Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией Российский патент 2025 года по МПК G16H50/00 

Изобретение относится к области медицинской диагностики и медицинского моделирования, а именно к способу моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией с целью определения динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента.

Эпилепсия - это хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся склонностью организма к спонтанному возникновению судорожных приступов (Девински О., Ваззани Т., Обайан Т., Джетт Н., Шефффер И., де Куртис М., Перукка П., Scheffer I.E., de Curtis M., Perucca P. Эпилепсия. Обзоры примеров природных болезней. 2018. Т. 4. № 1. doi: 10.1038/nrdp.2018.24). От нее страдает порядка 70 миллионов человек по всему миру. Основой развития приступов при эпилепсии является нарушение баланса в работе двух систем головного мозга - возбуждающей и тормозящей. В норме эти системы находятся в равновесии, поддерживая оптимальный уровень активности нервных клеток. В мозгу человека, подверженного эпилепсии, возбуждающая активность превалирует над тормозящей. В результате чего целые группы нейронов начинают синхронно производить электрические разряды большой мощности. Эти разряды способны распространяться на другие части нервной системы (в том числе регионы головного мозга), что приводит к возникновению приступа. Противоэпилептические препараты могут существенно уменьшить патологическую активность нейронов или полностью ее подавить. Однако сам судорожный приступ является лишь симптомом эпилепсии, но не ее причиной. При помощи судорог мозг избавляется от избыточного напряжения. Несмотря на наличие более 30 противоэпилептических препаратов с разнообразными механизмами действия, примерно треть пациентов с эпилепсией невосприимчива к медикаментозному лечению (Чен З., Броди М.Дж., Лью Д., Кван П. Результаты лечения пациентов с впервые диагностированной эпилепсией, получающих лечение признанными и новыми противоэпилептическими препаратами. JAMA Неврология. 2018. Т. 75. № 3. C. 279. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3949).

Моделирование человеческого мозга является одним из важнейших объектов изучения нейробиологии, предоставляющим инструмент для изучения работы мозга пациента и для борьбы с его патологиями, такими как инсульт, эпилепсия, болезнь Альцгеймера и другими.

В настоящее время существует два основных подхода к моделированию мозга. В первом подходе используются микроуровневые (популяционные) модели, симулирующие активность нейронов и небольших областей мозга как взаимодействия клеточных популяций (Голомб. Д., Амитай Ю. Распространяющиеся нейрональные разряды в срезах неокортекса: вычислительное и экспериментальное исследование. Журнал нейрофизиологии. 1997. Т. 78. № 3. С. 1199-1211. doi: 10.1152/jn.1997.78.3.1199; Компте А., Санчес-Вивес М.В., Маккормик Д.А., Ван Х.-Дж. Клеточные и сетевые механизмы медленной колебательной активности (<1 Гц) и распространения волн в модели кортикальной сети. Журнал нейрофизиологии. 2003. Т. 89. № 5. С. 2707-2725. doi: 10.1152/jn.00845.2002; Баженов М., Тимофеев И., Фрелих Ф., Сейновский Т.Ю. Клеточные и сетевые механизмы электрографических приступов. Открытие лекарств сегодня: модели заболеваний. Т. 5. № 1. С. 45-57. doi: 10.1016/j.ddmod.2008.07.005). Такие модели, как правило, очень сложны и требуют значительных вычислительных ресурсов для точного моделирования головного мозга. Модели второго подхода оперируют на мезоскопическом (региональном) уровне и с помощью методов, подобных статистической физике, снижают сложность на микроуровне для достижения макроорганизации. Эти модели оперируют не отдельными нейронами, а нейронными полями, и способны генерировать достаточно точные сигналы электроэнцефалограммы и потенциала локального поля мозга пациента (Чжан Х., Су Дж., Ван К., Лю Ю., Гуд Л., Паскуаль Дж. М. Прогнозирование приступов путем моделирования синаптической пластичности на основе сигналов ЭЭГ - тематическое исследование наследственной эпилепсии. Коммуникации в нелинейной науке и численном моделировании. 2018. Т. 56. С. 330-343. doi: 10.1016/j.cnsns.2017.08.020; Пруа Т., Бартоломей Ф., Гуйе М., Йирса В.К. Индивидуальная структура мозга и моделирование прогнозируют распространение приступов. Мозг. 2017. Т. 140. № 3. С. 641-654. doi: 10.1093/brain/awx004). Основным недостатком всех моделей мезоскопического уровня является то, что они оперируют абстрактными переменными, которые очень сложно биологически интерпретировать.

Больших успехов в региональном подходе добился проект «Виртуальный мозг» (The Virtual Brain (TVB) (Санс Л.П., Нок С.А., Вудман М.М., Домид Л., Мерсманн Дж., Макинтош А.Р., Йирса В.К. Виртуальный мозг: симулятор динамики мозговой сети приматов. Границы нейроинформатики. 2013. Т. 7. № 10. doi: 10.3389/fninf.2013.00010), в рамках которого был разработан программный комплекс, находящийся в настоящее время на клиническом испытании, где моделирование мозга используется для прогноза результатов при лечении эпилепсии (Махалова Дж., Медина Вильялон С., Ван Х., Джузиано Б., Вудман М., Бенар К., Гай М., Йирса В., Бартоломей Ф. Виртуальное моделирование мозга пациента с эпилепсией: взаимосвязь с началом приступа и хирургическим вмешательством. исход. 2022. Эпилепсия. Т. 63. № 8. С. 1942-1955. doi: 10.1111/epi.17310).

Одновременно с вышеуказанным известно, что на возникновение эпилепсии оказывает большое влияние так называемый «наноскопический» (клеточный) уровень, на котором рассматриваются взаимодействия внутри одного нейрона: динамика клеточных рецепторов, генные и метаболические сети, пути передачи сигнала в нейроне и так далее (Лёшер В., Почка Х., Сисодия С.М., Веццани А. Лекарственная устойчивость при эпилепсии: клиническое влияние, потенциальные механизмы и новые инновационные варианты лечения. Фармакологические обзоры. 2020. Т. 72. № 3. С. 606-638. doi: 10.1124/пр.120.019539). При этом клеточный уровень не учитывается в моделях TVB.

Для описания «наноуровня» часто используют платформу BioUML (Универсальный биологический язык моделирования - Biological Universal Modeling Language), применяемую в настоящее время также в качестве информационной платформы в ряде международных и российских проектов для формального описания и модульного моделирования сложных биологических систем (Кутумова Е., Киселев И., Шарипов Р., Лифшиц Г., Колпаков Ф. Тщательно калиброванная модульная агентная модель сердечно-сосудистой и почечной систем человека для регуляции артериального давления в норме и при заболеваниях. Границы в физиологии. 2021. Т. 12. doi: 10.3389/fphys.2021.746300; Акбердин И.Р., Киселев И.Н., Пинтус С.С., Шарипов Р.Н., Вертышев А.Ю., Виноградова О.Л. Попов Д.В., Колпаков Ф.А. Модульная математическая модель вызванных физической нагрузкой изменений метаболизма, передачи сигналов и экспрессии генов в скелетных мышцах человека. Международный журнал молекулярных наук. 2021. Т. 22. № 19. С. 10353. doi: 10.3390/ijms221910353; Кутумова Е.О., Киселев И.Н., Шарипов Р.Н., Лаврик И.Н., Колпаков Ф.А. Модульная модель аппарата апоптоза. Достижения экспериментальной медицины и биологии. 2012. Т. 736. С. 235-245. doi: 10.1007/978-1-4419-7210-1_13).

