Модель клеточной популяции нормальной и опухолевой ткани Советский патент 1990 года по МПК G06G7/60 

схема варианта узла размножения импульсов; на фиг,6 - функциональная схема варианта построения накопительного узла| на фиг.7 - функцио- нальная схема варианта построения стохастического распределителя импульсов; на фиг,8 - схема.многовходового реверсивного счетчика.

Модуль (не обозначен) содержит (фиг„1) генератор временного интервала реверсивный счетчик 2 с первым входом слежения а, вторым входом слежения б и входом вычитания с, генератор 3 случайного импульсного по- тока, элемент ИЛИ 4, элемент ЗАПРЕТ 5 (элемент НЕТ), элемент И 6, стохастический распределитель 7 импульсов, логический элемент 8 и входы 9,, 10, 11, Кроме того, возможен вариант работы устройства, при котором в .модуле необходимо иметь дополнительный элемент ИЛИ 12,

В одном варианте построения модуля выход генератора 3 подключен непос- редственно к входу элемента ЗАПРЕТ 5, Возможен также второй вариант построения модуля, имеющий дополнительный генератор 13 случайного импульсного потока и дополнительный элемент ИЛИ

12(изображен пунктиром), В этом варианте генератор 3 подключен к элементу ЗАПРЕТ 5 через дополнительный элемент ЮТИ 12, Дополнительный генератор

13подключен параллельно генератору 3 (по выходу - через элемент ИЛИ 12),

Реверсивный счетчик (фиг.2) содержит триггеры 14, входные элементы ИЛИ 15, элементы И 17 и дополнительный элемент ИЛИ 18. Вход вычитания обозначен с, первый вход сложения а, второй вход сложения бо Элементы И 16 соединены последовательно и образуют цепь переноса сигналов от входа вычитания с, Элементы И 17 и элемент ИЛИ 18 образуют цепь переноса сигналов от входов- сложения а и б.

Модель для частного случая имитации клеточной популяции (фиг.З) не подвергалась радиационному или хими- ческому воздействию, Модель содержит М модулей (индекс при числовой позиции указывает на номер модуг- ля), Кроме того, имеется реверсивный счетчик 20 с двумя входами сложения а и б и входом вычитания с, «накопи- тельньй узел 21,.вьтолненный в виде реверсивного счетчика с входами

сложения + и вычитания -

логический селектор (дешифратор) 22, элементы И 23, 24, элементы ЗАПРЕТ 25, 26, элемент ИЛИ 27, узел 28 размножения импульсов, управляемый стохастический распределитель 29 и элемент ИЛИ 30,

Предлагаемая модель для o6Djero случая имитации процесса функционирования клеточной популяции (фиг,4) подвергалась лучевому либо химическому воздействию.

Модель имеет N каналов (N 1, 2,,,,), Каждый канал имеет М модулей 19., где первый индекс указывает номер модуля в канале, а второй показывает к какому каналу относится данный модуль. Например, 19;), - это первый модуль первого канала, 19м( - М-й (последний) модуль, первого канала, 19(4 первый модуль N-ro (последнего) канала и т,д. Цифровые позиции остальных элементов в каждом канале снабжены индексами, указьюающими на номер данного канала. В каждом канале имеются элементы. И 23, 24„, элементы ЗАПРЕТ 25, 26„, элементы ИЛИ 27,, 30. Соединение этих элементов между собой внутри одного канала осуществлено так - же, как это описано применительно к фиг,3. Кроме того, во всех каналах все модули (начиная от второго)

19.

(п 1,,,.,N) имеют на входах

элемент ИЛИ 31 (т .,... ,М; п l9,..,N), Выход каждого из этих элементов ИЛИ 31 п подключен к входам 9 и 10 соответствующего ему модуля Каждый элемент ИЛИ 3 имеет N входов по числу каналов, имеющих - ся в модели. Подключение входов элементов ИЛИ 31f осуществляется, следующим образом Первый вход элемента ИЛИ , подключен к первому выходу предьщутцего по номеру модуля 19., первого канала. Второй вход элемента ИЛИ 31 „ подключен к второму выходу пpeдьщyп eгo по номеру модуля второго канала и т,д. Например, для элемента ИЛИ 31 g, первый вход подклю - чен к первому выходу модуля 19, , второй вход соединен с вторым выходом модуля 19,2 т,д. Последний () вход элемента ИЛИ З, подключен к последнему выходу первого модуля 19,ц последнего канала На всю модель имеется единый реверсивный счетчик 20 и единый накопительный узел 21 с двумя группами входов, В каждой группе вхо.5-1

дов имеется N входов по числу каналов. Первую группу входов образуют входы сложения +, вторую - входы вы вычитания -. Входы первой группы (сложения) подключены к первому выходу последнего модуля 19mn каждого из каналов.

Входы второй группы (вычитания) подключены к последним выходам всех модулей 19МП каждого канала. Реверсивный счетчик 20 имеет три группы . входов - две группы входов сложения и одну группу входов вычитания. Каждая из этих групп имеет по N входов, Каждый вход сложения первой группы счетчика 20 подключен к выходу элемента И 24fn соответстэующего ему канала. Каждый вход сложения второй группы таким же образом подключен к выходу элемента И 23 соответствующего канала.

