СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ НЕКРОЗА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ Российский патент 2025 года по МПК G01N33/86 G01N33/49 

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и может быть использовано для прогнозирования развития панкреонекроза поджелудочной железы у больных с острым панкреатитом.

Острый деструктивный панкреатит (ОДП) относится к числу наиболее тяжелых заболеваний в неотложной абдоминальной хирургии, при котором главным фактором риска является образование очагов панкреонекроза и забрюшинной клетчатки с развитием гнойно-некротических осложнений, абдоминального сепсиса и полиорганной недостаточности. Частота развития гнойно-некротических осложнений у пациентов с деструктивными формами панкреатита достаточно высока и колеблется в пределах 24-73%, а летальность при этом достигает 23,5-70% и не имеет тенденции к снижению [2].

Острый панкреатит представляет собой асептическое воспаление демаркационного типа, в основе которого лежит некроз ацинарных клеток поджелудочной железы, и ферментную агрессию с последующим расширяющимся некрозом и дистрофией железы, при которых возможно поражение окружающих тканей, а также отдаленных органов и систем и присоединение вторичной гнойной инфекции. Имеется связь между активацией коагуляции и выраженностью воспаления. Воспалительный процесс активирует систему коагуляции, уменьшает активность естественных антикоагулянтов и нарушает функционирование системы фибринолиза, тем самым приводя к тромботическим осложнениям [4,6].

В настоящее время для диагностики и оценки тяжести состояния больных с ОДП, выраженности полиорганной недостаточности, в динамике лечения наиболее часто используют различные системы-шкалы, при этом в ряде клинических ситуаций, на фоне стойкого пареза кишечника и тяжелых органных нарушений, УЗИ и спиральная компьютерная томография (сКТ) также не позволяют уверенно решить вопрос о наличии очагов некроза поджелудочной железы и их инфицированности в первые 10-14 суток, а выполнение тонкоигольной пункции-аспирации инфильтрата или жидкостного образования специальной тонкой атравматичной иглой Chiba под ультразвуковым (УЗ) контролем, по различным причинам, не всегда бывает возможным [2]. Поэтому поиск лабораторных биомаркеров, выявляющих процессы деструкции в тканях поджелудочной железы в ранние сроки, с последующим их некрозом и инфицированием, является актуальной проблемой хирургии.

Известен способ прогнозирования течения острого деструктивного панкреатита, основанный на определении прокальцитонина (ПКт) в сыворотке крови в качестве биомаркера синдрома системной воспалительной реакции, индуцированной тяжелой бактериальной инфекцией и сепсисом. Предполагается, что при тяжелых инфекционно-воспалительных процессах, под влиянием эндотоксина преимущественно грамотрицательных бактерий и цитокинов, ингибируется протеолитический процесс образования кальцитонина из ПКт, и избыток последнего высвобождается в кровь. Повышение концентрации ПКт в сыворотке крови происходит специфично при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе, то есть только при системном воспалении бактериальной этиологии. Локальные воспалительные очаги не сопровождаются значительным выбросом ПКт в кровь. В настоящее время доказано, что более высокие уровни ПКт отмечаются у пациентов с инфицированными формами панкреонекроза, нежели у больных со стерильным панкреонекрозом и отечным панкреатитом [7].

Недостатком данного способа является то, что повышение ПКт как биомаркера синдрома системной воспалительной реакции, индуцированной тяжелой бактериальной инфекцией, может быть информативным только на поздних стадиях заболевания, связанной с генерализацией инфекционного процесса и развитием сепсиса. Кроме того, высокие показатели ПКт оценивают только течение и возможный исход данной патологии, практически не отражая параметры коагуляционного гемостаза, как основных триггеров развития деструктивных процессов в поджелудочной железе.

Известен способ прогнозирования течения острого деструктивного панкреатита, в котором используются общепринятые показатели динамики развития воспалительного процесса интоксикации, такие как: температура тела, количество лейкоцитов крови, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, наличие токсической зернистости нейтрофилов, лейкоцитарный индекс интоксикации, уровень амилазы и липазы крови, уровень диастазы мочи, явления полиорганной недостаточности, оценка тяжести состояния по шкалам APACHE II и SAPS II [3,8].