Из уровня техники также известен способ и система оценки местоположения эпилептогенной (т.е. являющейся очагом возникновения эпилептических припадков) зоны головного мозга млекопитающих по патентному документу US20190223779A1 (МПК: A61B5/4094 дата публикации: 25.10.2017). Способ оценки местоположения эпилептогенной зоны головного мозга млекопитающих включает следующие этапы:

- получение модели структурного скелета мозга млекопитающего, при этом модель структурного скелета содержит множество узлов и основана на данных неинвазивной нейровизуализации, и при этом информация о связях мозга между различными узлами извлекается из данных неинвазивной нейровизуализации;

- получение модели связанной сети мозга путем заполнения каждого узла модели структурного скелета моделью нейронной популяции, при этом модель нейронной популяции, соответствующая узлу, соединяется с дополнительными моделями нейронной популяции, соответствующими дополнительным узлам, в соответствии с информацией о связности;

- получение первой оценки местоположения эпилептогенной зоны в модели сети мозга, причем первая оценка местоположения эпилептогенной зоны включает по меньшей мере один из множества узлов;

- прогнозирование местоположения эпилептогенной зоны распространения в модели сети мозга на основе первой оценки местоположения эпилептогенной зоны с помощью по меньшей мере одного моделирования модели связанной сети мозга.

Недостатками известного способа является создание узловой модели головного мозга, в которой отсутствует учет динамики биофизических процессов, происходящих в отдельных нервных клетках головного мозга, что значительно снижает точность определения динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента и при этом отсутствует возможность выбора противоэпилептических препаратов для пациента с помощью модели головного мозга пациента. Заявленный способ предусматривает лечение больных только с помощью хирургической резекций эпилептогенной зоны, выявленной с помощью полученной модели головного мозга.

Из уровня техники известен способ оптимизации схемы внутричерепной имплантации набора электроэнцефалографических электродов по патентному документу US 20230036464A1 (МПК: G16H50/20, дата публикации: 02.02.2023). Способ оптимизации схемы внутричерепной имплантации набора электроэнцефалографических электродов для идентификации эпилептогенной зоны в головном мозге больного эпилепсией включает: предоставление модели эпилептогенной зоны и модели распространения эпилептического разряда из эпилептической зоны в зону распространения; предоставление хотя бы одной гипотезы локализации эпилептогенной зоны в головном мозге пациента; для гипотезы локализации эпилептогенной зоны моделирование эпилептических припадков и определение гипотезы и эпилептических припадков сети зон распространения; для множества схем внутричерепной имплантации электроэнцефалографических электродов, виртуально определяющих количество и расположение имплантированных электродов, получение моделируемой активности электроэнцефалографических сигналов; и определение из множества схем внутричерепной имплантации оптимизированной схемы внутричерепной имплантации набора электроэнцефалографических электродов с использованием показателя, измеряющего разницу между активностью моделируемых электроэнцефалографических сигналов для множества схем внутричерепной имплантации.

Недостатком известного способа является создание модели головного мозга с помощью внутричерепной имплантации набора электроэнцефалографических электродов для идентификации эпилептогенной зоны в головном мозге больного эпилепсией. Данный способ не предусматривает выявление зон возникновения эпилептических припадков, лечение больных с использованием модели головного мозга.

Из уровня техники известен способ модуляции эпилептогенности в головном мозге пациента US20220039736A1 (МПК: G16H50/20, дата публикации: 10.02.2022 г.). Способ модуляции эпилептогенности в головном мозге пациента-примата с эпилепсией включает этапы:

- создание виртуального мозга примата, причем виртуальный мозг представляет собой компьютеризированную платформу, моделирующую различные зоны или узлы мозга примата и связь между зонами или узлами;

- предоставление модели эпилептогенной зоны и зоны распространения и загрузка модели в виртуальный мозг примата для создания виртуального эпилептического мозга;

- получение структурных данных мозга пациента-примата, страдающего эпилепсией;

- реконструкцию мозга пациента с эпилепсией в виртуальном мозге примата с эпилепсией с использованием структурных данных;

- получение функциональных данных мозга пациента-примата, страдающего эпилепсией;

- сопоставление виртуального эпилептического мозга с функциональными данными, полученными из мозга пациента-примата, страдающего эпилепсией;

- имитация в виртуальном мозге примата, страдающего эпилепсией, эффект сетевой модуляции, имитирующий клиническое вмешательство в мозг пациента.

Недостатками известного способа является создание модели головного мозга с использованием узлов мозга, при этом отсутствует учет динамики биофизических процессов, происходящих в отдельных нервных клетках головного мозга, что значительно снижает точность определения динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента.

Таким образом, целью создания изобретения является построение многоуровневой модели головного мозга для определения динамики эпилептических припадков, способной генерировать данные регионального уровня с учетом биофизических процессов, происходящих в отдельных нейронах.

Технический результат заявленного изобретения заключается в построении модульной многоуровневой модели головного мозга, включающей связанные между собой региональную, клеточные и рецепторные подмодели, которая является более простой для построения по сравнению с узловой, но при этом обеспечивает повышенную точность при создании модели головного мозга пациента; а также за счет создания клеточных подмоделей, учитывающих динамику биофизических процессов, происходящих внутри нервных клеток головного мозга, и за счет создания рецепторных подмоделей, учитывающих динамику перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента, обеспечивается повышение сходимости модели головного мозга пациента с ее биологическим двойником - реальным головным мозгом пациента.

Технический результат достигается за счет того, что способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, использующий модульную модель головного мозга пациента, включает:

- получение региональной подмодели головного мозга пациента на основе структуры головного мозга пациента, в которой определяют взаимодействия между регионами головного мозга пациента с учетом данных о динамике биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, поступающих от клеточных подмоделей;

- в клеточных подмоделях определяют динамику биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, с учетом данных о динамике перемещений рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты - АМПА-рецепторов, поступающих от рецепторных подмоделей, и передают эти данные в региональную подмодель;

- в рецепторных подмоделях определяют динамику перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента и передают эти данные в клеточные подмодели;

- определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента, при этом

- выполняют определение взаимодействий между регионами головного мозга пациента дополнительно осуществляют с учетом матриц связности и задержек, определяющими, соответственно, силу передаваемого между регионами головного мозга пациента нервного импульса и временные задержки его передачи, вызванные ограниченностью скорости распространения нервного импульса между регионами головного мозга пациента;

- в рецепторных подмоделях определяют динамику перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента при установлении механизмов долговременной потенциации и долговременной депрессии нервных клеток головного мозга пациента,

- долговременная потенциация соответствует очагу возникновения эпилептических припадков.

Таким образом, при построении модели головного мозга пациента используется многоуровневая (включающая подмодели: региональная подмодель, клеточные подмодели, рецепторные подмодели) система построения, которая обеспечивает высокую точность модели (сходимость) с головным мозгом пациента, т.к. каждая подмодель характеризуется и отвечает за конкретные параметры, которые влияют на повышение точности определения динамики эпилептических припадков и при этом они определенным образом связаны между собой.

Существует вариант реализации способа моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором после определения динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента дополнительно осуществляют выбор противоэпилептического препарата для пациента.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором взаимодействия между регионами головного мозга пациента определяются по формулам:

где i - номер текущего региона головного мозга пациента, для которого записывается система уравнений, принимающий значения от 1 до N, где N - общее число регионов головного мозга пациента;

j - индекс, перебегающий для каждого фиксированного i номера всех регионов головного мозга пациента от 1 до N;

и - первый набор переменных, отвечающий за генерацию быстрых разрядов, т.е. активности с самым быстрым временным масштабом среди всех переменных подмодели;

, и - второй набор переменных, отвечающий за генерацию пиков и волн, т.е. активности с более медленным временным масштабом, по сравнению с первым набором переменных;

- переменная диэлектрической проницаемости, определяющая эволюцию всего региона, т.е. то, насколько он близок к состоянию припадка;

и - характерные временные масштабы первого и второго набора переменных соответственно;

- характерный временной масштаб переменной диэлектрической проницаемости;

и - токи покоя для первого и второго набора переменных соответственно;

, - аддитивный белый гауссовский шум, подаваемый в уравнения региональной подмодели для второго набора переменных;

и - вспомогательные функции, связывающие быструю и медленную активности;

- элементы матрицы связности, определяющие силу передаваемого из j в i регион сигнала;

- элементы матрицы задержек, определяющие временные задержки передачи сигнала из j в i регион, выраженные в секундах;