Модель имеет логический селектор (дешифратор) 22, входы которого соединены с выходом накопительного уз- ла 21, а выход селектора 22 связан с элементами И 23, 24„ всех каналов и запрещающими входами элементов ЗАПРЕТ 25„, 26„ всех каналов.

Кроме того, в модели имеется узел 28 размножения импульсов с двумя группами входов, Число входов в каждой группе равно числу каналов N, Каждый вход первой группы соединен CL выходом элемента И 23 (, соответствующего этому входу канала. Каждьш вход второй группы точно также соединен с выходом элемента И 24. Выход узла 28 размножения подключен к входу управляемого стохастического распределителя 29 Число выходов распределителя 29 равно N+1 (на единицу больше числа каналов), при этом п-й выход (, ,,,,N) подключен к входу элемента

ИЛИ 27- п-го канала и к одному из

входов третьей группы (вычитания) реверсивного счетчика 20,

Узел 28 размножения (фиг,5) имеет реверсивный счетчик 32 с двумя входами сложения а и б и одним входом вы- читания,с, логический селектор 33 нуля, подключенный к выходам реверсивного счетчика 32, элемент ЗАПРЕТ 34 вход которого подключен к выходу селектора 33 нуля, а выход соединен с входом вычитания с реверсивного счетчика 32, Кроме того, в нем имеются два многовходовых сумматора 35 и 36 импульсов, Каждый из сумматоров со

п 0

5

0 Q

5

5

0 5

49

-держит RS-триггеры 37 по числу входов, цепь из последовательно соединенных элементов И 38, элементы И 39 и мно- говходовые элементы 40,1,,,,,40.п К входы RS-триггеров 37 подключены к входам сумматора 35,, инверсный выход каждого из этих триггеров (кроме последнего) соединен с соответствуюпшм . ему элементом И 38, прямой выход каждого из триггеров через элемент И 39 подключен к элементу 40.1,

Накопительный узел 21 (фиг,6) содержит два многовходовых румматора 41 -и 42 и реверсивный счетчик 43 с , входами сложения .+ и вычитания -. Выход первого сумматора 41 подключен к входу +, а выход второго сумматора 42 - к входу - счетчика 43,

Схема управляемого стохастического распределителя 29 (фиг,7) состоит из тактируемого параллельного генератора 44 случайных (псевдослучайных) чисел и элементов 45,1, 45,2,,,,,45,ri входы которых подключены к выходам генератора 44 с помощью ключей.

Схема многовходового реверсивного счетчика 20 (фиг,8) имеет два многовходовых сумматора 46 и 47 импульсов, элемент ИЛИ 48 и реверсивный счетчик 49 с двумя входами сложения а и б, входом вычитания с. Выход первого сумматора 46 импульсов подключен к входу а сложения счетчика 49, Выход сумматора 47 импульсов соединен с выходом сложения б, а выход элемента ИЛИ 48 связан с входом вычитания с реверсивного счетчика 49,

Сумматор 35 содержит элемент за-; держки 50, Любая клетка в процессе своего изменения проходит М фаз (обычно,-принимается ), Различные фазы, через которые проходят клетки, имитируются одинаковыми по структуре модулями.

Модуль работает следующим образом.

Число клеток (фиг.1)i находящихся в той фазе, которую имитирует|данный модуль, изображается двоичным числоМ| записанным в счетчике 2, Предположим, что в счетчике 2 записано нулевое чис- ло, т,е, нет ни одной клетки, которая находилась бы в той фазе, которая имитируется данным модулем.

Логический элемент 8 построен таким образом, что он фиксирует лишь определенные числа, записанные в счетчике 2, Он представляет собой дешифратор, построенный на элементах И,

В частности, элемент 8 может фиксировать только нулевое число, В этом случае он представляет собой многовхо довой элемент И (либо последовательное соединение двухвходовых элементов И), подключенных к инверсным выходам триггеров счетчика. 2, Тогда, поскольку в исходном состоянии в счетчике 2 записано нулевое число, на выходе элемента 8 имеется единичный сигнал, открьшающий элемент И 6, Тот же сигнал с выхода логического элемента 8 через элемент ИЛИ 4 поступает на управляющий вход элемента ЗАПРЕТ 5..

Генератор 3 случайного импульсного пЬтока непрерьшно формирует им- .пульсы, появляющиеся в случайные моменты времени. Интенсивность потока импульсов, формируемого генератором 3, зависит от числа, записанного в счетчике 2, Чем больше число, тем интенсивнее поток. Импульсы с выхода генератора 3 попадают на элемент ЗАПРЕТ 5, однако, поскольку на управляющем входе этого элемента имеется единичный сигнал, элемент ЗАПРЕТ 5 заперт, импульс от генератора 3 не попадает на выход элемента 5, Предположим, что на входы 10 и 19 модуля поступил один импульс, что имитирует вхождение в данную фазу одной клетки. Этот импульс через открытый элемент И 6 запускает генератор 1 временного интервала. Генератор 1 вьф абатьшает импульс длительностью Ь , который поступает на вход элемента ИЛИ 4, Импульс, поступивший на вход 10, попадает на суммирующий вход а счетчика 2 и записывает в нем единицу. Поскольку логический элемент 8 реагирует лишь на нулевое состояние счетчика 2, то единичный сигнал с элемента 8 снимается, элемент И 6 запирается. Но, поскольку генератор 1 уже запущен, единичный сигнал с его выхода через элемент ИЛИ 4 попадает на управляющий вход элемента ЗАПРЕТ 5 и поддерживает его закрытым в течение времени , Следовательно, элемент ЗАПРЕТ 5 не до пускает прохождения через него импуль сов от генератора 3 в течение всего времени, пока счетчик 2 пуст, и- еще в течение времени D после поступления первого импульса. В течение этого вре мени счетчик может заполняться или сохранить единичное состояние в зави

0

5

0

5

0

5

0

5

5

симости от того, поступают ли еще на него импульсы или нет.