Способ имеет следующие недостатки. Рассматриваемые лабораторные и физиологические показатели отражают динамику развития заболевания и интоксикации постфактум. По их значениям можно судить лишь о том, что происходит с пациентом в данный момент, но нельзя прогнозировать его состояние в ближайшие дни. При этом повышение температуры тела, уровня лейкоцитов крови, лейкоцитарного индекса интоксикации может быть вызвано не только острым панкреатитом, но и развитием гнойных осложнений, пневмонией, обострением хронических заболеваний. Важно также отметить, что применение детоксикационной и антибактериальной терапии может значимо снизить значения уровня лейкоцитов крови и температуру тела больного, несмотря на прогрессирование деструктивных процессов.

Известен способ прогнозирования течения острого деструктивного панкреатита, основанный на клиническом исследовании крови пациента и определении в ней агрегационной активности тромбоцитов на фоне проводимой терапии, при этом установлено, что независимо от тяжести течения, отмечается усиление агрегационной активности тромбоцитов, которая полностью восстанавливается к пятнадцатым суткам лечения при нетяжелом течении острого панкреатита и частично при тяжелом течении этого заболевания [1].

Недостатками способа является то, что изменение агрегационной активности тромбоцитов в сторону снижения отмечается только к пятнадцатым суткам как при нетяжелом течении острого панкреатита, так частично и при тяжелом течении этого заболевания. То есть предлагаемый показатель «агрегационная активность тромбоцитов» не позволяет достоверно судить о развитии некротических изменений в поджелудочной железе в ранние сроки, не позволяет достоверно судить о прогнозе течения заболевания.

Известен способ прогнозирования течения острого деструктивного панкреатита, основанный на определении количества и среднего объема тромбоцитов крови. Сущность способа состоит в том, что определяют количество и средний объем тромбоцитов крови, вычисляют циркулирующую функциональную массу тромбоцитов как произведение количества тромбоцитов на средний объем тромбоцитов и при увеличении циркулирующей функциональной массы тромбоцитов в течение не менее 10 дней прогнозируют благоприятное течение заболевания, а при ее уменьшении - неблагоприятное [5].

Недостатками этого способа являются длительность данного исследования, не менее 10 дней, когда уже в первые трое суток могут развиться тяжелые инфекционные осложнения, вплоть до развития гнойных очагов паренхимы с последующей генерализацией патологического процесса. В результате, этот способ не позволяет дать объективную оценку течения острого деструктивного панкреатита с первых дней лечения, а тем более определить нарушения в коагуляционном гемостазе как риск развития тромбоза паренхимы поджелудочной железы с последующим ее некрозом и вторичным инфицированием. Кроме того, на функциональную активность тромбоцитов могут оказывать влияние различные генетические нарушения (тромбастения Гланцмана, обусловленная дефицитом интегрина αIIbβ3, нарушения сигнальных путей, ведущие к дефектам активации, наследственная тромбастения), приобретенные заболевания, травмы и терапевтические воздействия.

Лекарственные воздействия (например, ингибирование активации тромбоцитов ибрутинибом) подавляют широкий круг тромбоцитарных функций, зависящих от активации коллагеном. Кроме того, лабораторные методы оценки функции тромбоцитарного гемостаза претерпевают резкое изменение своего статуса, в связи с чем понимание гемостаза меняется с каждым годом. Можно надеяться, что в ближайшее время будут разработаны тесты, которые смогут давать полноценную информацию о способности тромбоцитов выполнять свои физиологические задачи. Также для осуществления прогноза течения заболевания необходимо подсчитать циркулирующую функциональную массу тромбоцитов и осуществить ее протоколирование минимум 3-4 раза в течение 10 дней. Таким образом, заключение по результатам измерений может быть получено только на 10-е сутки, и неясно, каков прогноз, если уровень циркулирующей функциональной массы тромбоцитов остается неизменен или колеблется незначительно. К тому же данный метод оценки не позволяет оценить всю популяцию клеток, так как в расчете использует только медианное значение объема тромбоцитов.

Технический результат изобретения заключается в повышении достоверности, точности и сокращении времени получения прогноза развития некроза поджелудочной железы при остром панкреатите за счет определения нарушения функционирования системы фибринолиза в условиях воспаления.

Указанный технический результат достигается тем, что способ прогнозирования развития некроза поджелудочной железы при остром панкреатите, включающий клиническое исследование крови, характеризуется тем, что определяют показатели фибрина - стационарную скорость роста сгустка (Vst), мкм/мин, и время появления спонтанных сгустков (Tsh), мин, и при Vst более или равном 45,19 мкм/мин и Tsh менее или равном 17,5 мин прогнозируют развитие некроза поджелудочной железы.