- временные задержки передачи сигнала из j в i регион, выраженные в единицах модельного времени;

W - глобальная сила связности, которая является коэффициентом масштабирования, регулирующим общую связность подмодели;

- возбуждающий сигнал, поступающий из соответствующей i региону клеточной подмодели;

- степень эпилептогенности региона, определяющая его склонность к проявлению эпилептиформной активности;

- параметр, определяющий переход i региона в состояние постиктальной рефрактерности;

t - время.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п.3, в котором коэффициент масштабирования, регулирующий общую связность региональной подмодели, определяется по формуле:

где - глобальная сила связности невозмущенной системы;

- синаптическая сила i региона, определяемая в клеточных подмоделях;

N - общее число регионов.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором клеточные подмодели определяют динамику биофизических процессов в нервных клетках дополнительно за счет определения динамики изменений внутри- и внеклеточных концентраций ионов, кислорода и потенциала мембраны.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором данные о динамике биофизических процессов каждой клеточной подмодели определяют по формулам:

где - внеклеточная концентрация калия;

- внутриклеточная концентрация натрия;

V - деполяризация мембраны;

SR - синаптический ресурс;

- внеклеточная концентрация кислорода;

FR - частота генерации потенциалов действия;

u - общий входной поток ионов;

и - равновесные потенциалы калия в зависимости от времени в состоянии покоя соответственно;

и - активности натрий-калиевых аденозинтрифосфатаз в нейронах и клетках глии соответственно;

- концентрация калия в сосудистой сети мозга;

и - постоянные времени калиевой и натриевой проводимости;

- постоянная времени мембраны;

- постоянная времени кратковременной депрессии;

- отношение внутриклеточного объема к внеклеточному;

, и - изменения внеклеточного калия, внутриклеточного натрия и синаптического ресурса в результате одного нервного импульса соответственно;

- внутриклеточная концентрация натрия в состоянии покоя;

- внеклеточная концентрация калия в состоянии покоя;

SF - синаптический фактор, определяющий эффективность синаптической передачи нервной клетки, рассчитывающийся в соответствующей рецепторной подмодели;

- концентрация кислорода во внешней ванне;

α - коэффициент пересчета потока натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы в изменение концентрации кислорода;

λ - относительная плотность клеток;

- коэффициент диффузии кислорода;

- максимальная частота генерации потенциалов действия;

- пороговый потенциал;

- коэффициент усиления;

- проводимость калиевой утечки;

- максимальный постсинаптический заряд в ответ на возникновение потенциала действия;

ξ - аддитивный белый гауссовский шум;

ρ - производительность натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы, зависящая от времени;

- максимальная производительность натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы;

- концентрация натрия в клетках глии;

t - время.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором создают связь между региональной подмоделью и клеточными подмоделями, которая устанавливается по формулам:

где - возбуждающий сигнал, передаваемый из i клеточной подмодели в i регион региональной подмодели;

- частота генерации потенциалов действия i клеточной подмодели;

- амплитуда возбуждающего сигнала;

interpolate - функция линейной интерполяции;

- синаптическая сила i региона региональной подмодели;

- синаптический фактор i клеточной подмодели.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором данные о динамике каждой рецепторной подмодели определяются по формулам:

где индексы обозначают рецепторы первого - АМПА-рецепторы, состоящие из субъединиц GluR1 и GluR2 и второго типа - АМПА-рецепторы, состоящие из субъединиц GluR2 и GluR3 соответственно;

индексы обозначают ассоциацию рецепторов второго типа с белками GRIP и PICK1 - protein interacting with C kinase 1 соответственно;

- концентрации связанных со скаффолд-белками АМПА-рецепторов в ПСУ -постсинаптическом уплотнении дендритного шипика, ;

- концентрации свободных, не связанных со скаффолд-белками АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика, ;

- концентрации АМПА-рецепторов в ЭСМ - экстрасинаптической мембране дендритного шипика, ;

- концентрации АМПА-рецепторов на поверхности дендрита, ;

- концентрации АМПА-рецепторов во внутриклеточном пространстве дендрита,

L - концентрация доступных для связывания скаффолд-белков, например, PSD-95 -postsynaptic density protein 95;

- общая концентрация скаффолд-белков;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика;

- константы скорости связывания рецепторов со скаффолд-белками, ;

- константы скорости отсоединения рецепторов от скаффолд-белков, ;

- константы скоростей перехода рецепторов между ПСУ и ЭСМ, ;

и - площади поверхностей ПСУ и ЭСМ соответственно;

μ - константа скорости перехода рецепторов их состояния a в состояние b;

ν - константа скорости перехода рецепторов их состояния b в состояние a;

- скорости экзоцитоза, ;

- константы скоростей перехода рецепторов между ЭСМ и поверхностью дендрита, ;

- константы скоростей эндоцитоза, ;

- константа скорости синтеза рецепторов первого типа;

- константы скоростей встраивания рецепторов в поверхность мембраны;

c - коэффициент пропорциональности;

γ - константа скорости выведения скаффолд-белков;

t - время.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором дополнительно создают связь между клеточными подмоделями и соответствующими рецепторными подмоделями по формулам:

где interpolate - функция линейной интерполяции;

- синаптический фактор, передаваемый из i рецепторной подмодели в i клеточную подмодель;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели в начальный момент времени;

- минимальное общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели;

- максимальное общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором в клеточных подмоделях, соответствующих регионам мозга, являющихся очагом возникновения эпилептических припадков, задаются повышенные значения концентрации калия во внешней ванне и постоянной времени калиевой проводимости , при этом в клеточных подмоделях, соответствующих регионам мозга, не являющихся очагом возникновения эпилептических припадков, задаются стандартные значения и .

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента осуществляется с помощью региональной подмодели по формуле:

где - потенциал локального поля i региона региональной подмодели;

и - переменные i региона региональной подмодели.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором при выполнении условия принимается, что регион головного мозга пациента находится в состоянии эпилептического припадка; в случае выполнения условия принимается, что регион головного мозга пациента находится в состоянии покоя.

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором в момент окончания припадка в i регионе региональной подмодели этот регион переводится в состояние постиктальной рефрактерности, реализуемое путем задания параметра рефрактерности равного нулю - , при этом завершение периода рефрактерности происходит по прошествии 60 секунд с помощью задания параметра рефрактерности равного единице - .

Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, в котором дополнительно осуществляется определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в нервных клетках регионов головного мозга пациента в клеточных подмоделях по формуле:

где - потенциал мембраны i клеточной подмодели;

- общий входной поток ионов i клеточной подмодели;

и - емкость и проводимость мембраны соответственно;

- потенциал покоя;

- пороговое значение потенциала мембраны для возникновения потенциала действия;

- проводимость мембраны с учетом тока утечки;

- максимальное значение потенциала мембраны;

- остаточный потенциал мембраны после возникновения потенциала действия.

Заявленное изобретение поясняется следующими фигурами.

Фиг. 1 - Матрица связности;

Фиг. 2 - Матрица задержек;

Фиг. 3 - Динамика потенциалов локального поля;

Фиг. 4 - Динамика глобальной силы связности;

Фиг. 5 - Динамика потенциала мембраны.

Заявленный способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией осуществляется следующим образом. Создается модульная модель головного мозга, включающая следующие подмодели (модули): региональную подмодель, клеточные подмодели, рецепторные подмодели. Модульная модель содержит одну региональную подмодель, определяющую взаимодействия между регионами головного мозга пациента с учетом данных о динамике биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, поступающих от клеточных подмоделей. Также модульная модель содержит клеточные подмодели, которые определяет динамику биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, с учетом данных о динамике перемещений рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМПА-рецепторов), поступающих от рецепторных подмоделей, и передают эти данные в региональную подмодель. Также модульная модель содержит рецепторные подмодели, которые определяет динамику перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента и передают эти данные в клеточные подмодели. При этом рецепторная подмодель может определять эффективность синаптической передачи соответствующей клеточной подмодели, а клеточная подмодель может являться источником возбуждения соответствующего региона региональной подмодели. Таким образом, с помощью построенной модульной модели головного мозга определяют динамику возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента.