По истечении времени с единичньш сигнал с выхода генератора 1 снимается и элемент ЗАПРЕТ 5 откроется. Поэтому очередной импульс с выхода генератора 3 сможет пройти на выход элемента ЗАПРЕТ 5, Этот импульс попадает на вычитающий вход счетчика 2, уменьшая его содержимое на. единицу„ Одновременно тот же импульс поступает на вход стохастического распределителя 7 .,

Распределитель 7 построен таким образом, что каждый импульс на его вхо - де вызьшает появление единичного сиг- н.ала на одном из его выходов. В соответствии с заранее заданным законом распределитель можно установить так, что при поступлении на вход входного импульса на первом выходе распределителя сигнал появляется с вероятностью Р, ,на втором.- с вероятностью Р. и т,д. Кроме того, возможна установка такого режима распределителя, что при поступлении входного импуль- са сигнал каждый раз появляется на одном из выходов, например первом (пример построения распределителя приведен на фиг.7).

Реверсивный счетчик 2 имеет второй вход сложения б, подключенный к входу 11 модуля. Подача импульса на вход б увеличивает содержимое счетчика не на единицу, как обьи- но, а на два. Поэтому один импульс, поступивший на вход 11 модуля, рав- ноценен подаче двух импульсов на вход 1-0. Одновременно с подачей им- .пульса на вход 11, тЬт же импульс подается на вход 9.; Таким образом, если модуль подпитывается импульсами по входам 10, 9 либо11, 9 так, что реверсивный счетчик 2 не оказывается пустым, на выходах модуля генерируется случайный поток импульсов, распределяемый по выходам в соответствии с заданным случайным законом. Если эта подпитка прекращается, то после того как из счетчика 2 извлечена последняя единица, поток импульсов на выходе также прекращается и возобновляется не ранее, чем через время после того, как на модуль вновь поступает импульс.

Таким образом,, выходной поток импульсов с модуля имитирует поток кле- трк, завершивших прохождение фазы.

имитируемой данным модулем, а число, записанное в счетчике, соответствует количеству клеток, находящихся в этой фазе,

Для некоторых популяций выходной поток клеток имеет бимодальное распределение. Для того, чтобы иметь возможность имитации и этого случая, в модуль может быть введен дополни- тельный управляемый генератор 13 случайного импульсного потока, вход которого подключен к выходу реверсивного счетчика 2, Выход обоих генераторов 3 и 13 подключается к элементу ЗАПРЕТ 5 через дополнительный элемен ИЛИ 12, Для обеспечения бимодального распределения выходного потока импульсов средние частоты импульсных потоков генераторов 3 и 13 должны зна чительно отличаться.

Схема реверсивного счетчика 2 приведена на фиг,2, Она практически совпадает с классической схемой реверсивного счетчика. Исключение составляет лишь элемент ИЩ 18, включенный в цепь переноса импульсов сложения, образованную элементами И 17, Вход элемента ИЛИ 18 образует второй вход ело жения реверсивного счетчика б. При по даче сигналов на вход б импульс попадает на второй триггер счетчика, что, как известно, равносильно поступлению на вход а двух импульсов, В остальном работа счетчика совпадает с общепри-

НЯТОЙо

Режим моделирования клеточной популяции в ее нормальном состоянии, т,е, не подвергшейся облучению (фиг,3),

В указанном режиме заблокированы стохастические распределители 7 во всех модулях 19, 192,,,,, кроме последнего 19;, при этом сигналы появляются лишь на первом (верхнем по схеме) выходе модуля, т,е, Р I, В последнем модуле 19дд распределитель 7 вьтолнен таким образом, что имеет три выхода,

В исходном состоянии все реверсивные счетчики 2 всех модулей 94-19щ обнулены сигналами, поданными на - R-входы счетных триггеров (см,фиг,2), Реверсивный счетчик 20 в-данном случае имеет ту же CTpyKTypyj что и изображенный на фиг, 2,,,и установлен в нулевом состоянии.

Селектор 22 фиксирует все числа, записанные в узле 21, начиная с не

s 0

5 д ,

0

g

0

5

которого к. Если число, записанное вч узле 21, меньте К, то сигнал на выхог да селектора 22 имеет нулевое значение. Если же это число равно или боль- Еге К, то этот сигнал равен единице. Поэтому в исходном состоянии нулевой сигнал с выхода селектора 22 держат закрытыми элементы К 23, 24, а элементы ЗАПРЕТ 25, 26, наоборот, открьюает.

