НОВОЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2015 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 C07D403/14 C07D413/14 C07D417/14 C07D471/04 C07D487/04 A61K31/4439 A61K31/444 A61K31/4545 A61K31/496 A61K31/497 A61K31/501 A61K31/506 A61K31/5377 A61P7/02 A61P9/00 A61P9/08 A61P9/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому антитромботическому средству и новому соединению, составляющему его активный ингредиент.

Уровень техники

Гликопротеин Ib (далее в данном описании GPIb) и гликопротеин VI (далее в данном описании GPVI) существуют в мембране тромбоцита, и каждый играет важную роль как рецептор фактора фон Виллебранда (далее в данном описании vWF) и коллагеновый рецептор в случае образования патологического тромба, который может быть обнаружен в зоне артериосклероза (непатнетный документ 1). Коллаген выставляется повреждением сосудистого эндотелия в случае разрыва бляшки в зоне артериосклероза, и ангиогенезом вызывается высокое напряжение сдвига. На выставленном коллагене vWF имеет склонность переходить в твердую фазу, и тромбоциты в зоне артериосклероза накапливаются и прилипают к затвердевшему коллагену через GPI. После этого GPVI на тромбоцитах соединяются с коллагеном, и тромбоциты активируются и накапливаются, индуцируя паталогический тромб, вызывающий ишемическую болезнь сердца, такую как инфаркт миокарда, ишемический удар, артериальную периферическую обструкцию (непатентный документ 2). Гемостаз как защитный механизм организмов образуется через активацию тромбоцитов тканевым фактором или растворимым агонистом (тромбоксан А2 (ТХА2), аденозин-2-фосфат (АДФ) и т.д.), высвобождаемыми из зоны вне поврежденного сосуда. Так как аспирин и клопидогрел как существующие лекарственные средства оказывают большое влияние на механизм гемостаза и ингибируют функции ТАХА2 и АДФ, они усиливают антитромботическую функцию, а также геморрагическую функцию (непатентный документ 3). В соответствии с результатами АТТ (Antithrombotic Trialists' Collaboration), которые получены метанализом в рандомизированном контролируемом исследовании (RCT) превентивного действия за счет присутствия антитромботического средства (однократное введение аспирина, тиклопидина и т.д.), терапевтическое действие ослабления сердечно-сосудистого события за счет присутствия антитромботического средства составляет, самое большее, 25%, и степень удовлетворенности невысока (непатентный документ 4). Клиническое исследование комбинированной терапии проводили путем использования обычных антитромботических средств (CURE, MATCH, CHARISMA), имея в виду более высокое терапевтическое действие, но показано, что также возрастает опасность кровотечения (непатентные документы 5-7).

В патентных документах 1-13 и непатентном документе 8 раскрываются гетероциклические соединения, такие как производные бензимидазола. Однако не сообщается, что такие соединения обеспечивают антитромботическую функцию, и их характеристики отличаются от свойств соединений по настоящему изобретению.

Гетероциклические соединения, которые обладают ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов, раскрываются в документе 14. Однако их характеристики отличаются от свойств соединений по настоящему изобретению.

Способ получения производных бензимидазола раскрывается в непатентном документе 8.

Документы известного уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 1997/031365

Патентный документ 2: WO 2001/002400

Патентный документ 3: US 20090227538 A

Патентный документ 4: US 20050054631 A

Патентный документ 5: US 2006/044509 A

Патентный документ 6: US 20040176390 A

Патентный документ 7: WO 2010/070237 A

Патентный документ 8: US 20050222197 A

Патентный документ 9: US 20100029657 A

Патентный документ 10: US 20060148805 A

Патентный документ 11: US 20090232780 A

Патентный документ 12: US 20080132501 A

Патентный документ 13: US 20060223849 A

Патентный документ 14: US 20060128685 A

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Nature Rev. Drug Discov., 2,1-15 (2003)

Непатентный документ 2: Thromb. Haemost, 97. 435-443 (2007)

Непатентный документ 3: Platelet and Thrombosis-Basic and Clinic - Edited by Yasuo Ikeda

Непатентный документ 4: Br. Med. J., 324, 71-86 (2002)

Непатентный документ 5: N. Eng. J. Med., 345,494-502 (2001)

Непатентный документ 6: Lancet, 364, 331-337 (2004)

Непатентный документ 7: N. Eng. J. Med., 354,1706-1717 (2006)

Непатентный документ 8: Synthesis, 1, 47 (2005)

Раскрытие изобретения

Проблема, решаемая изобретением

Настоящее изобретение относится к новому антитромботическому средству и новому соединению, составляющему его активный ингредиент.

Способ решения проблемы

Авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование для решения проблемы, упомянутой выше, и нашли, что определенное гетероциклическое производное может решить проблему, причем таким образом пришли к завершению настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к описанному далее соединению или его фармацевтически приемлемой соли и/или к их применению.

Настоящее изобретение включает воплощения, указанные далее.

