СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИИ ЧАСТИЦ ХЛОРИДА ОЛОВА Российский патент 2025 года по МПК A61K47/02 A61K51/12 A61K103/10 A61P9/02 

Изобретение относится к ядерной медицине, а именно к применению радиофармацевтической композиции для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов.

Различные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, остеоартроз, виллезонодулярный синовит, гемофильная артропатия, псориатический артрит, болезнь Бехтерева и подагра являются причиной длительного и интенсивного болевого синдрома, деформации суставов и практически неизбежной инвалидности, сопровождающейся существенным снижением качества жизни пациентов.

Хотя доступен широкий спектр лекарств, успешное лечение воспалительных заболеваний суставов все еще остается главной неудовлетворенной медицинской потребностью.

Известно радиофармацевтическое средство, включающее комплекс золедроновой кислоты с изотопами технеция-99м или рения-188, золедроновую кислоту, галогенид олова и возможно антиоксидант, полученное взаимодействием лиофилизованного реагента, состоящего из золедроновой кислоты, галогенида олова в качестве восстанавливающего агента и возможно антиоксиданта, с солью соответствующего изотопа (RU 2407746 С2, 27.12.2010).

Известно также решение (патент RU2567728С1, дата публикации 10.11.2015, МПК A61K51/00), в котором раскрыт способ получения радиофармпрепарата, пригодного для терапии костных поражений скелета, приготавливаемого в одну стадию в клинических условиях. Согласно данному решению в колбу с круглым дном и двумя горловинами емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 10 мл 20% раствора монокалиевой соли 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты (КОЭДФ - лиганд) (2 г, 8,16·10^-3 моль), добавляют 100 мл воды, добавляют 1.12 г (5,91·10^-3моль) двухлористого олова (SnCl₂) -восстановитель и перемешивают до полного его растворения. К полученному раствору добавляют 0.7 г (3,97·10^-3 моль) аскорбиновой кислоты (антиоксидант) и перемешивают до полного растворения. После этого добавляют 0.0365 г (1,335·10^-3 моль) перрената натрия (NaReO₄) и перемешивают в течение 20 минут. Полученную смесь нейтрализуют 0.1 М раствором гидроксида натрия (NaOH) до pH 3,0. Раствор доводят до общего объема 150 мл, перемешивают в течение 10 минут и проводят стерилизующую фильтрацию. Полученный раствор расфасовывают во флаконы для инъекций емкостью 10 см³ по 1,5 мл. Содержимое флаконов замораживают при температуре жидкого азота и помещают их в камеру сублиматора, охлажденную до -20°C. В камере создают давление 0.1-0.2 мм рт.ст. с помощью вакуумного насоса. При этих условиях проводят лиофильную сушку в течение 23-х часов, температуру камеры поднимают до +20°C и проводят сушку в течение 1 часа. В содержимое флакона вводят 5 мл раствора радиоактивного рения-188 (Na¹⁸⁸ReO4), перемешивают до полного растворения содержимого флакона, нагревают на кипящей водяной бане до 95-100°C и выдерживают в течение 30 минут для проведения реакции образования комплексного соединения ¹⁸⁸Re с лигандом, охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор радиофармпрепарата готов для инъекций.