Каждаямолодая клетка начинает жизнь с первой фазы. Количество клеток, находящихся в первой фазе, устанавливается в узле 21 (например, оно мен ьше К), Одновременно на элемент ИЛИ 30 подается сигнал Пуск, Поскольку распредел1|тель 7 заблокирован, то выходные импульсы через время появляются лишь на первом выходе модуля 19,, Поток этих импульсов, имитирующий поток клеток, выходящих из пэрвой фазы и входящих во вторую, попадает на входы 10 и 9 второго модуля 19,

Содержимое счетчика 2 второго модуля 19 соответствует числу клеток, находящихся во второй фазе. Выходной поток импульсов модуля 19д имитирует поток клеток, выходящих из вто- . рой фазы и т,д.

Таким образом, поток импульсов распространяется по всем модулям, достигая последнего и имитируя последовательное прохождение множеством клеток всех фаз жизненного цикла. Стохастический распределитель 7 последнего модуля 19ff не заблокирован. Он имеет три вькода, на которых импульсы появляются с вероятностяГми Р,, , Р, и . Эти импульсы имитируют.завершение очередной клеткой жизненного цикла, при этом возможны три исхода: появле- ние двух потомков .(деление), появление одного потомка (деление с гибелью одного потомка) и непоявление потомков (гибель клетки), Вероятности этих исходов и равны соот , ветственно Р, , Р. РМЭ

Если импульс появился на первом выходе, то он через открытый элемент ЗАПРЕТ 26 поступает на вход 11 модуля 19, что приводит к увеличению содержимого счетчика в модуле 19 на две единицы, т,е, имитирует появление двух молодых клеток. Одновременно тот же импульс попадает на суммирующий вход накопительного узла 21 (реверсивного счетчика), который фиксирует общее число клеток в популяции,,

10

15

И1353U9

Появление даз потомков при делении означает, что число клеток в популяции возросло на единицу (одна исчез- ла, две появились). Именно поэтому содержимое узла 21 возросло на еди ницу.

Если импульс появился на втором выходе модуля 19ц, то через открытый; элемент ЗАПРЕТ 25 и элемент ИЛИ 27. этот импульс попадает на вход 10 модуля 19,-Это означает появление в первой фазе одной молодой клетки, т.е. имитирует второй исход (деление с гибелью одного потомка). Объем популяции при этом не увеличивается (одна исчезла, одна появилась).

. Появление импульса на третьем выходе, последнего модуля 19д имитирует третью ситуацию - гибель клетки,

Этот импульс попадает на вычитающий вход узла 21 и уменьшает его содержимое на единицу (число клеток уменьшилось - одна исчезла, а новых не появилось),

В нормальном состоянии клеточная популяция растет довольно быстро .(вероятность Ру велика, Р мала, Р/ пренебрежимо мала). По достижении

числом клеток в популяции величины К срабатывает селектор (дешифратор) 22 на его выходе сигнал принимает единичное значение. Этот сигнал закрывает элементы ЗАПРЕТ 26 и 25 -я открывает элементы И 23 и 24, Теперь импульсы с первого выхода модуля 19 через элемент И 23 попадают, на вход б реверсивного счетчика 20, а с второго вы- - хода через элемент .И 24 - на вход а счетчика 20,

Содержимое счетчика 20 определяется числом клеток, находящихся в фазе пролиферативного покоя (фаза G). Число этих клеток увеличивается на

в х п

п

20 л

25 с ,и

30

35

40

В популяции при этом происходят процессы перехода клеток из непораженного состояния в состояние с различными глубинами поражения, а также встречные процессы репарации цовреж- дений, приводящие к улучшению состоядве (при поступлении импульса на вход j ния.клеток (уменьшение глубины пора- б), либо на единицу (при поступлении жения), Эти процессы имитируются в

на вход а), Одновременно импульсы с выходов элементов И 23, 24 начинают попадать на входы узла 28 размножения импульсов. Импульс от элемента И 23, поступающий на первый вход узла 28 размножения, вызьшает появление на его выходе дзук импульсов. Импульс от элемента И 24, попадающий на второй вход узла 28, вызывает появление i на его выходе одного импульса, С/гедова- i тельно, число импульсов на выходе уз-, ла 28 соответствует числу вновь образовавшихся молодых клеток.

модели следующим образом,

В рассматриваемом режиме (фиг,4) каждый канал имитирует часть популя50 ции, клетки которой находятся в состо янии с определенной глубиной поражения. Соответственно этому номер канала (п I,2,,,,,N) называется глубиной состояния (, Первый канал соот55 ветствует непораженному состоянию, а последний N-й канал соответствует наибольшей глубине поражения, Состояние с номером N+.1 есть гибель клетки.

9

12

Далее каждый имдульс попадает на вход управляемого стохастического распределителя 29, у которого в данном режиме используется лишь один выход. Появление импульса на входе распределителя 29 вызывает появление на его выходе импульса с вероятностью q, которая может устанавливаться заранее (структура и работа как узла

28размножения, так и распределителя

29описаны ниже). Импульс с выхода распределителя 29 попадает на вычитающий вход реверсивного счетчика 20, уменьшая его содержимое на единицу,.

и одновременно через элемент ИЛИ 27 попадает на вход 10 модуля 19 , увеличивая его содержимое на единицу.

Таким образом, по достижении популяцией объема К, вновь образующиеся молодые клетки вступают в фазу пролиферативного покоя, а из этой фазы с вероятностью q извлекается.клетка, которая вновь начинает жизненный цикл

с перв.ой фазы. Это позволяет процессы, происходящие в клеточной популяции и, в частности, достижение ,и поддержание в ней динамического равновесия.

