Устройство для моделирования клеточной популяции нормальной и опухолевой тканей Советский патент 1985 года по МПК G06N7/08 

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано, например, для изучения динамики клеточных популяций злокачественных опухолей и для разработки режимов облучения и химиотерапии таких опухолей.

Известно устройство для моделирования клеточной популяции, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей, состоящих из генераторов временных интервалов l3 Данное устройство позволяет моделировать процессы роста клеточной популяции. Однако оно позволяет моделировать клеточную популяцию небольшого объема и позволяет моделировать популяции лишь таких клеток, которые находятся в непораженном состоянии, и не дает возможности игследовать процессы, протекающие в популяции при воздействии на нее облучения и химических веществ, когда клетки могут изменять состояния.

Цель изобретения - моделирование режимов облучения и химиотерапии.

Цель достигается тем, что в устройство для моделирования клеточной популяции, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей, состоящих из генераторов временных интервалов, дополнительно содержит (N-1) каналов, соединенньгх последовательно, а модуль содержит соединенные последовательно элемент ИЛИ, элемент НЕТ, реверсивный счетчик, логический элемент, схему И, выход которой со динен с входом генератора временных интервалов, выход которого соединен с первым входом схемы ИЛИ, второй вход которого соединен с выходом логического элемента, а также генератор случайных импульсов, включенный между входами логического элемента и элемента НЕТ, и стохастический распределитель, вход которого соединен с выходом элемента НЕТ и вычитающим входом реверсивного счетчика, причем выходы стохастического распределителя соединены через элемент ИЛИ с Входами модуля своего и следующего каналов.

На чертеже изображена функциональная схема устройства.

Устройство содержит N идентичных по структуре каналов, каждый канал имеет М модулей. В каждом канале содержатся четыре модуля 1,

2, 3, 4. Номера позиций, присвоенных модулям, снабжены индексами, соответствующими номеру канала. Верхний по схеме ряд модулей 1(, 2, 3., 4,, образующий первьй канал, имеет единичный индекс. Последний (нижний) ряд модулей ц, 2, 3(j, 4f, образующих N -и канал, имеют

. индекс N . В дальнейшем при изложении использованы номера позиций 1-4 без индексов, это значит, что соответствующий текст относится ко всем модулям данной позиции независимо от канала, в котором находится данный модуль.

Каждьй модуль имеет генератор 5 временного интервала, реверсивный счетчик 6 с входами сложения -f и вычитания - , генератор 7 случайного импульсного потока, стохастический

распределитель 8, элемент НЕТ 9, элемент И 10, логический элемент 11, элемент ИЛИ 12. Кроме того, каждый

с модуль снабжен входным элементом ИЛИ 13, 14, 15, 16. Обозначения позиций этих элементов ИЛИ снабжены такими же индексами, как и соответствующие модули. Реверсивные счетчики 6 .первых модулей 1 всех каналов имеют дополнительный суммирующий вход + доп Каждый модуль имеет три входа. Первый вход 17 связан с входом элемента И 10, второй вход 18 подключен к

суммирующему входу + реверсивного счетчика 6. Третий вход 19 связан с дополнительным суммирующим входом - доп. счетчика 6.

В каждом модуле выход генератора 7 через элемент НЕТ 9 подключен к входу стахостического распределителя. 8. Управляющий вход генератора 7 подключен к счетчику 6. Кроме того, выход элемента НЕТ 9 подклкочен также к вычитающему входуреверсивного счетчика 6. Логический элемент 11 по входам связан с суммирующим счетчиком, а по выходу соединен с входами элемента И 10 и элемента ИЛИ 12. Второй вход элемента ИЛИ 12 подклкгчен к выходу генератора 5 временного интервала, а выход соединен с управляющим входом элемента НЕТ 9. Выход элемента И 10 связан с входом генератора 5 временного интервала.