В патенте RU2624237C1 (дата публикации 03.07.2017 г., МПК A61K103/10, A61K51/04, A61P19/02) предложена радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии. Способ получения радиофармацевтической композиции осуществляется в два этапа: предварительное приготовление набора реагентов (2 флакона) и синтез радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии. Набор реагентов для приготовления радиофармацевтической композиции состоит из двух флаконов с лиофилизированными реагентами. Получение реагента № 1 (флакон 1) включает растворение в токе аргона олова дихлорид дигидрат в 0,1 М HCl с последующим добавлением стабилизатора, фильтрацию образовавшегося раствора через стерилизующий фильтр, лиофильную сушку предварительно расфасованного раствора и последующие укупоривание и герметизацию флаконов. Флакон 1 содержит олова дихлорид дигидрат от 6 до 24 мг и стабилизатор (Твин 80 или Полисорбат 80) от 1,2 до 6,0 мг. Получение реагента № 2 (флакон 2) включает получение раствора нейтрализующего агента для регулирования кислотности, при этом в качестве нейтрализующего агента применяют 0,1М раствор гидроокиси натрия, либо 0,2М раствор фосфата натрия, либо раствор фосфатного буфера с pH 8,3, либо предпочтительно фосфатный буфер в виде смеси фосфатов различной степени замещенности совместно с натрия гидроокисью, последующую фильтрацию раствора через стерилизующий фильтр, лиофильную сушку предварительно расфасованного раствора и последующие укупоривание и герметизацию флаконов. Флакон 2 в предпочтительном варианте содержит фосфатный буфер в виде смеси фосфатов различной степени замещенности, состав по фосфору: 0,75-1,5 мг на флакон, совместно с натрия гидроокисью – 4,8 мг на флакон. Срок хранения набора реагентов – 12 месяцев. Синтез радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии осуществляют следующим образом. Получают раствор натрия перрената, ¹⁸⁸Re, из генератора ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re, при этом в качестве элюента используют раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций. Затем во флакон 1 вводят 1,0 мл раствора натрия перрената, ¹⁸⁸Re, с объемной активностью от 37 до 1850 МБк/мл путем прокола иглой шприца резиновой пробки, после этого pH суспензии составляет от 1,5 до 2,5. Полученную суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с, после чего помещают в свинцовый контейнер и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа. Во флакон 2 вводят 2,5 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций путем прокола иглой шприца резиновой пробки и перемешивают. После полного растворения лиофилизированного реагента из флакона 2 шприцем отбирают все содержимое и вносят его во флакон 1. Образовавшуюся во флаконе 1 суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с. В результате получают готовую к применению радиофармацевтическую композицию для радиосиновэктомии, значение pH готовой композиции от 3,2 до 5,9, радиохимическая чистота более 90%, выход меченых частиц с размерами от 2 до 10 мкм более 80%.

Наиболее близким решением, выбранным за прототип, является патент RU2662088C1 (дата публикации 23.07.2018 г., МПК A61K51/00, A61K103/10, A61K47/02, A61K47/26, A61P19/02). Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и заключается в использовании радиофармацевтической композиции для лечения боли, связанной с воспалительными заболеваниями суставов, содержащей в качестве активного компонента Rе в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с олово с объемной активностью 37-1850 МБк/мл, при следующем соотношении ингредиентов в 1 мл радиофармацевтической композиции: хлорид олова 5,66 мг, додекагидрат гидрофосфата динатрия 2,28 мг, додекагидрат фосфата натрия 0,54 мг, полисорбат 80 0,56 мг, натрия гидроксид 1,37 мг, натрия хлорид 9,00 мг. Полученный состав радиофармацевтической композиции обеспечивает возможность интегрированного подхода к обезболиванию и терапии синовита, потому что ¹⁸⁸Re в виде суспензии неорганического соединения оксида рения с оловом с преимущественными размерами частиц 2-10 мкм обеспечивает гомогенное распределение меченных радионуклидом ¹⁸⁸ Re коллоидных частиц во внутрисуставном пространстве, что позволяет вводить конкретную дозу в участок поражения, проводить мониторинг локализации радиофармацевтической композиции, поддерживать клинически эффективную дозу во внутрисуставном пространстве, и избежать токсического действия на здоровую ткань путем поддержания уровня радиоизотопа в тканях ниже токсического уровня.

Синтез радиофармацевтической композиции для радиосиновэктомии включает следующие этапы: получают раствор натрия перрената, ¹⁸⁸Re из генератора ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re, для элюирования используют раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций.

Затем во флакон № 1, содержащий олова дихлорид дигидрат (19,81 мг) и стабилизатор (Полисорбат 80 – 1,96 мг), вводят 1,0 мл раствора натрия перрената, ¹⁸⁸Re с объемной активностью 133,7 МБк/мл путем прокола иглой шприца резиновой пробки. Полученную суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с, помещают в свинцовый контейнер и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Во флакон № 2, содержащий фосфатный буфер (в виде смеси фосфатов различной степени замещенности, состав по фосфору: 0,9 мг на флакон) совместно с натрия гидроокисью (4,8 мг на флакон), вводят 2,5 мл раствора натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций путем прокола иглой шприца резиновой пробки и перемешивают.

После полного растворения лиофилизированного реагента, из флакона № 2 шприцем отбирают все содержимое и вносят его во флакон № 1. Образовавшуюся во флаконе № 1 суспензию перемешивают на вихревой мешалке в течение 10 с. После этого полученная радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии готова к применению. Значение рН готовой композиции – 3,5, радиохимическая чистота – 92,2%, выход меченых частиц с размерами от 2 до 10 мкм – 83%.