Если популяция подвержена действию облучения (фи5 ,4) то облучение приводит к тому, что клетка из нормального состояния переходит в состояние с разной степенью поражения (разной

35

глубиной поражения), т.е, ранее од40

нородная клеточная популяция расслаивается на части с разными глубинами поражения,

В популяции при этом происходят процессы перехода клеток из непораженного состояния в состояние с различными глубинами поражения, а также встречные процессы репарации цовреж- дений, приводящие к улучшению состоя j ния.клеток (уменьшение глубины пора- жения), Эти процессы имитируются в

модели следующим образом,

В рассматриваемом режиме (фиг,4) каждый канал имитирует часть популяции, клетки которой находятся в состоянии с определенной глубиной поражения. Соответственно этому номер кана: ла (п I,2,,,,,N) называется глубиной состояния (, Первый канал соответствует непораженному состоянию, а последний N-й канал соответствует наибольшей глубине поражения, Состояние с номером N+.1 есть гибель клетки.

13

При работе-в указанном режиме стохастические распределители 7 во всех модулях 19f(m 1,,,,,М; ,,,.,N) разблокированы. Число выходов у каждого из этих распределителей равно ,и, как было описано выше, попадание импульсов на входы модуля приводит к тому, что на одном из выходов распределителя с некоторой заранее заданной вероятностью возникает импульс ,

Появление импульса на первом выходе модуля 19 означает, что несмотря на облучение, данная конкретная клет- ка оказалась неповрежденной и может вступить в следующую фазу. Этот импульс через элемент ИЛИ Зl попадает на входы 9 и 10 модуля 9о (вторая фаза нормального состояния). Если им- пульс появился на втором выходе модуля 19„, .то он через входной элемент ИЖ 31 .j поступает на второй модуль второго канала. Это означает, что данная клетка прошла первую фазу в нормальном состоянии, затем получила небольшое повреждение (соответствзпо- щее глубине поражения с номером два) и вошла во вторую фазу уже на новой глубине поражения и т.д. По- скольку (N+l)-й выход первого модуля 19ц никуда не подключен (ни к какому другому модулю), это означает, что появление импульса на (N+O-M выходе соответствует тому, что клетка, пройдя первую фазу в нормальном состоянии, оказалась потом настолько сильно поврежденной, что погибла.

Если обратиться к первому модулю 19j последнего канала, то появление импульса на его п-м выходе вызовет поступление его через входной элемент ИЛИ на второй модуль п-го канала (п l,,e.,N), Это означает, что данная клетка в той или иной степени репари- ровала полученное повреждение (улучшила свое состояние) при сохранила его прежним - (); погибла (),

То же самое относится к любому из модулей. Работа последних модулей 19д,-19;(дц не отличается от работы модуля ,, описанной выше при разборе режима нормального функционирования популяции. Однако вероятность появления импульсов на их выходах устанавливается таким образом, что чем больше глубина, тем меньше становится вероятность появления сигнала

491

на первом, а потом и втором выходах,, т.е„ вероятность размножения или хоти бы сохранения числа клеток с ростом глубины поражения уменьшается.

Накопительный узел 21 представляет собой многовходовой реверсивный счетчик, Входы сложения подключены к первым выходам последних модулей scex каналов, а входы вычитания подключены к последним выхо- дам всех модулей всех канало в, а не только последних. Накопительный узел 21 фиксирует полный объем клеточной популяции. Появление импульса на последнем,выходе любого модуля означает гибель какой-либо одной клетки. Соответственно этему у -шньгаается число, записанное в узле 21, Появление импульса на первом выкоде последнего модуля 1 9,-1 9д.|, любого канала имитирует появление двух потомков, популяция уве.пичивается на одну клетку (одна исчезла, две появились). Поэтому эти выходы подключены к сум- мируюшим выходам узла 21, К выходу накопительного узла (фиг,3) подключен дешифратор 22, фиксирующий превышение количеством клеток в популяции (числом, записанным в узле 21 (счетчике)) заданного числа К, Если это число превьшзено, то на выходе дешифратора 22 появляется единичный сигнал, закрывающий элементы ЗАПРЕТ 25у,, 26f, и открьшающий элементы И 23, 24f, (,,.,,N), При этом,клетки, выходящие из последних модулей 19, каждого из каналов, записываются в реверсивньш счетчик 20, что имитирует попадание клеток с данной глубиной поражения в фазу пролиферативного покоя

Размножитель 28 имеет два группы входов, Попадание импульса на любой вход первой группы вызывает появление на выходе двух импульсов, Попадание импульса на любой вход второй группы вызывает появление на выходе одного импульса.