Более подробно пример осуществления способа описан ниже.

Первоначально осуществляют получение региональной подмодели головного мозга пациента на основе структуры головного мозга пациента, в которой определяют взаимодействия между регионами головного мозга пациента с учетом данных о динамике биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, поступающих от клеточных подмоделей.

При реализации способа взаимодействия между регионами головного мозга пациента определяются в региональной подмодели на основе пациент-специфичных (т.е. полученных на основе данных конкретного пациента) матриц связности (фиг. 1) и задержек (фиг. 2), задающими, соответственно, силу передаваемого между регионами головного мозга пациента нервного импульса и временные задержки его передачи, вызванные ограниченностью скорости распространения нервного импульса, по формулам:

где i - номер текущего региона головного мозга пациента, для которого записывается система уравнений, принимающий значения от 1 до N, где N - общее число регионов головного мозга пациента;

j - индекс, перебегающий для каждого фиксированного i номера всех регионов головного мозга пациента (от 1 до N);

и - первый набор переменных, отвечающий за генерацию быстрых разрядов, т.е. активности с самым быстрым временным масштабом среди всех переменных подмодели (быстрой активности);

, и - второй набор переменных, отвечающий за генерацию пиков и волн, т.е. активности с более медленным временным масштабом, по сравнению с первым набором переменных (медленной активности);

- переменная диэлектрической проницаемости, определяющая эволюцию всего региона, т.е. то, насколько он близок к состоянию припадка;

и - характерные временные масштабы первого и второго набора переменных соответственно;

- характерный временной масштаб переменной диэлектрической проницаемости;

и - токи покоя для первого и второго набора переменных соответственно;

, - аддитивный белый гауссовский шум, подаваемый для второго набора переменных;

и - вспомогательные функции, связывающие быструю и медленную активности;

- элементы матрицы связности, определяющие силу передаваемого из j в i регион сигнала;

- элементы матрицы задержек, определяющие временные задержки передачи сигнала из j в i регион, выраженные в секундах;

- временные задержки передачи сигнала из j в i регион, выраженные в единицах модельного времени;

W - глобальная сила связности, которая является коэффициентом масштабирования, регулирующий общую связность региональной подмодели;

- возбуждающий сигнал, поступающий из соответствующей i региону клеточной подмодели;

- степень эпилептогенности (возбудимости) региона, определяющая его склонность к проявлению эпилептиформной активности;

- параметр, определяющий переход i региона в состояние постиктальной рефрактерности (кратковременный период снижения возбудимости после припадка);

t - время.

Региональная подмодель может быть основана на различии во временных шкалах процессов, происходящих во время развития эпилептического припадка. Переменные и отвечают за воспроизведение быстрой активности, переменные , и обеспечивают наличие медленной активности, а переменная диэлектрической проницаемости определяет эволюцию всего региона, насколько он близок к состоянию припадка. Переменная является обобщением протекающих на сверхмедленной временной шкале внеклеточных процессов, таких как изменение концентраций ионов, расход метаболической энергии и насыщение тканей кислородом.

Матрица связности (фиг. 1) может получаться путем оценки проводящих путей (трактов) белого вещества головного мозга посредством алгоритма МРТ-трактографии с использованием разбиения мозга на определенное число регионов (например, 84 региона) в соответствии с нейроанатомическим атласом мозга (например, с атласом Десикана - Киллиани (Десикан, Р. С., Сегонн, Ф., Фишл, Б., Куинн, Б. Т., Дикерсон, Б. К., Блэкер, Д., Бакнер, Р. Л., Дейл, А. М., Магуайр, Р. П., Хайман, Б. Т., Альберт, М. С., и Киллиани, Р. Дж. Автоматизированная система маркировки для разделения коры головного мозга человека на МРТ-сканах на области интереса. Нейроизображение. 2006. Т. 31. № 3. С. 968-980. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2006.01.021). Значения элементов этой матрицы пропорциональны количеству нейронных трактов, обнаруженных алгоритмом трактографии. При этом с целью смягчения потенциальных артефактов при оценке трактов белого вещества, для элементов матрицы, превышающих 95 процентиль, устанавливается это пороговое значение. Затем матрица нормируется по этому порогу, в результате чего все ее элементы попадают в промежуток от нуля до единицы. Элементы матрицы задержек (в секундах) рассчитываются путем деления длин оцененных нейронных трактов (в миллиметрах) на скорость передачи сигнала (равной, например, 3000 мм⋅с^-1).

При этом в качестве матриц связности и задержек могут быть использованы матрицы из работы (Мусави С.А., Джирса В.К., Трукколо В. Критическая динамика распространения фокальных эпилептических припадков: сетевая связность, нейронная возбудимость и фазовые переходы. PLOS ONE. 2022. Т. 17. № 8. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0272902), соответствующие разбиению головного мозга пациента на 84 региона и имеющие следующий вид (фиг. 1, фиг. 2).

На фиг. 1 изображена матрица связности в виде тепловой карты.

На фиг. 2 изображена матрица задержек (в секундах) в виде тепловой карты.

По осям абсцисс и ординат отложены индексы регионов мозга (от 1 до 84). На пересечении осей расположены элементы матриц, отображенные с помощью цвета.

Значения части матрицы связности (с 1 по 10 регион (region)) представлены в таблице ниже.

Значения части матрицы задержек (с 1 по 10 регион (region)) представлены в таблице ниже.

Если проводить аналогию между мозгом и сетью электрических кабелей, то элементы матрицы связности () определяют наличие кабеля между узлами сети и его пропускную способность, элементы матрицы задержек () задают скорость распространения сигнала по кабелю и вычисляются по его длине, а синаптические силы регионов () характеризуют мощность передаваемого узлом сигнала.

Номера регионов головного мозга пациента, являющихся очагом возникновения эпилептических припадков, определяются путем визуального анализа данных стереотаксической электроэнцефалографии (стерео-ЭЭГ) (является инвазивным вариантом ЭЭГ) рассматриваемого пациента (Коссу М., Кардинале Ф., Кастана Л., Читтерио А., Франсионе С., Тасси Л., Бенабид А.Л., Ло Руссо Г. Стереоэлектроэнцефалография в предоперационной оценке фокальной эпилепсии: Ретроспективный анализ 215 процедур. Нейрохирургия. 2005. Т. 57. № 4. С. 706-718. doi: https://doi.org/10.1227/01.neu.0000176656.33523.1e).

Регионы, являющиеся очагом возникновения эпилептических припадков, характеризуются быстрой низковольтной активностью. Также могут быть использованы альтернативные методы визуализации, такие как структурная МРТ (магнитно-резонансная томография), ЭЭГ (электроэнцефалография), МЭГ (магнитная энцефалография) и ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография).

Для приведенных выше матриц связности и задержек в качестве очага эпилептических припадков был определен 64 регион, соответствующий парагиппокампальной извилине правого полушария мозга.

В результате получены все входные данные для построения региональной подмодели.

Коэффициент масштабирования, регулирующий общую связность региональной подмодели, определяется по формуле:

где W - глобальная сила связности;

- глобальная сила связности невозмущенной системы;

- синаптическая сила i региона, определяемая в клеточных подмоделях;

N - общее число регионов.

Определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента осуществляется с помощью региональной подмодели по формуле:

где - потенциал локального поля i региона региональной подмодели;

и - переменные i региона региональной подмодели.

По аналогии с работой (Мусави С.А., Джирса В.К., Трукколо В. Критическая динамика распространения фокальных эпилептических припадков: сетевая связность, нейронная возбудимость и фазовые переходы. PLOS ONE. 2022. Т. 17. № 8. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0272902) для визуального соответствия модельных графиков типичным экспериментальным записям эпилептических припадков, единица времени региональной подмодели считается равной 0,02 секундам реального времени. Поэтому используемые в региональной подмодели временные задержки вычисляются по уже указанной формуле:

где - элементы матрицы задержек, определяющие временные задержки передачи сигнала из j в i регион, выраженные в секундах;

- временные задержки передачи сигнала из j в i регион, выраженные в единицах модельного времени.