Стохастические распределители 8 в модулях 1-3 имеют по CN-f-1) выходов Эти выходы являются выходами соответствующего модуля. Первьй (верхний по схеме) выход всех модулей 1 подключен к входу элемента. ИЛИ 14 (входному элементу ИЛИ второго модуля 2j первого канала). Второй выход всех модулей 1 таким же образом подключен к входному элементу ИЛИ второго модуля второго канала и т.д так, что Г1-и выход модулей 1 подключен к входному элементу ИЛИ второго модуля N -го канала ( п 1, N ) Последний (1 + 1 )-й выход не подключен никуда. Аналогичным образом И-й выход всех модулей 2 подключен к входному элементу ИЛИ 15KI третьего модуля 3N М-го канала, а выходы третьи модулей 3 подключены к входным элементам КПИ 16 четвертых модулей 4. Стохастический распределитель 8 модулей 4 имеет три выхода, т.е. последние модули 4 всех каналов в отличие от остальных моделей имеют три выхода. Первый выход модуля 4N К|-го канала подключен к входному элементу ИПИ 13 N и к третьему входу 19 первого модуля 1N этого же канала. Второй вьосод модуля 4 N так же подключен к элементу ИЛИ 13 N и к второму входу 18 модуля IN. Третий выход модулей 4 не подключен никуда. Выход элемента ИЛИ 13 подключен к первому входу 17 соответствующего модуля 1. Входные элементы ИЛИ 1416 связаны по своему выходу с первы и вторым входами 17 и 18 соответствующих им модулей 2-4, Работа устройства происходит сле дующим образом. I Каждый из каналов устройства соответствует определенному состоянию (степени поражения) клеток. Первый канал моделирует ту часть клеточной популяции, которая находится в нормальном (непораженном) состоянии. Следующий канал моделирует часть популяции, клетки которой имеют пер вую степень поражения и т.д. Послед ний N -и (нижний по схеме) канал со ответствует наибольшей степени пора жения, при которой клетки еще остаю ся жизнеспособными и сохраняют способность к воспроизводству. Лобая клетка, в каком бы состояНИИ она не находилась, в процессе своего изменения проходит через М (обычно М 4). Различные фазы, через которые проходят клетки, имитируются модулями 1-4. Рассмотрим поэтому первоначально работу одното модуля (на примере модуля 1). Количество клеток, находящихся в той фазе и в том состоянии, которым соответствует данный модуль, изображается двоичным числом, записанным в реверсивном счетчике 6. Предположим, что в исходном состоянии в счетчике 6 записано нулевое число, т.е. клетки, находящейся в данной (первой) фазе непораженного состояния. Логический элемент 11 построен таким образом, что он фиксирует л1-ппь определенные числа, записанные в счетчике 6, и при появлении этих чисел формирует на своем выходе единичный сигнал. В частности, злемент 11 может фиксировать только нулевое число. В этом случае, поскольку в исходном состоянии в счет чике 6 записано именно нулевое число, на выходе элемента 11 имеется eд шичный сигнал, который открьгеает элемент И 10, и через элемент ИЛИ 12 поступает на управляющий вход элемента НЕТ 9. Генератор 7 случайного импульсного потока на своем выходе непрерывно формирует короткие импульсы, появляющиеся в случайные моменты времени, Интенсивность потока импульсов, формируемого генератором 7, зависит от числа, записанного в счетчике 6. Чем больше число, тем интенсивнее поток. Эти импульсы поступают на элемент НЕТ 9, однако, поскольку на управляющем входе этого элемента имеется единичный сигнал, элемент НЕТ 9 заперт, и импульсы от генератора 7 не проходят rfa выход элемента НЕТ 9. Предположим теперь, что на левый вход элемента ИЛИ 13 поступил импульс. Этот импульс проходит через элемент ИЛИ 13, через открытый элемент И 10, запускает генератор 5, Генератор 5 вырабатьгаает единичный импульс длительностью 1) , который поступает на вход элемента ИЛИ 12. Импульс, поступивший на вход элемента ИЛИ 13, одновременно через вход 17 поступает на суммируюв ий вход + реверсивного счетчика 6 и записывает в нем единих у. Поскольку логический элемент 11 реагирует лишь на нулевое состояние счетчика 6, единичный сигчал с выхода элемента 11 снимается, и элемент И 10 зак рьшается. Однако, так как генератор 5 к этому моменту уже запущен, единичный сигнал с выхода этого генератора через элемент ИЛИ 12 посту пает на управляющий вход элемента НЕТ 9 и поддерживает элемент НЕТ закрытым. Таким образом, элемент НЕ закрыт в течение всего времени, пока счетчик 6 пуст, и еще в течение времени посла поступления пер вого импульса. В Течение этого времени счетчик 6 может заполняться ил сохранить единичное состояние в зависимости от того, будут ли еще пос тупать на него импульсы за это врем По истечении времени единичный сигнал с выхода генератора 5 сн мается, и элемент НЕТ 9 открывается Следовательно, очередной импульс, который появится на выходе генератора 7, сможет пройти через элемент НЕТ 9. Этот импульс поступает на вычитающий вход - счетчика 6, уменьшая его содержимое на единицу Одновременно тот же импульс поступает на стохастический распределитель 8. Распределитель 8 построен таким образом, что каждый импульс на вход вызьшает появление единичного сигнала на одном из его ВЬЕХОДОВ. Номер этого выхода выбирается в соответствии с заранее заданным случайным законом таким, что на первом выходе сигнал появляется с вероятностью Р,, на втором - с вероятностью Р„ и т.д. вплоть до (| + 1)-го выхода, где вероятность появления сигнала составляет Р, Дополнительный суммирующий вход + доп. сче чика 6 подключен не к начальному (нулевому), а к следующему (единичному) разряду. Поскольку единичный разряд имеет вес, равным двум, поступление импульса на этот вход уве личивает содержимое счетчика не на единицу, а на два. Следовательно., один импульс, поступивший на вход модуля, равносилен подаче двух имяулБсов на вход 17. Так как этот же импульс попадает на элемент ИЛИ то в остальном работа модуля в этот случае протекает так же, как быпо описано выше. Таким образом, если модуль подпитывается входными Угьшульсами таким образ,ом, что реверсивный счетчик 6 не оказывается пустым, на выходах модуля формируется случайный поток импульсовj распределяемый по выходам также по случайному закону. Если эта подпитка прекращается, то гюсле того, как из peBepciiBHoro счетчика извлечена последняя единица, поток импульсов ка входе так же прекращается и воэобнои,:гяатся не ранее чем через время после тоIOj как на модуль вновь станут поступать 1-1Мпульсы„ Обратимся теперь к работе устройства в целом. Рассмотрим первоначально случагг ь.