Импульсы с входа размножителя 28 попадают на вход управляемого стохастического распределителя 29, Этот распределитель имеет N+1 выходов (N - число каналов), При поступлении на его вход одного импульсаj выходной импульс появляется на одном из выходов, причем вероятность появления на п-м выходе равна q и может устанавливаться заранее. Появление импульса на п-м

выходе распределителя 29 приводит к поступлению этого импульса на один из вычитающих входов реверсивного счетчика 20 и к подаче импульса чере элемент ИЛИ 27 на вход модуля 19;, , Т,е„ из фазы проли(еративного покоя извлекается одна клетка и с вероятностью q вводится в первую фазу жизненного цикла канала с глубиной пора- Q жения п,

Узел 28 размножения импульсов ра-т ботает следующим образом (фиг,5)

На входы (например, второй группы) поступают импульсы, каждьш из которых 15 попадает на S-вход соответствующего триггера 37 с:умматора 35 импульсов и переводит этот;триггер в единичное состояниеJ при этом на инверсном выходе триггера появляется нулевой сиг- 20 нал, элемент И 38.этого триггера ока- зьюается закрытым, а элемент И 39 открытым,,

На тактовый вход Т непрерьшно по- ступшот тактовые импульсы Каждый из 25 этих импульсов проходит по цепи из элементов И 38 до первого закрыто.го. Следовательно, он минует все триггеры, находящиеся в нулевом состоя- нии, и остановится у первого из них, i 30 находящегося в единичном состоянии, У этого триггера элемент И 39 открыт и импульс, попадая на вход этого элека. На этом выходе единичный сигнал появляется всякий раз, когда счетчик 32 оказывается в нулевом состоянии. Этот сигнал подается на управляющий вход элемента ЗАПРЕТ 34. На второй вход элемента ЗАПРЕТ 34 поступает тактовый импульс. Если в счетчике 32 записано ненулевое число, то элемент ЗАПРЕТ 34 оказывается открытым и через него тактовые импульсы попа дают на вычитающий вход счетчика 32.

.Таким образом, в счетчике одновремен но идут два встречных процесса - запись чисел в счетчик по входам а и б и опорожение счетчика тактовыми импульсами по входу с. Если счетчик 32 достигает нулевого состояния, то селектор 33 закроет элемент ЗАПРЕТ 34. Таким образом, на выходе элемент ЗАПРЕТ 34 появляется число импульсов равное количеству импульсов, поступивших в общей сложности на входы вт рой группы (на сумматор 36 импульсов и удвоенному числу импульсов, поступивших на входы первой группы (сумматор 35 импульсов). Число входов ка

,первой, так и второй групп равно чис лу каналов N.

Схема варианта построения накопительного узла 21 (фиг,6). Узел содер жит два сумматора 41 и 42 импульсов, каждый из которых устроен и рабо тамента. пройдет через него и далее че- ет так же, как сумматор 35 (ФиГо5).

рез элемент ИЛИ 40 поступит на вход б реверсивного счетчика 32, з еличи- вая его содержимое на две единицы, Одновременно тот же импульс через элемент задержки (изображен пyнктиpoм попадает на R-вход того же триггера и переводит его в нулевое.состояние Общее число импульсов на выходе сумматора равно суммарному числу импульсов, поступивщих по всем его входам. Это и дает основание нааьюать элемент 35 сумматором импульсов,

Таким образом, в сумматоре 35 импульсов производится запоминание входных импульсов на триггерах 37, постоянный опрос их содержимого и запись Э.ТОГО содержимого в счетчик 32 со сбросом опрошенных триггеров 37 в нулевое состояние. Аналогичным образом работает сумматор 36 импуль.сов.

Реверсивный счетчик 32 имеет се-г лектор 33 нуля, представляющий собой элемент И с входами, подключенными к инверсным выходам триггеров счетчика. На этом выходе единичный сигнал появляется всякий раз, когда счетчик 32 оказывается в нулевом состоянии. Этот сигнал подается на управляющий вход элемента ЗАПРЕТ 34. На второй -, вход элемента ЗАПРЕТ 34 поступает тактовый импульс. Если в счетчике 32 записано ненулевое число, то элемент ЗАПРЕТ 34 оказывается открытым и через него тактовые импульсы попадают на вычитающий вход счетчика 32.

.Таким образом, в счетчике одновременно идут два встречных процесса - запись чисел в счетчик по входам а и б и опорожение счетчика тактовыми импульсами по входу с. Если счетчик 32 достигает нулевого состояния, то селектор 33 закроет элемент ЗАПРЕТ 34. Таким образом, на выходе элемента ЗАПРЕТ 34 появляется число импульсов, равное количеству импульсов, поступивших в общей сложности на входы вто рой группы (на сумматор 36 импульсов)j и удвоенному числу импульсов, поступивших на входы первой группы (сумматор 35 импульсов). Число входов как

,первой, так и второй групп равно числу каналов N.

Схема варианта построения накопительного узла 21 (фиг,6). Узел содержит два сумматора 41 и 42 импульсов, каждый из которых устроен и рабо та

Выход сз матора 41 импульсов подключен к входу сложения + реверсивного счетчика 43, а выход сумматора 42 имульсов - к выходу вычитания -. Входы сзтмматора 41 образуют группу

входов сложения, а входы сумматора 42 - группу входов вычитания. Из описанного выше принципа работы сумматора импульсов следует, что на вход сложения + счетчика 43 поступит

столько импульсов, сколько в общей сложности поступило на все входы сложения , То же самое имеет место для входов вычитания.

Схема стохастического распределения 29 (фиг о 7).

Входные импульсы поступают на генератор 44 параллельных случайных чисел ,- Выходы генератора 44 с помощью ключей замыкаются на входы элементов

45.1. Поскольку появление единиц и

нулей на любом из выходов генерато-- ра 44 равновероятно, то вероятность появления сигнала на выходе заранее определяется количеством замкнутых

17-1

ключей на входе соответствующего элемента ИЛИ (важно лишь, чтобы не были одновременно замкнуты разные ключи, соответствующие одному и тому же входу) , Кроме того, в распределителе 29 предусмотрен ключ, замыкающий вход устройства на его выход, что необходимо для режима имитации нормальной популяции.

