01.10.22 г. в 07:30 с целью индукции родов произведена амниотомия после предварительной подготовки шейки матки путем интрацервикального введения баллонного катетера Фолея. При амниотомии излились светлые околоплодные воды. В 10:00 развилась регулярная родовая деятельность, в 13:00 была обезболена методом эпидуральной анальгезии. В 17:00 характер вод изменился на мекониальный, был выставлен клинический диагноз: Дистресс плода с выходом мекония в амниотическую жидкость. С целью планирования тактики дальнейшего ведения родов был расчитан прогноз развития гипертермии на фоне обезболивания.

Прогноз = 0,85475 + 0,01056 ×4 + 0,02792 ×3 + 0,0000760 ×570 + 0,03902 ×3 = 0,85475 + 0,04224 + 0,08376 + 0,04332 + 0,11706 = 1,14113

Сумма баллов: 1,14113

Заключение: полученная сумма баллов > 1,1 соответствует высокому риску развития гипертермии (21,79%), в связи с чем был начат более частый мониторинг температуры тела роженицы (каждые 30 мин), приготовлена система для инфузии.

Прогноз по данному способу подтвердился: в 18:00 был отмечен подъем температуры до 38°C, в связи с чем была начата инфузионная, антибактериальная, противовоспалительная терапия (Цефазолин 2,0 г, 1000 мл 0,9%р-р NaCl, Парацетамол 1000,0 мг), взят общий анализ крови, С-реактивный белок, посев на микрофлору из влагалища. Терапия имела положительный эффект, к 19:00 температура тела снизилась до 37,2°C. 01.10.2022 в 22:40 родился живой доношенный мальчик весом 3450 г, ростом 52 см, 8/9 баллов по шкале Апгар.

Пример №2. Пациентка Д. 32 лет, поступила в отделение патологии беременности родильного дома ГКБ им. Д.Д. Плетнёва (ныне ОП Родильный дом №2 ГКБ им. Ф.И. Иноземцева) 02.11.2022 г. с жалобами на отеки, повышение артериального давления (АД) до 140/85 мм рт. ст. с клиническим диагнозом: Беременность 40 недель 4 дня. Головное предлежание. Умеренная преэклампсия. Хроническая анемия легкой степени. Учитывая срок гестации у беременной с умеренной преэклампсией, зрелой шейкой матки (8 балла по Бишоп), согласно клиническим рекомендациям "Неудачная попытка стимуляции родов (подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение)" от 2021 года, 03.11.22 г. в 07:30 пациентке с целью индукции родов произведена плановая амниотомия, излились зеленые воды. В течение 4 ч родовая деятельность не развилась, в связи с чем была начата внутривенная инфузия окситоцина (1,8 мл/ч с увеличением дозы окситоцина каждые 30 мин на 1,8 мл до появления схваток с периодичностью 3 за 10 мин). В 16:00 развилась регулярная родовая деятельность, в 18:00 воды приобрели жидкий зеленый характер, в связи с чем был выставлен клинический диагноз: Дистресс плода с выходом мекония в амниотическую жидкость. Когда в 19:00 роженица начала предъявлять жалобы на болезненные схватки, при влагалищном исследовании отмечалось раскрытие шейки матки 3 см. Врач рассчитал прогноз развития гипертермии на фоне эпидурального обезболивания.

Прогноз = 0,85475 + 0,01056 ×0 + 0,02792 ×5 + 0,0000760 ×510 + 0,03902 ×2 = 0,85475 + 0 + 0,1396 + 0,03876 + 0,07804 = 1,11115

Сумма баллов: 1,11115

Заключение: получена сумма баллов > 1,1, что соответствует высокому риску развития гипертермии (21,79%). С пациенткой была проведена беседа о возможных рисках, ассоциированных с проведением эпидуральной анальгезии, было предложено отсрочить обезболивание до начала активной фазы родов, от чего пациентка отказалась и в 19:20 пациентка была обезболена методом эпидуральной анальгезии.

Прогноз по данному способу подтвердился: в 22:00 был отмечен подъем температуры до 38°C, в связи с чем был взят общий анализ крови, С-реактивный белок, посев на микрофлору из влагалища, начата инфузионная, антибактериальная, противовоспалительная терапия (Цефазолин 2,0 г, 1000 мл 0,9% р-р NaCl, Парацетамол 1000,0 мг) - без эффекта. В 23:10 околоплодные воды стали мекониальными. Учитывая неэффективность жаропонижающей терапии, наличие явлений хориоамнионита, изменение характера околоплодных вод, было решено родоразрешить пацентку абдоминальным путем в экстренном порядке. 03.11.2022 в 23:25 родилась живая доношенная девочка весом 3260 г, ростом 48 см, 7/7 баллов по шкале Апгар.

Пример №3. Пациентка Е. 26 лет поступила в родильное отделение родильного дома ГКБ им. Д.Д. Плетнёва (ныне ОП Родильный дом №2 ГКБ им. Ф.И. Иноземцева) 08.10.2022 г. с жалобой на тянущую боль внизу живота с клиническим диагнозом: Беременность 40 недель 5 дней. Головное предлежание. Предвестники родов. В 22:00 09.10.22 г. развилась регулярная родовая деятельность. В 03:00 пациентка пожаловалась на болезненные схватки каждые 3-4 мин по 35-40 сек; при влагалищном исследовании открытие маточного зева составило 4 см, плодный пузырь цел. В 21:20 роженица была обезболена посредством эпидуральной анальгезии. В 07:00 при раскрытии маточного зева 8 см излились светлые околоплодные воды. 10.10.2022 в 09:10 был рожден живой доношенный мальчик весом 3840 г, ростом 57 см, 8/9 баллов по шкале Апгар.

