Способ получения производных тиазола или их солей с щелочными металлами Советский патент 1990 года по МПК C07D277/24 A61K31/426 A61P37/08 C07D277/28 C07D277/64 

Изобретение относится к способам получения новых производных тиазола

или их солей с щелочными металлами, которые обладают антагонистическим

действием в отношении леикотриена и могут найти применение в медицине для профилактики и лечения аллергических заболеваний, вызванных лей- котриеном.

Целью изобретения является получение новых соединений ряда тиаэола, обладающих новым видом биологической активности в этом ряду соединений.

Пример 1. Получение 2- - транс-З-(цис-З-карбоксипропенамид) стирил бензотиазола (соединение № 1)

К 8 мл толуола добавляют 158 мг 2-(транс-3-аминостирил)-бенэотиазо- ла к 71 мг малеинового ангидрида и смесь нагревают при 80еС в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры образованные кристаллы собирают фильтрованием и перекристал лизовывают из этанола, что дает 194 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде желтовато- белого вещества. Т.пл. 190-191°С. т,3 , : 1700; 1625; 1550; 1490; 1405, 953.

Здесь и далее ИК снимают с использованием таблеток КВг.

Пример 2. Получение 2- -(транс-3-оксалиламиностнрил)-4-фе- нилтиазола (соединение № 2) .

К суспензии 1,0 г 2-(транс-3- -этилоксалиламиностирил)-4-фенил- тиазола, получаемого по примеру 3, в 40 мл диоксана добавляют при интенсивном перемешивании, 1 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси калия и проводят гидролиз при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 20%-ную хло- ристо-водородную кислоту для доведения рН до 1-2. Образованные желтые осадки собирают фильтрованием, промывают этанолом и хлороформом, затем высушивают при пониженном давлении, что дает 870 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 291-292°С. ИК, 3, 1715; 1685; 1590; 1520; 1300; 1180; 740.

Пример 3. Получение 2- -(транс-3-этилоксалиламиностирил)-4- -фенилтиазола (соединение № 3).

К 30 мл толуола добавляют 0,7 г пиридина, 2,0 г 2-(транс-3-аминости- рил)-4-фенилтиазола и раствор 1,1 г этилоксалил хлорида в 5 мл толуола,

,

1554763

по каплям при 0°С при перемешивании и нагревают при 50°С 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, образованные кристаллы собирают фильтрованием и высушивают. Последующая перекристаллизация из хлороформа дает 2,5 г (выход 90%) указанного

в заголовке вещества. Т.пл. 193-194°С. ИК, } , : 3325; 1715; 1700;

0

5

0

1300, 730.

Пример 4. Получение 2- -jjrpanc-3( цис-3-итоамилоксикарбонил- 5 пропенамидо стирил) бензотиазола (соединение № 4).

К 6 мл гексаметилфосфортриамида Добавляют 1,0 г натриевой соли 2- -транс-З-(цис-З-карбоксипропенамидо) стирил бензотиазола и 2,13 г изо- амилйодида и перемешивают смесь при комнатной температуре 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют толуолом обычным образом, экстракт высушивают над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Последующая перекристаллизация остатка из смеси этилового эфира с толуолом дает 616 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения .

Т.пл. 82-83°С.

ИК, ) , 3400; 1720; 1660; 1580; 1440; 1200; 755.

Пример 5. Получение 2- 5 - транс-3-(цис-3-карбоксипропенами- до) стирил бензотиазола натриевой соли (соединение № 5).

К 350 мл метанола добавляют 17,3 г 2- транс-3-(цис-3-карбоксипропенами- до) стирил бензотиазола и затем раствор 9,1 г бикарбоната натрия в 75 мл воды, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и неочищенные кристаллы остатка промывают этанолом и этиловым эфиром. После высушивания при пониженном давлении получают 1,11 г (выход 97%) указанного в за- 0 головке соединения.

Т.пл. 239-240°С.

ИК, } , 1360; 1570; 1410; 940; 760.

Пример 6. Получение 2- 5 - транс-3-(цис-2-карбоксициклогек- саноил) аминостиршЛбензотиазол Ы-метил-В-глюкаминовой соли (соединение № 6) .

5

5.

В растворяющую соль 6 мл метанола и 1 мл поды добавляют 96 мг N-ме- тил-1)-глюкамина и 200 мг 2- транс- -3-(цис-2 карбоксициклогексаноил) аминостирил бенчотиазодэ и смесь персмешИ)ак1Т при комнатной температуре 30 мин. выпаривания раст- норителя при пониженном давлении получаются неочищенные крнг.ачлы, которые перекристалдцчош.та от н этанола с ЗТИЛПРЫМ эфиром, ч го ласт 215 мг (выход ТУ,.) грг дингния, указанного в заголовке.