При выполнении условия принимается, что регион головного мозга пациента находится в состоянии припадка; в случае выполнения условия принимается, что регион головного мозга пациента находится в состоянии покоя.

При этом значения параметров региональной подмодели задаются по аналогии с работой (Мусави С.А., Джирса В.К., Трукколо В. Критическая динамика распространения фокальных эпилептических припадков: сетевая связность, нейронная возбудимость и фазовые переходы. PLOS ONE. 2022. Т. 17. № 8. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0272902) следующим образом: , , , , , .Параметр N задает общее число регионов и для приведенных выше матриц связности и задержек равен 84.

Параметр задает степень эпилептогенности (возбудимости) i региона, определяющую его склонность к проявлению эпилептиформной активности. При регион способен самостоятельно возбуждаться, а при регион не может самостоятельно проявлять эпилептиформную активность. В региональную подмодель передаются возбуждающие сигналы из клеточных подмоделей, поэтому для всех регионов задается .

Для описания шума, который естественным образом возникает в сетях мозга, используются члены и , которые представляют собой аддитивный белый гауссовский шум с нулевым средним и дисперсией 0.0025.

- параметр рефрактерности, определяющий переход i региона в состояние постиктальной рефрактерности (т.е. кратковременный период снижения возбудимости после припадка). В момент окончания припадка в i регионе региональной подмодели этот регион переводится в состояние постиктальной рефрактерности путем задания параметра рефрактерности равного нулю (т.е. ). Завершение периода рефрактерности происходит по прошествии 60 секунд с помощью задания параметра рефрактерности равного единице ().

Начальные значения переменных региональной подмодели задаются следующим образом: , , , , , .

В результате была построена региональная подмодель.

При реализации способа динамика биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, определяется в клеточных подмоделях по формулам:

где - внеклеточная концентрация калия;

- внутриклеточная концентрация натрия;

V - деполяризация мембраны;

SR - синаптический ресурс (synaptic resource);

- внеклеточная концентрация кислорода;

FR - частота генерации потенциалов действия (firing rate);

u - общий входной поток ионов;

и - равновесные потенциалы калия в зависимости от времени в состоянии покоя соответственно;

и - активности натрий-калиевых аденозинтрифосфатаз в нейронах и клетках глии соответственно;

- концентрация калия во внешней ванне (т.е. в сосудистой сети мозга);

и - постоянные времени калиевой и натриевой проводимости;

- постоянная времени мембраны;

- постоянная времени кратковременной депрессии;

- отношение внутриклеточного объема к внеклеточному;

, и - изменения внеклеточного калия, внутриклеточного натрия и синаптического ресурса в результате одного нервного импульса соответственно;

- внутриклеточная концентрация натрия в состоянии покоя;

- внеклеточная концентрация калия в состоянии покоя;

SF - синаптический фактор (synaptic factor), определяющий эффективность синаптической передачи нервной клетки, рассчитывающийся в соответствующей рецепторной подмодели;

- концентрация кислорода во внешней ванне;

α - коэффициент пересчета потока натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы в изменение концентрации кислорода;

λ - относительная плотность клеток;

- коэффициент диффузии кислорода;

- максимальная частота генерации потенциалов действия;

- пороговый потенциал;

- коэффициент усиления;

- проводимость калиевой утечки;

- максимальный постсинаптический заряд в ответ на возникновение потенциала действия;

ξ - аддитивный белый гауссовский шум;

ρ - производительность натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы, зависящая от времени;

- максимальная производительность натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы;

- концентрация натрия в клетках глии;

t - время.

Единица времени клеточных подмоделей равна 1 секунде реального времени.

Клеточная подмодель включает в себя три компартмента: внутриклеточное пространство (пространство внутри нервной клетки), внеклеточное пространство (область вблизи нервной клетки) и внешнюю ванну (сосудистую сеть мозга). Клеточная подмодель описывает процессы, происходящие внутри нервной клетки во время припадков, оперируя пятью переменными состояния: внутриклеточной концентрацией натрия , внеклеточной концентрацией калия , деполяризацией мембраны V, синаптическим ресурсом SR (synaptic resource) и внеклеточной концентрацией кислорода .

Определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в нервных клетках регионов головного мозга пациента осуществляется с помощью клеточных подмоделей по формуле:

где - потенциал мембраны i клеточной подмодели;

- общий входной поток ионов i клеточной подмодели;

и - емкость и проводимость мембраны;

- потенциал покоя;

- пороговое значение потенциала мембраны для возникновения потенциала действия;

- проводимость мембраны с учетом тока утечки;

- максимальное значение потенциала мембраны;

- остаточный (следовой) потенциал мембраны после возникновения потенциала действия.

При этом значения параметров клеточных подмоделей задаются по аналогии с работами (Чижов А.В., Зефиров А.В., Амахин Д.В., Смирнова Е.Ю., Зайцев, А.В. PLOS Computational Biology. 2018. Т. 14. № 5. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006186) и (Вэй Ю., Улла Г., Ингрэм Дж., Шифф С.Дж. Кислород и динамика судорог: II. Вычислительное моделирование. Журнал нейрофизиологии. 2014. Т. 112. № 2. С. 213-223. doi: https://doi.org/10.1152/jn.00541.2013) следующим образом: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , .Член ξ представляет собой аддитивный белый гауссовский шум с нулевым средним и дисперсией 0.625.

В клеточных подмоделях, соответствующих регионам мозга, являющихся очагом возникновения эпилептических припадков, задаются повышенные значения концентрации калия во внешней ванне и постоянной времени калиевой проводимости , при этом в клеточных подмоделях, соответствующих регионам мозга, не являющихся очагом возникновения эпилептических припадков, задаются стандартные значения и .

Начальные значения переменных клеточных подмоделей задаются следующим образом: , , , , , .

С использованием входных параметров и заявленных функциональных зависимостей строятся клеточные подмодели.

При реализации способа динамика перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента при установлении механизмов долговременной потенциации и долговременной депрессии нервных клеток головного мозга пациента определяется в рецепторных подмоделях по формулам:

где индексы обозначают рецепторы первого (т.е. АМПА-рецепторы, состоящие из субъединиц GluR1 и GluR2) и второго типа (т.е. АМПА-рецепторы, состоящие из субъединиц GluR2 и GluR3) соответственно;

индексы обозначают ассоциацию рецепторов второго типа с белками GRIP (glutamate receptor-interacting protein) (т.е. состояние a) и PICK1(protein interacting with C kinase 1) (т.е. состояние b) соответственно;

- концентрации связанных со скаффолд-белками АМПА-рецепторов в ПСУ (постсинаптическом уплотнении) дендритного шипика, ;

- концентрации свободных (не связанных со скаффолд-белками) АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика, ;

- концентрации АМПА-рецепторов в ЭСМ (экстрасинаптической мембране) дендритного шипика, ;

- концентрации АМПА-рецепторов на поверхности дендрита, ;

- концентрации АМПА-рецепторов во внутриклеточном пространстве дендрита,

L - концентрация доступных для связывания скаффолд-белков, например, PSD-95 (postsynaptic density protein 95);

- общая концентрация скаффолд-белков;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика;

- константы скорости связывания рецепторов со скаффолд-белками, ;

- константы скорости отсоединения рецепторов от скаффолд-белков, ;

- константы скоростей перехода рецепторов между ПСУ и ЭСМ, ;

и - площади поверхностей ПСУ и ЭСМ соответственно;

μ - константа скорости перехода рецепторов их состояния a в состояние b;

ν - константа скорости перехода рецепторов их состояния b в состояние a;

- скорости экзоцитоза, ;

- константы скоростей перехода рецепторов между ЭСМ и поверхностью дендрита, ;

- константы скоростей эндоцитоза, ;

- константа скорости синтеза рецепторов первого типа;

- константы скоростей встраивания рецепторов в поверхность мембраны;

c - коэффициент пропорциональности;

γ - константа скорости выведения скаффолд-белков;

t - время.