Исследования показали, что активация коагуляции с последующим повышением стационарной скорости роста сгустка и времени появления спонтанных сгустков прямо коррелирует с отрицательной динамикой клинической картины, ухудшением показателей лапароскопической картины поджелудочной железы.

Для повышения точности прогноза развития некроза поджелудочной железы при остром панкреатите в венозной крови определяют параметры тромбодинамики, а именно показатели фибрина.

Способ осуществляют следующим образом. С первого дня госпитализации больному выполняют клиническое исследование крови. Определяют показатели динамики фибрина. Выполняют исследования в первые трое суток от начала госпитализации. При необходимости исследование проводят и в последующие сутки. Для исследования венозную кровь забирают в пробирку VACUTAINER, содержащую цитрат натрия, объемом 2,5 мл. После двукратного центрифугирования, оценка показателей фибрина проводится системой «Анализатор тромбодинамики Т2-Т (СЛ AT Т2-Т), предназначенный для регистрации и анализа пространственно-временной динамики образования/лизиса фибринового сгустка и пространственно - временной динамики образования тромбина одновременно с пространственно - временной динамикой образования/лизиса фибринового сгустка.

Подготовленной образец плазмы крови помещают в каналы специальной измерительной кюветы. Затем в кювету вводится вставка-активатор, на торцы которой нанесено покрытие, содержащее липиды и белок тканевой фактор (главный физиологический белок-активатор свертывания). Торец вставки-активатора, с закрепленным тканевым фактором, имитирует место повреждения стенки кровеносного сосуда. Как только плазма соприкасается с тканевым фактором, запускается процесс свертывания, и от торца вставки-активатора начинается рост фибринового сгустка. Процесс возникновения и роста фибринового сгустка от торца вставки-активатора в канале кюветы регистрируется прибором в режиме последовательной фотосъемки цифровой фотокамерой при помощи метода темного поля.

На основе полученных фотоизображений процесса свертывания в измерительной кювете, программное обеспечение системы строит зависимость размера сгустка от времени и рассчитывает численные параметры пространственной динамики роста фибринового сгустка. Прогрессивное увеличение параметров динамики фибрина (стационарной скорости роста сгустка (Vst) до значений более или равных 45,19 мкм/мин и снижение времени появления спонтанных сгустков (Tsh) до значений менее или равных 17,50 мин, отражающих фазу распространения свертывания, в течение не менее первых суток от начала заболевания, позволяет прогнозировать отрицательное течение заболевания на фоне проводимой терапии, с развитием некроза поджелудочной железы, с последующим вторичным инфицированием, формированием абсцессов и кист ткани поджелудочной железы.

Способ прогнозирования процессов развития некроза поджелудочной железы у больных с острым панкреатитом иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Пациент А., 74 года, поступил в экстренном порядке в отделение общей хирургии НУЗ ДКБ ст. Чита 2 «ОАО РЖД» 14.08.2023 через двое суток от начала заболевания с жалобами на боли в животе, тошноту, рвоту. Объективно состояние тяжелое. Кожные покровы чистые. ЧСС 80 уд. мин, артериальное давление 100/ 80 мм рт.ст. Живот вздут, при пальпации болезненный во всех отделах. Симптомы раздражения брюшины положительные. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости - диффузные изменения поджелудочной железы, увеличение ее в объеме. Общий анализ крови - лейкоциты - 24,41×10⁹/л. Биохимическое исследование крови: амилаза 154 U/L, MHO - 1,27 мкмоль/л, фибриноген 6,9 г/л, АЧТВ - 27,8 сек.

Выполнено исследование тромбодинамики, а именно изменение параметров фибрина. Стационарная скорость роста сгустка (Vst) - 64,2 мкм/мин, время появления спонтанных сгустков (Tsh) - 11,1 мин.