Т.пл. 111-1 15°(., 4 )-;46°С.

ИК, 3 , см 1: 16.4U, 1540; 1410; 1080; 750.

Аналогично примерам 1-6 получают производные тиазола, физико-химичег - кие характерце гики которых приведен. в табл . 1-4.

Пример 7. Изготонление тпП- леток. 1000 г тщательно измельченной до порошкообразного состояния натриевой соли 2-Гтранс-3-(цис-3- -карбоксипропенамидо) стирил бензо- тиазола (соединение N 5), 5900 г- лактозы, 2000 г кристаллической целлюлозы, 100 г оксипропилпеплкшо ч.1 с1 малой степенью замещения и 100 г сгеа- рата магния тщательно перемеривают и формуют в виде плоских таблеток по методу непосредственного табпети- рования. Каждая таблетка содержит 10 мг указанного соединения н 100 мг массы таблетки. На плоскую таблетку наносят покрытие из сахара или же пленочное покрытие Таким путем получают осахаренную таблетку и таблетку с пленочным покрытием.

Пример 8. Изготовление капсул. 1000 г тщательно измельченного до порошкообразного состояния 2- -Јтранс-3-(пис-3-карбоксипропенами- до) стирил бензотиазола в киле натриевой соли (соединение V 5), 3000 г кукурузного крахмала, 6900 г лактозы, 1000 г кристячлическои целлюлозы и 100 г стеарата магния перемешивают и используют для заполнения капсул, каждая из них содержит 10 мг указанного соединения в 120 мг капсуле .

Пример 9. Изготовление препарата для ингаляции. 5 г натриевой соли 2- транс-3-(цнс-З-клрбоксипро- пенамндо стнричjбензсч иазола, тщательно измельченного в порошок (.сое547636

динение У 5), 10 г триглицерида насыщенной жирной кислоты, имеющей среднюю длину цепи и 0,2 г монооле- ата сорбитана хорошо перемешивают и каждые 15,2 мг смеси отвешивают в 5 мл алюминиевый сосуд для аэрозоля. Затем каждый сосуд заполняют при низкой температуре порцией 84,8 мг ,п Фреона 12/114 (смегь 1:1), сосуд

снабжен дозатором для количественной подачи активного препарата в размере 100 ml на 1 опрыскивание. Это позволяет получить прибор для инга- , ляцип, обеспечивающий количественную дозу опрь.сьннанич, 5 мл сосуд которого содержит 5 мг указанного выше соедине-ыя

Пример ;С. Установление 20 анпгонистмчесьогс действия относительно SRS медленно реагирующего вещества in vi.li о. У самца морской свинки пироды Хартлен весом 200-450 г удаляют концевую часть 2 подвздошной киыкн и поело промывания просвета протока закрепляют в 5 мл ванночко для обработки тканей, содержащей раствор Тайлорда следующего состава, мМ: NaCl 136; КС1 2,7; N.-UICO, 11,9; П8С12 1,05; СаС12 1,8; 0,4 и глюкоза 5,6. Темпе- ратур в ванночке поддерживают 37 С. Лэрапию производят смесью 95%-ного киопорода и 5%-ного углекислого газа. Во избежание сокращения под дейст- 35 пнем гистзмина и ацетилхолина, к указанному раствору добавляют Ю г/мл мениламина и 5-10 г/мл атропина. Изотоническое измерение изменения напряжения в граммах проводят посредством изотонического преобразователя (trausducer) (Торговое наименование ТД-112 S, фирма изготовитель Ниппон Коден), конвертора смещения нглряжения и регистрирующего прибора Ректикодер (Торговое наименование RTG-4124, фирма изготовитель Ниппон Коден). Отрезок подвздошной кишки подвергают пассивной нагрузке при растягивающем усилии 0,5 г и получают реакцию в виде сокращения кишки под воздействием SRS, экстрагированного из легкого морской свинки. Для контроля используют степень сохраняющегося сокраще- 55 пня от воздействия 1 единицы SRS (соответствующей 5 нг гистамина). В ванночку для ткани добавляют испытуемые лекарственные препараты

40

50

в различных концентрациях. Результаты, выраженные в единицах минимальной эффективной концентрации, которая представляет концентрацию испытуемого лекарственного препарата, ослабляющую сокращение при контрольном опыте на 50% (1С50), показаны в табл.5.

Пример 11. Антагонистическое действие относительно 1ТД при опыте in vivo. У 4 самцов морской свинки породы Хартлей весом 350- 500 г измеряют под уретановым наркозом сопротивляемость пути для прохождения воздуха, применяя респиратор типа Гарварда, соответственно модифицированному методу Концетта- Расслера. Результаты вычисления ингибирования (%), достигнутого благодаря интрадуоденальному введению с лечебной целью испытуемого лекарственного препарата против повышения сопротивляемости пути для прохождения воздуха, обусловленного внутривенным введением ЬТД4 в количестве 0,1-1,0 мкг/кг, показаны в табл. 6 „ .