(1) Антитромботическое средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы I

в которой

X представляет собой N или CR^1b,

X^b1-X^b5 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атомы азота или углерода,

R^1a-R^1b являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилтио, алкенил, циклоалкил, галоген, циано, гидроксил или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,

R² представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

R³ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

при условии, что

по меньшей мере, три из X^b1-X^b5 являются атомами углерода,

когда X^b1 представляет собой атом азота, X^b2, X^b4 и X^b5 представляют собой атомы углерода,

когда X^b2 представляет собой атом азота, X^b1 и X^b4 представляют собой атомы углерода, и

когда X^b4 представляет собой атом азота, X^1b представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемую соль.

(2) Антитромботическое средство согласно (1), при этом X^b3 представляет собой атом азота.

(3) Антитромботическое средство согласно (2), при этом X^b4 представляет собой атом углерода.

(4) Антитромботическое средство согласно (2) или (3), при этом X^b2 представляет собой атом углерода.

(5) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ia

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(6) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ib

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(7) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ic

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(8) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Id

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(9) Антитромботическое средство согласно (1), включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы Ie

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.

(10) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(9), при этом R^1b представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилтио, алкенил, циклоалкил, галоген, циано или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,

(11) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(10), при этом R^1a и R^1d представляют собой атомы водорода.

(12) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(11), при этом Х представляет собой N.

(13) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(12), при этом заместители «необязательно замещенного арила» или «необязательно замещенного гетероарила» в R² представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; алкенила; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; алканоила; циклоалкилкарбонила; арилкарбонила; нитро; необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; арила и гетероарила.

(14) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(13), при этом заместители «необязательно замещенного арила» или «необязательно замещенного гетероарила» в R³ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси;

необязательно замещенного алкилтио; циклоалкила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; алифатического гетеромоноцикла и галогена.

(15) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(14), при этом R⁵ представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

(16) Антитромботическое средство согласно любому из (1)-(15), при этом R представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

(17) Соединение формулы II

в которой

X^a представляет собой N или СН,

X^c1-X^c5 являются одинаковыми или различными и представляют собой атомы азота или углерода,

R^1e представляет собой алкил, необязательно замещенный арилом или галогеном; алкокси, необязательно замещенный арилом, галогеном или циклоалкилом; алкилтио, необязательно замещенный арилом, галогеном или циклоалкилом; алкенил; циано; циклоалкил; галоген или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами,

R^1f представляет собой водород, алкил, алкокси, гидроксил, циано или галоген,

R²¹ представляет собой необязательно замещенный гетероарил,

R³¹ представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил, и,

по меньшей мере, три из X^b1-X^b5 являются атомами углерода,

при условии, что

когда X^c1 представляет собой атом азота, X^c2, X^c4 и X^c5 представляют собой атомы углерода,

когда X^c2 представляет собой атом азота, X^c1 и X^c4 представляют собой атомы углерода,

когда X^c4 представляет собой атом азота, X^c5 представляет собой атом углерода, и

когда X^c1 и X^c3 представляют собой атомы азота, R^1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(18) Соединение согласно (17), при этом X^c3 представляет собой атом азота, или его фармацевтически приемлемая соль.

(19) Соединение согласно (18), при этом X^c4 представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(20) Соединение согласно (18) или (19), при этом X^c2 представляет собой атом углерода, или его фармацевтически приемлемая соль.

(21) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIa

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(22) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIb

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(23) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIe

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(24) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IId

в которой R^1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном, и каждый другой символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(25) Соединение согласно (17), при этом соединение представлено формулой IIe

в которой каждый символ имеет значение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемая соль.

(26) Соединение согласно любому из (17)-(25), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; алкенила; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; алканоила; циклоалкилкарбонила; арилкарбонила; нитро; необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; арила и гетероарила, и заместители «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; необязательно замещенного алкилтио; циклоалкила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; алифатического гетеромоноцикла и галогена, или

его фармацевтически приемлемая соль.

(27) Соединение согласно любому из (17)-(26), при этом R^1e представляет собой алкил, замещенный галогеном, или алкокси, замещенный галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль.

(28) Соединение согласно любому из (17)-(27), при этом R^1e представляет собой трифторметил или трифторметокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

(29) Соединение согласно любому из (17)-(28), при этом R^1f представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.

(30) Соединение согласно любому из (17)-(29), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкокси; галогена; циано; карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами; гидроксила; нитро и необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы; или

его фармацевтически приемлемая соль.

(31) Соединение согласно любому из (17)-(30), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, алкокси, галогена, циано, карбамоила, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами, или нитро, или его фармацевтически приемлемая соль.

(32) Соединение согласно любому из (17)-(31), при этом заместители «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, галогена и циано, или

его фармацевтически приемлемая соль.

(33) Соединение согласно любому из (17)-(32), при этом заместители «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ представляют собой 1-3 группы, выбранные из алкила, алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.