Единица времени рецепторных подмоделей равна 1 секунде реального времени.

Значения параметров рецепторных подмоделей задаются по аналогии с работой (Эрншоу Б.А., Бресслофф П.К. Биофизическая модель трафика AMPA-рецепторов и его регуляции во время долговременной потенциации/долговременной депрессии. Нейронаука. 2006. Т. 26. № 47. С. 12362-12373. doi: https://doi.org/10.1523/jneurosci.3601-06.2006) в случае отсутствия эпилептиформной активности в соответствующих регионах следующим образом: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . При этом в рецепторных подмоделях, соответствующих регионам мозга, являющихся очагом возникновения эпилептических припадков, при возникновении эпилептиформной активности в связанных с ними регионами переводятся в режим долговременной потенциации путем задания следующих значений параметров: , , , , , .

А рецепторные подмодели, соответствующие регионам мозга, не являющимися очагом возникновения эпилептических припадков, при возникновении эпилептиформной активности в связанных с ними регионами переводятся в режим долговременной депрессии с помощью задания значений параметров: , , , ,, .

Начальные значения переменных рецепторных подмоделей задаются следующим образом: , , , , , , , , , , , , , , .

Таким образом, с использованием заявленных функциональных зависимостей и входных параметром были построены рецепторные подмодели.

При реализации способа связь между региональной подмоделью и клеточными подмоделями устанавливается по формулам:

где - возбуждающий сигнал, передаваемый из i клеточной подмодели в i регион региональной подмодели;

- частота генерации потенциалов действия i клеточной подмодели;

- амплитуда возбуждающего сигнала;

interpolate - функция линейной интерполяции;

- синаптическая сила i региона региональной подмодели;

- синаптический фактор i клеточной подмодели.

Значение амплитуды возбуждающего сигнала определялось таким образом, чтобы возбуждающий сигнал, передаваемый из клеточных подмоделей в региональную подмодель, вызывал припадок в регионах, являющихся очагом возникновения эпилептических припадков, но одного лишь случайного шума не хватало для инициации эпилептиформной активности в регионах.

Синаптический фактор , поступающий в клетку из связанной с ней рецепторной подмодели, изменялся в пределах от 0.8 до 0.9. Синаптическая сила i региона представляет собой нормированный коэффициент, лежащий в пределах от 0 до 1, рассчитываемый с помощью стандартной функции линейной интерполяции от . При этом минимальное значение соответствует случаю , а максимальное значение - случаю .

При реализации способа связь между клеточными подмоделями и соответствующими рецепторными подмоделями устанавливается по формулам:

где interpolate - функция линейной интерполяции;

- синаптический фактор, передаваемый из i рецепторной подмодели в i клеточную подмодель;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели в начальный момент времени;

- минимальное общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели;

- максимальное общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели.

Синаптический фактор, передаваемый рецепторной подмоделью в связанную с ним клеточную подмодель, рассчитывался с помощью стандартной функции линейной интерполяции от общего числа рецепторов в постсинаптическом уплотнении (ПСУ) следующим образом. В качестве максимально возможного числа рецепторов выбиралось его пиковое значение во время режима ДВП, равное . В качестве минимально возможного числа рецепторов рассчитывалось его наименьшее значение во время режима ДВД, которое оказалось равным . Число рецепторов в начальный момент времени составляет . Синаптический фактор должен изменяться в пределах от 0.8 до 0.9, поскольку при уменьшении ниже 0.8 клеточная подмодель теряет возможность проявлять эпилептиформную активность, а при повышении выше 0.9 промежутки между припадками становятся слишком короткими. Следовательно, максимальное число рецепторов должно соответствовать случаю сильно возбужденной клетки, характеризующегося максимальным значением фактора равным ; при начальном количестве рецепторов синаптический фактор должен принимать базовое значение ; а при минимально возможном числе рецепторов - минимальное значение .

В результате построена модульная модель головного мозга пациента.

Таким образом, модульная модель головного мозга пациента подготовлена для определения динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента.

В уравнениях региональной и клеточных подмоделях присутствует аддитивный белый гауссовский шум, имеющий стохастическую природу. Поэтому получение (расчет) региональной и клеточной подмоделей должно проводиться с помощью методов решения стохастических дифференциальных уравнений. Рецепторные подмодели, ввиду отсутствия в них стохастических членов, рассчитываются с помощью методов решения обыкновенных дифференциальных уравнений. Например, построение (расчет) региональной и клеточных подмоделей можно проводить с помощью метода Эйлера - Маруямы (Kloeden P.E., Platen E. Numerical Solution of Stochastic Differential Equations. Springer, Berlin. 1992. ISBN: 3-540-54062-8) с шагами интегрирования 0.005 и 0.001 соответственно. Построение (расчет) рецепторных подмоделей можно проводить с помощью стандартного метода Эйлера с шагом интегрирования 0.001.

Осуществление шага симуляции производится с помощью алгоритма на основе принципов агентного моделирования (Эрнандес А.И., Ле Ролле В., Дефонтен А., Карро Г. Среда моделирования с мультиформализмом и мультиразрешением: применение к сердечно-сосудистой системе и ее регуляции. Философские труды королевского общества A: математические, физические и инженерные науки. 2009. Т. 367. № 1908. С. 4923-4940. doi: https://doi.org/10.1098/rsta.2009.0163). В рамках данного подхода каждой подмодели модульной модели сопоставляется свой агент, который действует по заранее определенным правилам и способен взаимодействовать с другими агентами. Определение (расчет) для каждого агента проводятся при помощи отдельного численного метода на выделенной временной шкале. Это позволяет описывать различные модули с использованием собственного математического формализма, масштаба времени и детализации. Синхронизация работы агентов и обеспечение обмена сообщениями между ними с учетом различия во временных шкалах осуществляются отдельной подпрограммой - планировщиком. Агенты посылают планировщику сообщения, в которых содержится информация об очередном сделанном шаге агента, то есть изменениях переменных при переходе от одной точки расчетной сетки к другой. Планировщик хранит историю сообщений и по требованию агентов находит значения переменных в нужный момент времени методом линейной интерполяции.

Шаг симуляции при агентном моделировании производится следующим образом:

- планировщик определяет функционирующего агента с наименьшим текущим временем;

- данному агенту отправляются все необходимые сообщения;

- выполняется один шаг этого агента;

- записывается информация о сделанном шаге агента;

- если агент достиг точки окончания определения (расчета), то он помечается как нефункционирующий;

- если все агенты достигли своих точек окончания определения, то симуляция прекращается, иначе осуществляется переход к первому пункту.

В качестве примера приведем результаты построения (расчета) модульной модели головного мозга пациента до достижения отметки 800 секунд реального времени. Построение региональной и клеточных подмоделей проведем с помощью метода Эйлера - Маруямы (Kloeden P.E., Platen E. Numerical Solution of Stochastic Differential Equations. Springer, Berlin. 1992. ISBN: 3-540-54062-8) решения стохастических дифференциальных уравнений с шагами интегрирования 0.005 и 0.001 соответственно. Построение рецепторных подмоделей проведем с помощью стандартного метода Эйлера решения обыкновенных дифференциальных уравнений с шагом интегрирования 0.001. Клеточные и рецепторные подмодели будем рассчитывать до достижения отметки 800 модельных временных единиц (что соответствует секундам реального времени). Региональную подмодель будем рассчитывать на протяжении 40000 модельных временных единиц (соответствует секундам реального времени).

На фиг. 3 изображена динамика потенциалов локального поля для всех рассматриваемых регионов мозга (с 1 по 84). По оси абсцисс отложено время в секундах. По оси ординат - индексы регионов. Сплошными линиями изображены переменные региональной подмодели: красной - для 64 региона, являющегося очагом возникновения припадков, черными - для всех остальных.

На фиг. 4 изображена динамика глобальной силы связности. По оси абсцисс отложено время в секундах. Линией изображена переменная W региональной подмодели.