Пример 12. Испытание на острую токсичность. От 4 до 5 самцам мышей породы ddy возрастом 6 недель в качестве 1 группы, вводят через рот соединение согласно предлагаемому способу в виде суспензии в 1%-ном растворе трагананта. Наблюдение проводят в течение 7 дней. Изучают число погибших мышей. Полученны результаты приведены в табл.7.

Таким образом, производные тиазо- ла, получаемые по предлагаемому способу, проявляют антагонистическое действие в отношении лейкотриена и являются очень мало токсичными соединениями. Формула изобретения

Способ получения производных тиаэ ла обшей формулы Q /R1

6 -CO-W COOR4

R, - C -Cg-алкил, С,-С -алкокси- карбонил, фенил или фенил, замещенный атомом галогена, С1-С -алкилом, С -С4-алкок- сирадикалом или С -Ц-ал- коксикарбонилом; RI - водород или С -Сд-алкил,

R, и К вместе образуют тетра

метиленовую группу, соответствующую конденсированному циклогексановому кольцу, или бутадиениленовую группу, незамещенную или замещенную атомом галогена, С,-С -алкилом, .-алкок- сильным радикалом или С -С -алкоксикарбонилом, соответствующую конденсированному бензольному кольцу; R .. - водород или галоген, гидрок- си- или С(-С -алкоксигруппаj R - водород или С, -С5-алкил , А - C -Cj-алкилен, в котором

одна метиленовая группа может быть замещена на атом кислорода или группу NH, винилен, карбоамидо- или ви- ниламидогруппа , В - простая химическая связь

или двухвалентная углеводородная группа, содержащая 1-3 атома углерода в связую- щей цепи, или в случае,когда R4 - водород, или их солей с щелочными металлами, о т- личающийся тем, что сое- Q динение общей формулы

И, k, (

0

5

N

$ и.

где R,, Rit R и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Z - В - COOR

4 ;

0

0

где В и R4 имеют указанные значения, Z - группа -СОХ, где X - атом галогена, или Z и R,, совместно образуют группу -СО-; в среде в качестве растворителя ароматического углеводорода, простого эфира или галогенированного углеводорода, при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси в случае, когда Z и R совместно образуют группу - СО -, или в присутствии органического или неорганического основания при температуре от О до 100°С, когда Z - группа -СОХ, где X имеет указанное значение, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в случае, когда R4 - водород, в виде соли с щелочным металлом.

1554763

10 Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола ф-лы @ где R₁-C₁-C₈-алкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, фенил или фенил, замещенный атомом галогена, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксирадикалом или C₁-C₄-алкоксикарбонилом

R₂- H или C₁-C₈-алкил, или R₁+R₂ - тетраметиленовая группа, соответствующая конденсированному циклогексановому кольцу, или бутадиениленовая группа, незамещенная или замещенная атомом галогена, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксильным радикалом или C₁-C₄-алкоксикарбонилом, соответствующая конденсированному бензольному кольцу

R₃-H или галоген, гидрокси-или C₁-C₄-алкоксигруппа

R₄-H или C₁-C₅-алкил

A-C₂-C₃-алкилен, где одна метиленовая группа может быть замещена на атом кислорода или группу NH, винилен, карбоамидо-или виниламидогруппа

B - простая химическая связь или двухвалентная углеводородная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода в связующей цепи, или в случае, если R₄-H, их солей с щелочными металлами, которые обладают антагонистическим действием в отношении лейкотриена. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут введением группы R₄OOC-B-CO N-ацилированием в соответствующий исходный продукт со свободной аминогруппой в среде ароматического углеводорода, простого эфира или галогенированного углеводорода (растворитель) при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси или в присутствии органического или неорганического основания при 0 - 100°С. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом. 6 табл.