Прогноз = 0,85475 + 0,01056 ×4 + 0,02792 ×3 + 0,0000760 ×130 + 0,03902 ×1 = 0,85475 + 0,04224 + 0,08376 + 0,00988 + 0,03902 = 1,02965

Сумма баллов: 1,02965

Заключение: полученная сумма баллов находится в диапазоне 1 - 1,1, что соответствует среднему риску развития гипертермии (15,46%).

Прогноз по данному способу подтвердился: гипертермии в родах зарегистрировано не было, что согласуется с отсутствием у пациентки достоверных факторов риска развития последней на фоне эпидурального обезболивания, а именно, большой длительности воздействия анестетика, продолжительности родов и безводного периода, большого количества влагалищных исследований, незрелой шейки матки на момент проведения анальгезии, а также изменения характера околоплодных вод на зеленый или мекониальный.

Пример №4. Пациентка Н. 41 года поступила в родильное отделение родильного дома ГКБ им. Д.Д. Плетнёва (ныне ОП Родильный дом №2 ГКБ им. Ф.И. Иноземцева) 25.11.2022 г. с жалобой на тянущую боль внизу живота с клиническим диагнозом: Беременность 40 недель 3 дня. Головное предлежание. Предвестники родов. ОАГА. Крупный плод. Учитывая наличие у повторнородящей пациентки маловодия в сроке гестации 40 недель 4 дня с биологически зрелыми родовыми путями (оценка зрелости шейки матки по шкале Бишоп составила 8 баллов) было решено провести индукцию родов методом амниотомии в плановом порядке, однако 26.11.2022 г. в 08:00 у пациентки развилась регулярная родовая деятельность. В 14:15 пациентка пожаловалась на болезненные схватки каждые 3 мин по 35-40 сек; при влагалищном исследовании открытие маточного зева составило 5 см. В 14:30 роженица была обезболена посредством эпидуральной анальгезии. 26.11.2022 г. в 16:30 при полном раскрытии маточного зева излились светлые околоплодные воды, в 16:50 был рожден живой доношенный мальчик весом 3400 г, ростом 53 см, 8/9 баллов по шкале Апгар.

Прогноз = 0,85475 + 0,01056 ×2,3 + 0,02792 ×2 + 0,0000760 ×20 + 0,03902 ×1 = 0,85475 + 0,024288 + 0,05584 + 0,00152 + 0,03902 = 0,975418

Сумма баллов: 0,975418

Заключение: полученная сумма баллов <1, что соответствует низкому риску развития гипертермии (2,90%).

Прогноз по данному способу подтвердился: гипертермии в родах зарегистрировано не было, что согласуется с отсутствием у пациентки достоверных факторов риска развития последней на фоне эпидурального обезболивания, а именно, большой длительности воздействия анестетика, продолжительности родов и безводного периода, большого количества влагалищных исследований, незрелой шейки матки на момент проведения анальгезии, а также изменения характера околоплодных вод на зеленый или мекониальный.

Вышеуказанное демонстрирует крайне высокую чувствительность способа прогнозирования развития гипертермии на фоне эпидурального обезболивания родового акта.

Клиническая апробация способа показала, что он позволяет объективно и с большой точностью стратифицировать рожениц при проведении эпидурального обезболивания по уровню риска развития гипертермии, позволяет своевременно и адекватно выбрать оптимальную акушерскую тактику и снизить риск оперативного родоразрешения и неблагоприятных перинатальных исходов. Таким образом, предлагаемый способ служит простым, доступным, обоснованным, достоверным инструментом оптимизации ведения родов, не требующим значительного расхода времени и материальных затрат.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования гипертермии при проведении эпидуральной анальгезии. Определяют длительность эпидуральной анальгезии в часах, количество влагалищных исследований, продолжительность безводного промежутка в минутах, характеристику околоплодных вод. Проводят расчет прогноза по заявленной формуле. Значение прогноза менее 1 соответствует низкому риску развития гипертермии в родах на фоне эпидуральной анальгезии, 1-1,1 – среднему, более 1,1 – высокому. Способ позволяет просто, доступно, достоверно провести прогнозирование гипертермии при проведении эпидуральной анальгезии за счет оценки наиболее значимых показателей. 1 ил., 3 табл.. 4 пр.

Способ прогнозирования гипертермии, ассоциированной с проведением эпидуральной анальгезии родового акта, заключающийся в оценке показателей, влияющих на возникновение гипертермии рожениц, таких как: длительность эпидуральной анальгезии в часах, количество влагалищных исследований, продолжительность безводного промежутка в минутах, а также характеристика околоплодных вод: 1 балл – светлые, 2 балла – зеленые, 3 балла – мекониальные; где каждый показатель имеет количественные градации соответствующие числовому значению; расчет прогноза осуществляют по формуле:

Прогноз = 0,85475 + 0,01056 × Длительность эпидуральной анальгезии (ч) + 0,02792 × Количество влагалищных исследований + 0,0000760 × Длительность безводного промежутка (мин) + 0,03902 × Характеристика околоплодных вод,

если значение прогноза менее 1, то вероятность развития гипертермии в родах на фоне эпидуральной анальгезии низкая; если значение прогноза 1–1,1, то вероятность развития гипертермии в родах на фоне эпидуральной анальгезии средняя; если значение прогноза более 1,1, то вероятность развития гипертермии в родах на фоне эпидуральной анальгезии высокая.