Эпилептический припадок в регионе мозга визуально характеризуется повышением частоты и амплитуды потенциала локального поля соответствующего региона. Видно, что первый эпилептический припадок возник в момент времени около 160 секунд, а последний - около 700 секунд. Средняя длительность приступов составила примерно 30 секунд. Интервалы между приступами составили около 120 секунд. Эпилептиформная активность продолжалась порядка 540 секунд, во время которых зафиксировано пять периодов припадков. Из них три периода соответствуют случаю симптоматических припадков, когда припадку удалось распространиться по всем регионам мозга, а оставшиеся два - бессимптомных, когда припадок локализовался в 64 регионе, являющимся очагом возникновения эпилептических припадков.

Видно, что припадок сначала возникает в 64 регионе, являющимся очагом возникновения эпилептических припадков. Затем происходит его распространение припадка по регионам мозга, и эпилептиформная активность наблюдается одновременно во всех регионах мозга (фиг. 3, красный пунктир). После начального периода возбуждения системы синаптические силы регионов начинают уменьшаться. Это приводит к снижению глобальной силы связности (фиг. 4), что затрудняет процесс распространения припадков по регионам мозга. Поэтому в очередные периоды припадков либо рекрутирование здоровых регионов происходит с существенно большей по сравнению с начальным периодом задержкой (фиг. 4, оранжевый пунктир), либо припадок и вовсе локализуется в очаге (фиг. 3, зеленый пунктир).

Часть значений потенциалов локального поля регионов с 60 по 70 в зависимости от времени представлена в таблице ниже. В столбце «t (с)» указаны значения времени (в секундах), в столбцах «LFP_i» - значения переменных региональной подмодели, . Показана часть значений в состоянии покоя () и часть значений во время первого периода припадков ().

На Фиг. 5 изображена динамика потенциала мембраны модели головного мозга одной из нервных клеток. По оси абсцисс отложено время в секундах. Линией изображена переменная U клеточной подмодели с индексом 64. КлП - клеточная подмодель.

Эпилептический припадок в нервной клетке визуально характеризуется повышением частоты и амплитуды потенциала мембраны соответствующей клетки. За все время симуляции в 64 клеточной подмодели, соответствующей региону мозга, являющемуся очагом возникновения эпилептических припадков, зафиксировано пять периодов припадков. Припадки, наблюдаемые в клеточной подмодели с помощью потенциала мембраны, синхронизированы по времени с припадками, наблюдаемыми в региональной подмодели с помощью потенциала локального поля.

Часть значений потенциала мембраны нервной клетки из 64 региона в зависимости от времени представлена в таблице ниже. В столбце «t (с)» указаны значения времени (в секундах), в столбце «U» - значения переменной U 64 клеточной подмодели. Ниже в таблице показана часть значений в состоянии покоя () и часть значений во время первого периода припадков ().

При реализации способа дополнительно с помощью модульной модели головного мозга пациента можно осуществлять выбор противоэпилептических препаратов для конкретного пациента (наблюдая за процессом затухания припадка при воздействии лекарственного препарата или осуществлять подбор в зависимости от того, в каких регионах головного мозга возникает эпилептиформная активность). В настоящее время существует более 30 противоэпилептических препаратов с разнообразными механизмами действия. Например, открыватель (активатор) калиевых каналов Retigabine (Ретигабин) или антагонист (блокатор) АМПА-рецепторов Перампанел (Файкомпа, OOO «Эйсай») Perampanel (Fycompa). Для приведенных выше матриц связности и задержек с помощью модульной модели головного мозга пациента проводилась симуляция механизмов действия данных противоэпилептических препаратов. Для симуляции открытия калиевых каналов препаратом Retigabine (Ретигабин) в клеточных подмоделях задавалось пониженное значение постоянной времени калиевой проводимости , что соответствует случаю увеличенной проводимости калиевых каналов. Для симуляции блокировки АМПА-рецепторов в рецепторных подмоделях задавалось повышенное значение константы скорости выведения скаффолд-белков γ, что соответствует случаю уменьшенной плотности АМПА-рецепторов в зоне синапса. Из результатов построения модульной модели головного мозга пациента было получено, что в случае пониженного значения постоянной времени калиевой проводимости эпилептический припадок не выходит за пределы очагового региона, а в случае повышенного значения константы скорости выведения скаффолд-белков γ припадку удается распространиться из очага в три других региона. Следовательно, для рассматриваемого пациента препарат Retigabine (Ретигабин) более эффективен, чем Perampanel (Перампанел).

Таким образом, при реализации заявленного способа обеспечивается построение модульной многоуровневой модели головного мозга, включающей связанные между собой региональную, клеточные и рецепторные подмодели, которая является более простой для построения по сравнению с узловой, но при этом обеспечивает повышенную точность при создании модели головного мозга пациента; а также за счет создания клеточных подмоделей, учитывающих динамику биофизических процессов, происходящих внутри нервных клеток головного мозга, и за счет создания рецепторных подмоделей, учитывающих динамику перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента, обеспечивается повышение сходимости модели головного мозга пациента с ее биологическим двойником - реальным головным мозгом пациента.

Изобретение относится к области медицинской диагностики и медицинского моделирования, а именно к способу моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией с целью определения динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента. Предложен способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, использующий модульную модель головного мозга пациента, при котором осуществляют: получение региональной подмодели головного мозга пациента на основе структуры головного мозга пациента, в которой определяют взаимодействия между регионами головного мозга пациента с учетом данных о динамике биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, поступающих от клеточных подмоделей; в клеточных подмоделях определяют динамику биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, с учетом данных о динамике перемещений АМПА-рецепторов, поступающих от рецепторных подмоделей, и передают эти данные в региональную подмодель; в рецепторных подмоделях определяют динамику перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента и передают эти данные в клеточные подмодели; определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента. Изобретение обеспечивает построение модульной многоуровневой модели головного мозга, включающей связанные между собой региональную, клеточные и рецепторные подмодели. 13 з.п. ф-лы, 5 ил.

1. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией, использующий модульную модель головного мозга пациента, при котором осуществляют:

- получение региональной подмодели головного мозга пациента на основе структуры головного мозга пациента, в которой определяют взаимодействия между регионами головного мозга пациента с учетом данных о динамике биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, поступающих от клеточных подмоделей;

- в клеточных подмоделях определяют динамику биофизических процессов, происходящих в нервных клетках регионов головного мозга пациента, с учетом данных о динамике перемещений рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты - АМПА-рецепторов, поступающих от рецепторных подмоделей, и передают эти данные в региональную подмодель;

- в рецепторных подмоделях определяют динамику перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента и передают эти данные в клеточные подмодели;

- определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента, при этом

- определение взаимодействий между регионами головного мозга пациента дополнительно осуществляют с учетом матриц связности и задержек, определяющих, соответственно, силу передаваемого между регионами головного мозга пациента нервного импульса и временные задержки его передачи, вызванные ограниченностью скорости распространения нервного импульса между регионами головного мозга пациента;

- в рецепторных подмоделях определяют динамику перемещений АМПА-рецепторов в дендритных шипиках нервных клеток головного мозга пациента при установлении механизмов долговременной потенциации и долговременной депрессии нервных клеток головного мозга пациента,

- долговременная потенциация соответствует очагу возникновения эпилептических припадков.

2. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором после определения динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента дополнительно осуществляют выбор противоэпилептического препарата для пациента.

3. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором взаимодействия между регионами головного мозга пациента определяются по формулам:

где i - номер текущего региона головного мозга пациента, для которого записывается система уравнений, принимающий значения от 1 до N, где N - общее число регионов головного мозга пациента;

j - индекс, перебегающий для каждого фиксированного i номера всех регионов головного мозга пациента от 1 до N;

и - первый набор переменных, отвечающий за генерацию быстрых разрядов, т.е. активности с самым быстрым временным масштабом среди всех переменных подмодели;

, и - второй набор переменных, отвечающий за генерацию пиков и волн, т.е. активности с более медленным временным масштабом, по сравнению с первым набором переменных;

- переменная диэлектрической проницаемости, определяющая эволюцию всего региона, т.е. то, насколько он близок к состоянию припадка;

и - характерные временные масштабы первого и второго набора переменных соответственно;

- характерный временной масштаб переменной диэлектрической проницаемости;

и - токи покоя для первого и второго набора переменных соответственно;

, - аддитивный белый гауссовский шум, подаваемый в уравнения региональной подмодели для второго набора переменных;

и - вспомогательные функции, связывающие быструю и медленную активности;

- элементы матрицы связности, определяющие силу передаваемого из j в i регион сигнала;

- элементы матрицы задержек, определяющие временные задержки передачи сигнала из j в i регион, выраженные в секундах;

- временные задержки передачи сигнала из j в i регион, выраженные в единицах модельного времени;

W - глобальная сила связности, которая является коэффициентом масштабирования, регулирующим общую связность подмодели;

- возбуждающий сигнал, поступающий из соответствующей i региону клеточной подмодели;

- степень эпилептогенности региона, определяющая его склонность к проявлению эпилептиформной активности;

- параметр, определяющий переход i региона в состояние постиктальной рефрактерности;

t - время.

4. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 3, в котором коэффициент масштабирования, регулирующий общую связность региональной подмодели, определяется по формуле:

где - глобальная сила связности невозмущенной системы;

- синаптическая сила i региона, определяемая в клеточных подмоделях;

N - общее число регионов.

5. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором клеточные подмодели определяют динамику биофизических процессов в нервных клетках дополнительно за счет определения динамики изменений внутри- и внеклеточных концентраций ионов, кислорода и потенциала мембраны.

6. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором данные о динамике биофизических процессов каждой клеточной подмодели определяют по формулам:

где - внеклеточная концентрация калия;

- внутриклеточная концентрация натрия;

V - деполяризация мембраны;

SR - синаптический ресурс;

- внеклеточная концентрация кислорода;

FR - частота генерации потенциалов действия;

u - общий входной поток ионов;

и - равновесные потенциалы калия в зависимости от времени в состоянии покоя соответственно;

и - активности натрий-калиевых аденозинтрифосфатаз в нейронах и клетках глии соответственно;

- концентрация калия в сосудистой сети мозга;

и - постоянные времени калиевой и натриевой проводимости;

- постоянная времени мембраны;

- постоянная времени кратковременной депрессии;

- отношение внутриклеточного объема к внеклеточному;

, и - изменения внеклеточного калия, внутриклеточного натрия и синаптического ресурса в результате одного нервного импульса соответственно;

- внутриклеточная концентрация натрия в состоянии покоя;

- внеклеточная концентрация калия в состоянии покоя;

SF - синаптический фактор, определяющий эффективность синаптической передачи нервной клетки, рассчитывающийся в соответствующей рецепторной подмодели;

- концентрация кислорода во внешней ванне;

α - коэффициент пересчета потока натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы в изменение концентрации кислорода;

λ - относительная плотность клеток;

- коэффициент диффузии кислорода;

- максимальная частота генерации потенциалов действия;

- пороговый потенциал;

- коэффициент усиления;

- проводимость калиевой утечки;

- максимальный постсинаптический заряд в ответ на возникновение потенциала действия;

ξ - аддитивный белый гауссовский шум;

ρ - производительность натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы, зависящая от времени;

- максимальная производительность натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы;

- концентрация натрия в клетках глии;

t - время.

7. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором создают связь между региональной подмоделью и клеточными подмоделями, которая устанавливается по формулам:

где - возбуждающий сигнал, передаваемый из i клеточной подмодели в i регион региональной подмодели;

- частота генерации потенциалов действия i клеточной подмодели;

- амплитуда возбуждающего сигнала;

interpolate - функция линейной интерполяции;

- синаптическая сила i региона региональной подмодели;

- синаптический фактор i клеточной подмодели.

8. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором данные о динамике каждой рецепторной подмодели определяются по формулам:

где индексы обозначают рецепторы первого типа - АМПА-рецепторы, состоящие из субъединиц GluR1 и GluR2, и второго типа - АМПА-рецепторы, состоящие из субъединиц GluR2 и GluR3 соответственно;

индексы обозначают ассоциацию рецепторов второго типа с белками GRIP и PICK1 - protein interacting with C kinase 1 соответственно;

- концентрации связанных со скаффолд-белками АМПА-рецепторов в ПСУ -постсинаптическом уплотнении дендритного шипика, ;

- концентрации свободных, не связанных со скаффолд-белками АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика, ;

- концентрации АМПА-рецепторов в ЭСМ - экстрасинаптической мембране дендритного шипика, ;

- концентрации АМПА-рецепторов на поверхности дендрита, ;

- концентрации АМПА-рецепторов во внутриклеточном пространстве дендрита,

L - концентрация доступных для связывания скаффолд-белков, например PSD-95 -postsynaptic density protein 95;

- общая концентрация скаффолд-белков;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика;

- константы скорости связывания рецепторов со скаффолд-белками, ;

- константы скорости отсоединения рецепторов от скаффолд-белков, ;

- константы скоростей перехода рецепторов между ПСУ и ЭСМ, ;

и - площади поверхностей ПСУ и ЭСМ соответственно;

μ - константа скорости перехода рецепторов их состояния a в состояние b;

ν - константа скорости перехода рецепторов их состояния b в состояние a;

- скорости экзоцитоза, ;

- константы скоростей перехода рецепторов между ЭСМ и поверхностью дендрита, ;

- константы скоростей эндоцитоза, ;

- константа скорости синтеза рецепторов первого типа;

- константы скоростей встраивания рецепторов в поверхность мембраны;

c - коэффициент пропорциональности;

γ - константа скорости выведения скаффолд-белков;

t - время.

9. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором дополнительно создают связь между клеточными подмоделями и соответствующими рецепторными подмоделями по формулам:

где interpolate - функция линейной интерполяции;

- синаптический фактор, передаваемый из i рецепторной подмодели в i клеточную подмодель;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели;

- общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели в начальный момент времени;

- минимальное общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели;

- максимальное общее число АМПА-рецепторов в ПСУ дендритного шипика i рецепторной подмодели.

10. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 6, в котором в клеточных подмоделях, соответствующих регионам мозга, являющимся очагом возникновения эпилептических припадков, задаются повышенные значения концентрации калия во внешней ванне и постоянной времени калиевой проводимости , при этом в клеточных подмоделях, соответствующих регионам мозга, не являющимся очагом возникновения эпилептических припадков, задаются стандартные значения и .

11. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в модели головного мозга пациента осуществляется с помощью региональной подмодели по формуле:

где - потенциал локального поля i региона региональной подмодели;

и - переменные i региона региональной подмодели.

12. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 11, в котором при выполнении условия принимается, что регион головного мозга пациента находится в состоянии эпилептического припадка; в случае выполнения условия принимается, что регион головного мозга пациента находится в состоянии покоя.

13. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 12, в котором в момент окончания припадка в i регионе региональной подмодели этот регион переводится в состояние постиктальной рефрактерности, реализуемое путем задания параметра рефрактерности равного нулю - , при этом завершение периода рефрактерности происходит по прошествии 60 секунд с помощью задания параметра рефрактерности равного единице - .

14. Способ моделирования активности головного мозга пациента с эпилепсией по п. 1, в котором дополнительно осуществляется определение динамики возникновения, распространения и затухания эпилептических припадков в нервных клетках регионов головного мозга пациента в клеточных подмоделях по формуле:

где - потенциал мембраны i клеточной подмодели;

- общий входной поток ионов i клеточной подмодели;

и - емкость и проводимость мембраны соответственно;

- потенциал покоя;

- пороговое значение потенциала мембраны для возникновения потенциала действия;

- проводимость мембраны с учетом тока утечки;

- максимальное значение потенциала мембраны;

- остаточный потенциал мембраны после возникновения потенциала действия.