-оделирования клеточной популяции в ее нормальном состоянни, т.е. не подвергшейся облтучвиию, В этом случае функционирует лиигь первый канал, ,а стохастические распределители 8 в модулях 1., 2 , и ,31 заблокированы и установлены таки1ч образом, что в них функционирует только первый вЕгГход, т.е. Р 1., а О ( N 2 5 . ., N +1). Каждая молодая клетка начинает свою жизнь в первой фазы. Количество клеток, находящихся в первой фазе, записан,а в реверсивном счетчике 6 модуля 1 . Поскольку распределитель 8 заблокирован , выходные импульсы появляются лишь на первом выходе модуля 1(. Поток этих И -1пульсов, имитирук1щих поток клеток, выходящих из первой фазы и вступалощих во вторую,поступает на элемент Ш1И 14{ и через него попадает на входы 17 и 18 модуля 2 . Содержимое реверсивного счетчика в модуле 2( соответствует количеству клеток, находящихся во второй фазе. Входной поток ,льcoв на элемент ИЛИ 14 имитирует поток клеток , выходящих из первой и входящш: во вторую фазу. Распределитель в модуле 2 также заблокирован, и поток импульсов с первого вькода, поступглэщий на элемент ИЛИ 15 , имитирует поток клеток, вышедших из второй фазы и вступающих в третью. Аналогичны- образом поток импульсов с первого выхода модуля 3 , поступающий на вход элемента 1ШИ 16 , имитирует выход, клеток из третьей и вступление в четвертую фазу. Стохастический распределитель последнего модуля 4 не заблокирован. В отличие от остальных он имеет только три BbLxona, на которых появляются импульсы с нероятностью , Р , р Если импул с появился на первом выходе, то он поступает-на вход 18 модуля 1( и на элемент ИЛИ 13. Импульс с второго выхода модуля 4 поступает на длемент ИЛИ 13 и вход 17 модуля 1,( , Наконец, если импульс появляется на третьем выходе модуля Ар он никуда не поступает и теряется. Подача импульса на вход 18 модуля 1 увеличивает содер жимое счетчика 6 в этом модуле на две единицы, а импульс на входе 17 увеличивает содержимое счетчика 6 на одну единицу. Импульсы на выходах модуля 4 имитируют завершение очередной клеткой последней фазьи При этом с вероятностью появляются две молодые клетки, вступившие в первую фазу (появление импуль са на первом выходе модуля 4j и возрастание содержимого счетчика 6 на две единицы). С вероятностью молодые клетки не появляются. Указа ные события соответствуют -трем возможным исходам последней фазы: делением с сохранением обоих потомков делением с гибелью одного потомка и гибель обоих потомков. Изменяя длительности импульса ге нераторов 5 и генераторов 7, можно изменять статистические характеристики длительности каждой фазы. Если изменять вероятности Р, , Р, , Р можно управлять интенсивностью размножения и гибели. Все это позволяет имитировать клеточную популяцию в ее непораженном состоянии и изучать ее динамику при различной инте сивности протекания процессов в ней Предположим теперь, что популяция подвергнута действию облучения Облучение приводит к тому, что клетки из нормального состояния переходят в состояние с разной глубиной, т.е. с разной степенью поражения. Иначе говоря, ранее однородная клеточная популяция окажется расслоенной, и в множестве клеток появятся подмножества с различными состояниями. Таким образом, в устройстве необходимо моделировать процесс перехода клеток из непораженного состояния с. различными степенями поражения и жизни клеток в этих пораженных состояних. Кроме того, необходимо моделировать описанный во вводной части встречж.гй процесс улучшения состояния клеток. Эти процессы моделир тотся в описанном устройстве -следующим образом В рассматриваемом реж(-гме канал моделирует часть популяции, которая находится в состоянии с определенной глубиной поражения. Соответственно этому номер канала (и 1,М) называется глубтюй состояния. ПервЕяй канал, как было описано выше, моделирует непораженное состояние. Последний канал N -и соответствует наибольшей глубине поражения, при которой клетки еще сохраняют жизнеспособность. Переход в СМ+1)-е состояние означает гибель клеткио При работе устройства в этом режиме стохастические распределители 8 во всех модулях разблокированы. При появлении импульса на его входе распределитель 8 с некоторыми заданными вероятностями формирует сигкалы на любом из своих (N+t) выходов. При появлении импульса на первом выходе модуля 1 происходит увеличение содержимого счетчика в модуле 2|. Это соответствует тому, что, несмотря на облучение, одна какая-то клетка, находившаяся в это время в первой фазе, сохранила нормальное состояние и перешла во вторую фазу этого состояния. Если импульс пойвился на втором выходе модуля 1|, этот импульс через входной элемент ИЛИ поступает на второй модуль второго канала и увеличивает содержимое счетчика в этом модуле и т.д. В общем случае появление импульса на П-м (п 1, ) выходе канала 1 увеличивает на единицы содержимое второго модуля п -го канала. Это соответствует тому, что соответствующая клетка, находившаяся во время облучения в первой фазе, получила П-ю степень поражения и перешла во вторую фазу П -го состояния. Поскольку (М+1)-й выход модуля 1 не подключен никуда, появление импульба на этом выходе приводит к потере этого импульба. Следовательно, клетка, находившаяся в момент облучения в первой фазе, в результате воздействия оказалась уничтоженной. Обратимся теперь к модулю tN. Как и для модуля 1, появление импульса на г -м выходе этого модуля