На фоне динамического наблюдения состояние пациента было с отрицательной клинической динамикой и после краткосрочной предоперационной подготовки, через два часа после поступления, больному выполнена диагностическая лапаротомия. При ревизии органов брюшной полости: большое количество серозного выпота с фибрином во всех отделах живота, некроз большого сальника в проекции поджелудочной железы в сальниковой сумке выраженный инфильтративно-спаечный процесс. Выполнено дренирование брюшной полости, наложена управляемая лапаростома. Диагноз после операции: Острый деструктивный панкреатит, тяжелая степень. Разлитой серозно-фибринозный перитонит. Пациент госпитализирован в отделение реанимации, назначена инфузионная и медикаментозная терапия. На третьи сутки лечения: состояние больного тяжелое, гипотония, анурия, по лапаростоме - серозно-гнойное отделяемое, УЗИ поджелудочной железы - увеличение поджелудочной железы в объеме, снижение эхогенности, наличие отека и инфильтрации ткани. В общем анализе крови: лейкоциты - 18,3×10⁹ г/л, СОЭ - 32 мм/час. Биохимическое исследование крови: амилаза 187 U/L, фибриноген 6,8 г/л, АЧТВ - 37,4 сек. Стационарная скорость роста сгустка (Vst) - 64,1 мкм/мин., время появления спонтанных сгустков (Tsh) - 11,2 мин. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, на 4 сутки лечения в стационаре наступила смерть больного на фоне прогрессирующей полиорганной недостаточности. При посмертном морфологическом исследовании: поджелудочная железа в области головки, тела и частично хвоста частично некротизирована, в области тела определяются участки гнойного расплавления и секвестрации 1,5 см. В сохраненной части хвоста прослойка плотной ткани и немногочисленные дольки. В забрюшинной области в проекции поджелудочной железы участки гнойного расплавления по типу флегмоны 2-2,5-3 см. При гистологическом исследовании поджелудочной железы: субтотальный некроз головки железы с диффузной нейтрофильной инфильтрацией (гнойный панкреатит). В конце хвоста общее строение сохранено, выраженный отек, избыточное разрастание соединительной ткани в паренхиме железы с участками перидуктального и септального склероза, атрофии долек, липоматоз, очаговая полинуклеарная инфильтрация. Гнойный перипанкреатит.

Пример 2

Пациентка Т., 68 лет, поступила в экстренном порядке в отделение общей хирургии НУЗ ДКБ ст. Чита 2 «ОАО РЖД» 20.07.2023 через 24 часа от начала заболевания с жалобами на боли в верхних отделах живота, общую слабость. Объективно состояние средней степени тяжести. Кожные покровы чистые. ЧСС 72, Ад 137 и 80 мм рт. ст. Живот мягкий, симметричный, участвует в акте дыхания, при пальпации резко болезненный в эпигастральной области. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости - диффузные изменения поджелудочной железы. В общем анализе крови - лейкоцитоз 9,6×10⁹ г/л., СОЭ - 25 мм/час. В биохимическом исследовании крови амилаза 350 U/L, MHO - 1,29 мкмоль/л, фибриноген 6,7 г/л, АЧТВ - 24,9 сек. Пациентка госпитализирована в отделение, назначена консервативная терапия в объеме спазмолитической, инвазионной антибактериальной терапии, препараты со-матостатина. Выполнено исследование показателей фибрина: Vst - 45,1 мкм/мин, Tsh - 17,6 мин. На фоне проведенного консервативного лечения положительная клиническая динамика. На третьи сутки лечения: Vst - 39,2 мкм/мин, Tsh - появление спонтанных сгустков не выявлено. В общем анализе крови - лейкоцитоз 7,2×10⁹/л, СОЭ 21 мм/час. В биохимическом исследовании крови амилаза 187 U/L, фибриноген 7,1 г/л, АЧТВ - 25,3 сек.

Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на 8 сутки от начала заболевания. При контрольном УЗИ исследовании - данных за очаги некроза и развитие кист не выявлено.

Пример 3

Пациентка Г, 58 лет, поступила в экстренном порядке в отделение общей хирургии НУЗ ДКБ ст. Чита 2 «ОАО РЖД» 31.08.2023 через 10 часов от начала заболевания с жалобами на интенсивные боли в животе, тошноту, рвоту. Объективно состояние средней степени тяжести. Кожные покровы чистые. ЧСС 64, Ад 135 и 80 мм рт. ст. Живот мягкий, симметричный, участвует в акте дыхания, при пальпации болезненный в эпигастральной области. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости - диффузные изменения поджелудочной железы. В общем анализе крови - лейкоцитоз 13,76×10⁹/л. В биохимическом исследовании крови амилаза 468 U/L, МНО - 1,56, фибриноген - 7,3 г/л, АЧТВ - 31,7 сек. Пациентка госпитализирована в отделение, назначена консервативная терапия в объеме спазмолитической, инфузионной антибактериальной терапии, препараты соматостатина.