Недостатками известных аналогов является сложный синтез препарата в клинических условиях и сравнительно невысокая его стабильность.

Задачей заявленного изобретения является синтез радиоактивной суспензии, которая является биосовместимой радиоактивной суспензией, при одновременном увеличении ее стабильности.

Технический результат – упрощение технологии синтеза при одновременном увеличении стабильности радиоактивной суспензии.

Заявленный технический результат достигается тем, что предложен способ приготовления суспензии частиц хлорида олова, содержащей радиоактивную соль рения, характеризующийся повышенной стабильностью конечного продукта синтеза.

Из литературных источников известно, что восстановление рения лучше происходит в кислой области. При этом наилучшее восстановление рения-188 на первой стадии приготовления суспензии происходит при низком значении рН (рН 1,4). Такое значение рН не приемлемо для суспензии, которая будет вводиться в сустав. При увеличении рН рению-188 свойственно переходить в состояние +7, что, отрицательно сказывается на качестве суспензии. Нами было найдено, что при рН от 2,5 до 5,5 суспензия сохраняет свое качество и соответствует требованиям, предъявляемым к препаратам для радиосиновэктомии (РХЧ не менее 90 %, средний диаметр частиц не более 10 мкм).

Заявлен способ приготовления суспензии частиц хлорида олова, содержащей радиоактивную соль рения, включающий использование холодной стабилизированной суспензии олова дихлорида дигидрата; радиомечение суспензии олова дихлорида дигидрата радиоактивным изотопом ¹⁸⁸Re или ¹⁸⁶Re; нейтрализацию полученной радиоактивной суспензии путем объединения с раствором натрия фосфата, имеющим стехиометрический избыток фосфата и pH при объединении в диапазоне от 2,5 до 7, причем нейтрализующий раствор натрия фосфата получают растворением в воде для инъекций натрия гидрофосфат додекагидрата и натрия фосфат додекагидрата с последующим добавлением натрия гидроокиси при следующем соотношении компонентов нейтрализующего раствора натрия фосфата:

Натрия гидрофосфата додекагидрата 8,00 мг Натрия фосфата додекагидрата 1,90 мг Натрия гидроокиси 4,80 мг Воды остальное (мл),

при этом объединение полученной радиоактивной суспензии с раствором натрия фосфата осуществляют при непрерывном перемешивании и нагревании в закрытом сосуде при температуре до 50°C с последующей выдержкой от 1 до 2 часов

Вышеуказанное соотношение компонентов нейтрализующего раствора на основе фосфатов натрия стабильно обеспечивает рН равным 2,5 при сохранении стабильности суспензии в части размеров и радиохимической чистоты в течение трех суток.

Заявленный способ осуществляется следующим образом.

Шаг 1. – Навеску 4,000 г олова дихлорида дигидрата помещают в колбу. В колбу вносят 200 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, при постоянном перемешивании аргоном.

Шаг 2. – Для получения суспензии с необходимым размером частиц в раствор, полученный в шаге 1 добавляют от 0,01 до 0,08 г полисорбата 80. Раствор тщательно перемешивают.

Шаг 3. – Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм, фасуют и герметизируют.

Шаг 4. – Для приготовления нейтрализующего раствора натрия гидрофосфат додекагидрат и натрия фосфат додекагидрат растворяют в воде для инъекций. Затем добавляют натрия гидроокись. Полученный раствор должен содержать следующие количества реагентов:

Натрия гидрофосфата додекагидрата 8,00 мг Натрия фосфата додекагидрата 1,90 мг Натрия гидроокиси 4,80 мг Воды 2,5 мл

Полученный раствор реагента фильтруют через стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм, фасуют и герметизируют.

Шаг 5. – Приготовление радиоактивной суспензии.

Для приготовления радиоактивной суспензии в раствор, полученный в Шаге 3 (2,5 мл), вводят 1,0 мл раствора натрия перрената, ¹⁸⁸Re с необходимой объемной активностью путем прокола иглой шприца резиновой пробки. Полученную суспензию перемешивают на в течение 10 с, помещают в свинцовый контейнер и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем вводят 2,5 мл нейтрализующего раствора, полученного по шагу 4. Флакон перемешивают на в течение 10 с.

В таблице 1 приведены данные по гранулометрическому анализу 4-образцов суспензии, полученных по заявленному выше способу.