Работа многовходового реверсивного счетчика 20 (фиг.8), используемого при имитации клеточной популяции, подвергшейся лучевому либо химическому воздействию (фиг.А).

Счетчик имеет два сумматора 46 и 4 импульсов. Оба сумматора одинаковы и аналогичны по структуре и принципу функционирования сумматора 35 импульсов, (фиг. 5), Первую группу входов образуют входы сумматора 46 импульсов, вторую группу входов - входы сумматора 47, третью группу входов - входы элемента ИЛИ 48. Каждый импульс, по- ступивгшй на любой из его входов, не- зависимо от того, поступали ли в это время импульсы по другим входам, приводит к появлению импульса на выходе сумматора. Поэтому общее число импульсов в выходной последовательности импульсов равно суммарному числу импульсов, поступивших по всем его входам. Реверсивный счетчик 49 имеет ту же структуру, что и изображенньй на фиг.2. Поэтому появление импульса на любом входе из первой группы (входы сумматора 46 импульсов) приведет к поступлению импульса на вход сложения а реверсивного счетчика 49 и увеличит его содержимое на единицу. Точно также появление импульса на входе сложения второй группы (входы тора 47 импульсов) приведет к попада нию импульса на вход сложения б счетчика 49 и увеличит содержимое этого счетчика на две единицы.

Импульсы на различные входы сложения первой и второй групп. поступают от различных каналов независимо и следовательно возможно одновременное их появление на нескольких входах одной группы. Именно поэтому и возникает необходимость в сумматоре, который преобразует несколько параллельных потоков импульсов в один суммарный поток. Импульсы на различные входы третьей группы не могут поступать одновременно, так как они появляются на различных выходах стохастического рас

0

5

20

31

5

0

0

5

0

5

5

4918

пределителя 29 (фиг,4). Следовательно по входам третьей группы поступают импульсы, не совпадающие во времени, и функцию преобразования в последова- тельньш поток без потери импульсов может выполнять многовходовой элемент ИЛИ 48. Каждый из этих импульсов попадает на вход вычитания с счетчика 49 и уменьщает его содержимое на единицу,

Модель позволяет осуществлять имитацию процесса развития клеточной популяции нормальной ткани и з. чеетвенной опухоли с учетом fec ex фаз размножения клеток, .а . ;гакже фазы покоя относительно пролиферирующей, при этом отдельно-фиксируется,.количество клеток, находящихся в каждой фазе на всех глубинах поражения, количество клеток, находящихся в фазе пролиферативного покоя, а также общее число клеток популяции.

Модель позволяет исследовать процессы развития опухолевой ткани в норме, а также при воздействии на нее однократного и фракционированного облучения, а также химических ве- . Модель предназначена для разработки режимов облучения и химиотерапии в клинической практике.

Формула изобретения

1. Модель клеточной популяции нор мальной и опухолевой ткани, содержащая N каналов (,2,,,.), каждый из которых 11меет М модулей, причем каждьй модуль содержит последовательно соединенные элемент И, генератор временного интервала, элемент ИЛИ, элемент ЗАПРЕТ, управляемый стохастический распределитель импульсов, N+1 выходов которого являются выходами модуля, а также реверсивньш счетчик с двумя входами сложения и одним входом вычитания, выход которого че- рез логический элемент подключен к первому входу элемента И, reHepatop случайного потока импульсов, вход которого подключен к выходу реверсивного счетчика импульсов, а выход - к второму входу элемента ЗАПРЕТ, первьй вход модуля связан с вторым входом элемента И, второй и третий входы мо-- дуля подключены соответственно к первому и второму суммирующим входам реверсивного счетчика, вычитающий вход счетчика связан с выходом элемента ЗАПРЕТ, каждый модуль снабжен входным

9 . ,13 элементом ИЛИ, выход которого подключен к первому и второму входам модуля, а входы соединены с выходами преды- дзтдих по номеру модулей всех каналов, отличающаяся тем, что, с целью повышения точности моделирования путем имитации фазы покоя относительно пролиферации, в нее введаны накопительный узел,с двумя труп- пами входов сложения и вычитания, логический селектор, размножитель им- , пульсов с двумя группами входов по N входов в каждой группе, управляемый стохастический распределитель им- пульсов, реверсивный счетчик импульсов с двумя группами входов сложения и хэдной группой входов вычитания, имеющий по N входов в каждой группе, а каждый канал снабжен первым и вто- рым элементами И, первым и вторым элементами ЗАПРЕТ, элементом ИЛИ, причем в каждом канале первый выход пос- леднего модуля через первый элемент И подключен к соответствзпощему входу второй группы сложения многовходово- , го реверсивного счетчика, К: соответ- струющему входу из первой группы размножителя импульсов и через первый элемент ЗАПРЕТ соединен с входным эле ментом ИЛИ первого модуля данного канала и с его третьим входом, и кроме того, подключен к соответствующему входу группы сложения накопительного узла, второй выход последующего модуля каждого канала через второй элемен И связан с соответствующим входом пер вой группы сложения многовходового :-, реверсивного счетчика и с соответствующим входом из.второй группы размно жителя импульсов, а также через второй элемент ЗАПРЕТ и элемент ИЛИ подключен к входному элементу ИЛИ первого модуля данного канала и к его второму входу, последние выходы ; всех модулей подключены к входам второй группы вычитания накопительного узла, логический селектор по входам связан с выходами накопительного узла, а по выходу подключен к вторым входам обоих элементов И и к управляющим входам обоих элементов ЗАПРЕТ каждого канала, вход стохастического распределителя соединен с выходом размножителя импульсов, а каждый его выход соединен с входом элемента ИЛИ каждого канала и соответствующим входом группы входов вычитания многовходового реверсивного счетчика.