Физико-химические характеристики производных тиазола формулы

15

16

II

Сосжа

NaOOC(CH2)955, 730

4-С1 225-228 1560, 1470, 1085, 945,

735

4-С1 228-191 1660, 1600, 1550, 1400,

1095, 955, 745

B-CONH

I

COOR4

32

СООН

СН3(СНг)5- 142-143

1530,

1525,

1630

1320,

1530,

80

1550,

1320,

75

1440,

75

1545, 55

1540, 1480,

55

1600, 1555,

950, 755

1410, 970,

1580, 1440,

1605, 1340,

1555, 865

13

Me

46 Me

соон

47

Me

соон

ie COOH

Me / COOH

Me

Me

x

50 Me (CH )lCH

51

Me Me

COOH

(CH)2CH- 155-156

155-4763

14

i

Продолжение табл.2

950, 775

1707, 1640, 1543, 1170, 960, 783

1705, 1655, 1540, 1170, 955, 780

1705, 1657, 1165, 955, 780

1680, 1540, 1405, 1190, 950, 785

175-176 1680, 1540, 950, 790

3300, 2950, 1680, 1540, 950, 780

1554763

4

5

6 7 8

9 0 1

62 63

64 65

66 67 68

69 70

71 72

NaOOCCCHj,)- NaOOC(CH2)3COONd

NaOOC(Ci;2)z - NaOOC(CH2)3COONd

NaOOC( NaOOC(CH2)3СОСШа

КаООС(СНг)г- NaOOC(CH,)3COONO

NaOOC(CH2)2- NaOOC(.CH2;,

CooNa

NaOOC(CH2)z- NaOOC(CH2),COONd

NaOOC(CH2)2Сг 15-165-170

C2Hy-210-211

-(CI1Z) 118-120

- -183-185

- -195-197

-(,) 123-127

- -185-190

- -187-192

-«;H2) 135-138

- -170-176

- -225-226 -(C112)5CH5 115-117

-(CH2)5CH3 178-180

- -16/ - 170

(CH2)6CH3 125-127

-()йСН,150-155

- -199 - 200

-C(CH)3154-156

- -174-177

16

Продолжение табл.2

1410, 950,

410, 950,

1440, 850,

1410,

0

1410, 950,

1545, 1400,

1410, 950,

1555, 1435,

1430, 948,

1410, 945,

1410, 940,

1440, 955,

1410, 950 1410, 955

1440, 950,

1410, 950,

1415, 955,

1440,1350,

1560, 1415,

17155476318

Продолжение табл.2

955

74Ц-СН(СН,), 140-145 1660, 1560, 1440, 1350,

СООЪГа950, 780

75NaOOC(CH2)2- - -207-2101660, 1550, 1410, 945,

780

76NaOOC(CHz)3- -CH(CH3)2 260-270 1650, 1555, 1408, 943,

.690

ме(

77 -СН(СН,)2 120-126 1660, 1550, 1410, 950,

780

..х.1,2

78 Me COONci 1650) 1540 1400 95°

79 ме Аплпхг« 120125 166С 1550 126и 960

COONQ785

80-к ГПШа« 55 6°165° 155° 1А°° 95°

MeCOONQ7 so

81 L - -130-1351650, 1540, 1400, 950,

Et соока775

Me С

-120-1231650, 1540, 1400, 950,

Me Me COONa730

83Г COONO-СЩСН,)2 90-951650, 1540, 1400, 950,

Me78°

84Et jTr,.-(CH2)2CH, 159-1601670, 1520, 1190, 960,

г couNa760

Et

85Et -(CHa)zCH3 155-156 1670, 1540, 14Ю, 950,

Me COOH78°

86I e N|XpCOOH 164-1651680, 1580, 1410, 1200,

Me Me955

Me CHjEt C2HS

19155476320

Таблица 3 Физико-химические характеристики производных тиаэола формулы

н

М€ Ь COONa

Me

Me COON/O

COONO

145-50

130-135

CH3(CH4)Z- 153-157

-Et

NaOOCCCH - CH5(CH4)t-, 164-166

-Et NaOOC(CHz)3- - - 100-109

CooNa

NaOOCCCHp., --(СИ,),- 240-250

250-260

830, 780

1660, 154b, 1410, 1360, 950, 780

1650, 1540, 1400, 950, 780

- 153-157

-, 164-166

100-109

240-250

250-260

1660, 1560, 1440, 950, 850, 780

1660, 1550, 1405, 950,

775

1650, 1550, 1405, 950,

780

1660, 1550, 1430, 1310, 810

1665, 1585, 1520, 1400, 950, 810

Физико-химические характеристики проичнодных тиачппа формулы

,

В - CONH СН ,СН- - Т I2 2 $ЛК2

COOR4

Me J

117Г

СООН i (С1ц)2снМе-

118

Me

(СН,), СНСООН

Me jf

119Т СООНК«-, Me

Me

120

Me COOH

i2i Me coo.Na СН(СНЛ Me

COONa

Г COONa Et, Me

124

Me

COONa

а б л и ц а 4

1690,1660, 1545, 1440,

1210,790

1710,1660, 1605, 1440,

1175,780

1677,1540, 1430, 1190, 785

1705,1655, 1605, 1400,

1175,790

82-83

1650, 1540, 1400, 1105, 735

1650, 1540,1400, 1180, 735

2950, 1650,1540, 1435, 875, 780

2950, 1650,1545,

1435, 1300,780

25

Соединение, №

5 409

1554763

Таблица 6

26

Таблица 7

Острая токсичность (LDgo мг/кг)

3000 Э006