вызывает увеличение содержимого счетчика 6 в модуле 2п. Это означает, что клетка, находившаяся в первой фазе состояния с наибольшей глубиной поражения, улучшила свое состояние (при h 1 ) не изменила его ( П « W ), или погибла (|) N ). В общем случае появление импульса на П-м выходе некоторого модуля 1 , ( К 1, .,.., N ) и, следовательно, увеличение содержимого счетчика в модуле 2 и означает, что клетка, находившаяся в первой фазе К-го состояния, улучшила свое состояние ( п k ) , сохранила его (п И, ухудшила ( :П с) ИЛИ погибла (п N+1),

То же самое относится к любому из модулей 1, 2, 3. Работа последних модулей 4 Л рбого состояния не отличается от описанной вьше работы модуля 4 при моделировании нормального состояния.

Чем глубже состояние, тем меньше вероятность появления сигнала на

первом, а затем и на втором выходах модуля 4, так как вероятность размножения или хотя бы сохранения клеток с увеличением степени поражения снртеается.

Таким образом, предлагаемое устройство позволяет Моделировать поведение клеточной популяции как в нормальном, так и в пораженном состояниях. Поскольку вероятность перехо1дов в пораженные состояния связана с дозами облучения, устройство может быть использовано для моделирования проведения популяции при облучении различной интенсивности, а также при фракционированном облучении. Для этого в процессе проведения эксперимента необходимо изменять вероятности переходов. Это позволит использовать предлагаемое устройство, например, пни разработке плановлечения организмов, пораженных злокачественной опухолью.

УСТРОЙСТВО ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЕЙ, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей, состоящих из генераторов временных интервалов, о тличающееся тем, что, с целью моделирования режимов облучения и химиотерапии, оно дополнительно содержит (V-l) каналов, соединенных последовательно, а модуль содержит соединенные последовательно элемент ШШ, элемент НЕТ, реверсивный счетчик, логический элемент, схему И, выход которой соединен с входом генератора временных интервалов, выход которого соединен с первым входом элемента ИЛИ, второй вход которой соединен с выходом логического элемента, а также генератор случайных импульсов, включенный между входами логического элемента и элемента НЕТ, и стохастический распределитель, вход которого соединен с выходом элемента НЕТ и СП вычитающим входом реверсивного счетчика, причем выходы стохастического распределителя соединены- через элемент ИЛИ с входами модуля своего и следующего каналов.