л 0 5 о Q Q с

49 .20

2,Модель клеточной популяции по п, 1, отличающайся тем, что размножитель импульсов содержит реверсивный счетчик импульсов с двумя входами сложения и одним входом вычитания, два сумматора импульсов, логический селектор нуля и элемент ЗАПРЕТ, причем выходы каждого из сумматоров импульсов подключены соот-- ветственно к первому и второму входу сложения реверсивного счетчика, вхо- .ды селектора нуля соединены с реверсивным Счетчиком, ВЫХОД связан с управляющим входом элемента ЗАПРЕТ,. через .который тактовый вход размножителя связан с входом вычитания счет- чшса.

3,Модель клеточной популяции по п. 1, отличающаяся тем, что накопительный узел содержит реверсивный счетчик и два сумматора импульсов, причем выход первого сумматора подключен к входу сложения реверсивного счетчика, а выход второго сумматора - к входу вычитания того же счетчика,

,(

4,Модель клеточной популяции по Пе 1, отличающаяся тем, что многовходовый реверсивный счетчик имеет два сумматора импульсов, элемент ИЛИ и реверсивный счетчик с двумя входами сложения и одним входом вычитанияi причем выходы обоих сумматоров импульсов подключены соответственно к первому и второму входам сложения реверсивного счетчика, а выход элемента ИЛИ подключен к входу вычитания этого счетчика,

5,Модель клеточной популяции по п, 1, отличающаяся тем, что модуль содержит дополнительный генератор случайной последовательности импульсов и дополнительный элемент ИЛИ, причем этот генератор по входу соединен с выходом реверсивного счетчика, а дополнительный элемент

ИЛИ входами подключен к выходу обоих генераторов случайных последовательностей импульсов, а по выходу связан с входом элемента ЗАПРЕТ,

6,Модель клеточной популяции по пп, 1-4, отличающаяся , тем, что сумматор импульсов имеет RS-триггеры по числу входов, цепь из последовательно соединенных элементов И, вторые входы которых подствующих RS-триггеров, выход каждого элемента И из цепи связан с R-BXO- дом следующего триггера и через эле-

ду того же триггера, связан с входом элемента ИЛИ, выход которого является выходом сумматора.

(9

Риг.У

Изобретение относится к вычислительной технике и предназначено для изучения динамики клеточной популяции злокачественных опухолей и для планирования режимов фракционированного облучения и химиотерапии злокачественных опухолей. Цель изобретения - повышение точности имитации проведения Изобретение относится к области медицины и медицинской техники и может быть использовано для изучения поведения клеточных популяций, например, злокачественных опухолей, с целью подбора наилучших режимов радиа-. ционного облучения или химиотерапии таких опухолей. Целью изобретения является повьшхе- ние точности моделирования путем имитации фазы покоя относительно пролиферации. клеточной популяции в ее нормальном состоянии и при воздействии облучения и химических веществ. Цель достигается тем, что в модель содержащую N каналов, каждый кз которых имеет М модулей 19, причем каждый модуль содержит последовательно соединенные элемент И 6, генератор 1.временного интервала, элемент ИЛИ 4, элемент ЗА ПРЕТ 5, управляемый стохастический распределитель 7 импульсов, реверсивный счетчик 2 и логический элемент 8, а также входнбй элемент ИЛИ 30, дополнительно введены накопительный узел 21 с двумя группами входов, логический селектор 22, размножитель импульсов, управляемый стохастический распределитель 29 и реверсивный счетчик 20 с двумя группами входов сложения и одной группой входов вычитания. Кроме того, каждый канал устройства снабжен элементами И 23 и 24, элементами ЗАПРЕТ 25 и 26 к элементом ИЛИ 27. 5 з.п. ф-лы, 8 ил. На фиг.1 показана функциональная схема одного модуля; на фиг.2 - функциональная схема реверсивного счетчика импульсовi на фиг.З - функциональная схема модели для частного случая имитации клеточной популяции непораженной ткани; на фиг.4 - функциональная схема модели для общего случая имитации клеточной популяции ткани при воздействии на нее радиоактивного излучения либо химических веществ; на фиг.5 - функциональная § (Л БО ел S 1C

Hff

.

1

S|37

1 I

Фиг 5

Фие.6

да/rirfflad

tnZteJiox)

I IГ

I I

X X- 1i:

H

tnZteJiox)

J9

Li

«

t .

Af

L

.JH/AMMK;

Составитель А.Фальцман Редактор В.Трубченко Техред Л,Сердаокова Корректор А.Обручар

, - .

Заказ 998Тираж 559Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина,

;

«r««

101