Выполнено исследование показателей фибрина - Vst=44,9 мкм/мин, Tsh - появление спонтанных сгустков не выявлено. Показатели фибрина на третьи сутки – Vst - 34,2 мкм/мин), Tsh - появление спонтанных сгустков не выявлено.

На фоне проводимой консервативной терапии пациентка выписана на 8 сутки в удовлетворительном состоянии. При контрольном ультразвуковом исследовании через 1 месяц - диффузные изменения поджелудочной железы без образования кист и фиброзных участков.

Следовательно, исследование показателей фибрина у больных с острым панкреатитом позволяет прогнозировать возможность развития некроза поджелудочной железы (неблагоприятное течение) на стадии доклинических проявлений и объективных критериев и вносить необходимую коррекцию в лечение.

Использование заявленного способа позволяет дать объективную оценку течения острого деструктивного панкреатита с первых дней лечения, просто в осуществлении.

Литература

1. Бромберг Б.Б. Агрегационная способность тромбоцитов у больных с острым панкреатитом. / Б.Б. Бромберг, В.Ф. Киричук, А.А. Свирин // Саратовский научно-медицинский журнал. 2009, т.5. №3. с. 438-440.

2. Истомин Н.П. Применение лечебно-диагностического алгоритма для определения хирургической тактики у больных с панкреонекрозом. / Н.П. Истомин, И.Н. Белов, М.С. Егоров и др. // Хирург. - 2010, № 7. - с. 6-13.

3. Капралов С.В. Возможности прогнозирования степени тяжести острого панкреатита в ранние сроки. / С.В. Капралов, Д.Ю. Потапов, В.В. Масляков и др. // Вестник Национально медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2023, т.18, № 2. - с. 41-45.

4. Киселев В.В. Диагностика и лечение проявлений эндотелиальной дисфункции у пациентов с тяжелым острым панкреатитом в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. / В.В. Киселев, М.С. Жигалова, С.С. Петриков и др. / Russian Sklifosovsky Journal of Emergency Medical Care. 2023;12(4):538-545. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2023-12-4-538-545

5. Патент 2485509 C1 Российской Федерации. МПК G 01N 33/49 (2006.01). Способ прогнозирования течения острого деструктивного панкреатита. / Е.Н. Смолина Е.Н., О.В. Приданцева, О.В. Галкина и др. // Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. - №2011149167/15, заявл.01.12.2011, опубл. 20.06.2013, бюл. №17.

6. Понамаренко Е.В. Функциональная активность тромбоцитов: физиология и методы лабораторной диагностики. / Е.А. Пономаренко, А.А. Игнатова, Д.В. Федорова и др. // Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2019. - v.18, №3. p. 112-119.

7. Чернов В.Н. Значение прокальцитонинового теста при выборе тактики лечения больных с острым деструктивным панкреатитом. / В.Н. Чернов, А.З. Алибеков, Б.М. Велик. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2012. - т.5, № 4. - с. 670-672.

8. Савельев B.C. Клиническая хирургия. Национальное руководство. Т. 2. - Москва. - 2009. 209-217 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для прогнозирования развития некроза поджелудочной железы при остром панкреатите. Проводят клиническое исследование крови. Определяют показатели фибрина - стационарную скорость роста сгустка (Vst), мкм/мин, и время появления спонтанных сгустков (Tsh), мин. При Vst более или равном 45,19 мкм/мин и Tsh менее или равном 17,5 мин прогнозируют развитие некроза поджелудочной железы. Способ обеспечивает возможность повышения достоверности, точности и сокращения времени получения прогноза развития панкреонекроза при остром панкреатите за счет определения нарушения функционирования системы фибринолиза в условиях воспаления. 3 пр.

Способ прогнозирования развития некроза поджелудочной железы при остром панкреатите, включающий клиническое исследование крови, характеризующийся тем, что определяют показатели фибрина - стационарную скорость роста сгустка (Vst), мкм/мин, и время появления спонтанных сгустков (Tsh), мин, и при Vst более или равном 45,19 мкм/мин и Tsh менее или равном 17,5 мин прогнозируют развитие некроза поджелудочной железы.