Номер образца Время после синтеза, час pH Размер частиц, мкм Средне весовой размер частиц, мкм Диапазон распределения частиц, мкм D(0,10) D(0,50) D(0.90) D(4,3) 1 1 5.5 3,52 8,25 21,54 10,69 0,36 - 52,44 2 1 3.7 3,58 7,19 13,76 8,03 0,42-28,48 3 1 4.2 4,86 9,93 19,83 11,28 1,92-33,48 4 1 2.5 4,26 8,18 14,58 8,83 0,49-21,29

Где D(0,10), D(0,50), D(0,90) - диаметры, определяющие границы, ниже которых находится 10, 50 и 90% частиц. Средним размером частицы является значение D(0,50).

Как видно из таблицы, заявляемый способ обеспечивает необходимый гранулометрический состав и требуемый pH раствора.

В таблице 2 приведены данные по гранулометрическому анализу образца суспензии, полученному по заявленному выше способу в зависимости от времени после синтеза.

Номер образца Время после синтеза, час pH Размер частиц, мкм Средне весовой размер частиц, мкм Диапазон распределения частиц, мкм D(0,10) D(0,50) D(0.90) D(4,3) 4 1 2.5 4,26 8,18 14,58 8,83 0,49-21,29 4 20 2.5 3,92 8,24 14,87 8,84 0,42 - 24,48 4 30 2.5 3,61 8,07 14,85 8,68 0,36-23,35 4 40 2.5 1,87 5,33 12,60 6,42 0,20-24,71

Где D(0,10), D(0,50), D(0,90) - диаметры, определяющие границы, ниже которых находится 10, 50 и 90% частиц. Средним размером частицы является значение D(0,50).

Данные таблицы 2 также подтверждают, что заявляемый способ обеспечивает необходимый гранулометрический состав и требуемый pH раствора спустя 40 часов после синтеза, что является необходимым условием для радиофармацевтической композиции.

Изобретение относится к области ядерной медицины, а именно к способу приготовления суспензии частиц хлорида олова. Способ приготовления суспензии частиц хлорида олова, содержащей радиоактивную соль рения, включающий использование холодной стабилизированной суспензии олова дихлорида дигидрата; радиомечение суспензии олова дихлорида дигидрата радиоактивным изотопом ₁₈₈Re или ₁₈₆Re; нейтрализацию полученной радиоактивной суспензии путем объединения с раствором натрия фосфата, имеющим стехиометрический избыток фосфата и pH при объединении в диапазоне от 2,5 до 5,5, причем нейтрализующий раствор натрия фосфата получают растворением в воде для инъекций натрия гидрофосфат додекагидрата и натрия фосфат додекагидрата с последующим добавлением натрия гидроокиси при следующем соотношении компонентов нейтрализующего раствора натрия фосфата: натрия гидрофосфата додекагидрата 8,00 мг, натрия фосфата додекагидрата 1,90 мг, натрия гидроокиси 4,80 мг, вода 2,5 мл, при этом объединение полученной радиоактивной суспензии с раствором натрия фосфата осуществляют при непрерывном перемешивании и нагревании в закрытом сосуде при температуре до 50°C с последующей выдержкой от 1 до 2 часов. Использование заявленного способа позволяет упростить технологию синтеза при одновременном увеличении стабильности радиоактивной суспензии. 2 таб.

Способ приготовления суспензии частиц хлорида олова, содержащей радиоактивную соль рения, включающий использование холодной стабилизированной суспензии олова дихлорида дигидрата; радиомечение суспензии олова дихлорида дигидрата радиоактивным изотопом ₁₈₈Re или ₁₈₆Re; нейтрализацию полученной радиоактивной суспензии путем объединения с раствором натрия фосфата, имеющим стехиометрический избыток фосфата и рН при объединении в диапазоне от 2,5 до 5,5, причем нейтрализующий раствор натрия фосфата получают растворением в воде для инъекций натрия гидрофосфат додекагидрата и натрия фосфат додекагидрата с последующим добавлением натрия гидроокиси при следующем соотношении компонентов нейтрализующего раствора натрия фосфата:

Натрия гидрофосфата додекагидрата 8,00 мг Натрия фосфата додекагидрата 1,90 мг Натрия гидроокиси 4,80 мг Воды 2,5 мл,

при этом объединение полученной радиоактивной суспензии с раствором натрия фосфата осуществляют при непрерывном перемешивании и нагревании в закрытом сосуде при температуре до 50°С с последующей выдержкой от 1 до 2 часов.