(34) Соединение согласно любому из (17)-(33), при этом X^a представляет собой N, или его фармацевтически приемлемая соль.

(35) Антитромботическое средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемую соль.

(36) Лекарственное средство для предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, включающее соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1)-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемую соль.

(37) Способ предупреждения агрегации тромбоцитов, включающий введение эффективного количества соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли.

(38) Способ предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, включающий введение эффективного количества соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли.

(39) Соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении агрегации тромбоцитов.

(40) Соединение, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединение согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при предупреждении или лечении ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии.

(41) Применение соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли для получения антитромботического средства.

(42) Применение соединения, которое является активным ингредиентом антитромботического средства согласно любому из (1-16), или соединения согласно любому из (17)-(34) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии.

Далее даются пояснения для групп, представленных каждым термином и каждым символом, используемыми в данном описании.

Примерами алкила из «алкила» и «алкилтио» являются линейные или разветвленные C_1-6-, предпочтительно, C_1-4-алкилы, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, 1-метилпропил, пентил или гексил.

Примером «алкокси» является линейный или разветвленный C_1-6-, предпочтительно, C_1-4-алкокси, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси.

Примерами «галогена» являются фтор, хлор, бром или иод.

Примером «алканоила» является линейный или разветвленный C_1-6-, предпочтительно, C_1-4-алканоил, в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил или гексаноил.

Примером «алкенила» является линейный или разветвленный C_2-6, предпочтительно, C_2-4-алкенил, в частности, винил, аллил, 1-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил или 3-гексенил.

Примером циклоалкила в «циклоалкиле» и «циклоалкилкарбониле» является C_3-8-, предпочтительно, C_3-6-циклоалкил, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Примером арила в «ариле», «арилокси» и «арилкарбониле» является моноциклический, бициклический или трициклический C_6-14-арил, предпочтительно, моноциклический или бициклический C_6-10-арил. В частности, примерами арила являются фенил, нафтил, фенантрил или антренил.

Примерами «гетероциклической группы» являются алифатическая гетероциклическая группа и гетероарил, содержащие, например, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которых, необязательно, часть или все 3-12 членов могут быть в целом насыщенными.

Примером «алифатической гетероциклической группы» является алифатическая гетеромоноциклическая группа или гетеробициклическая группа.

Примером «алифатической гетеромоноциклической группы» является алифатическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в которой в целом часть или все 3-12 членов, предпочтительно, 4-7 членов, являются насыщенными.

Примером «гетеробициклической группы» является гетеробициклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из, например, атома азота, атома кислорода и атома серы, в которой в целом часть или все 7-12 членов являются насыщенными.

«Гетероарил» представляет собой 5-10-членную ароматическую циклическую группу, которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом (атом азота, кислорода или серы и т.д.) и атомы углерода и включает 5-6-членную моноциклическую группу, 8-10-членную бициклическую группу, образованную конденсацией одинаковых или различных моноциклических гетероароматических циклов, и 8-10-членную бициклическую группу, образованную конденсацией моноциклического гетероароматического цикла и бензола.

Далее поясняются предпочтительные воплощения.

Примерами заместителей «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио» в R^1a-R^1d являются арил, галоген, циклоалкил, гидроксил, алкокси и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и предпочтительно, циклоалкил и галоген, и особенно предпочтительно, галоген. Указанных заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

R^1a-R^1d являются, предпочтительно, одинаковыми или различными и представляют собой алкил, замещенный галогеном, алкокси, необязательно замещенный галогеном или циклоалкилом, алкилтио, необязательно замещенный галогеном или циклоалкилом, алкенил, циклоалкил, галоген, циано, гидроксил и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и т.д.. В частности, конкретными примерами являются дифторметил, трифторметил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, дифторметокси, трифторметокси, циклопропилметокси, винил, атом фтора, атом хлора, атом брома, циклопропил, этил и циано.

Также предпочтительными примерами R^1b и R^1e являются алкил, замещенный галогеном, и алкокси, замещенный галогеном, в частности, 2,2,2-трифторэтокси, 1-трифторметилэтокси, дифторметокси, трифторметокси, дифторметил и трифторметил. Из них трифторметил и трифторметокси определяются как особенно предпочтительные примеры.

R^1c и R^1f выбирают предпочтительно из водорода, метила, этила, метокси, гидроксила, циано и атома хлора, и особенно предпочтительным является водород.

R^1a и R^1b предпочтительно представляют собой атомы водорода.

Арил из «необязательно замещенного арила» в R² предпочтительно представляет собой фенил или нафтил, и особенно предпочтительно, фенил.

Примером «необязательно замещенного гетероарила» в R² или «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ предпочтительно является 5-6-членный гетероарил, и особенно предпочтительно, 6-членный гетероарил. В частности, такими примерами являются пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, триазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, пиридил, хинолил, предпочтительно, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил и пиридил; и особенно предпочтительны пиридил и пиразинил.

Заместители «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R² и «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ являются одинаковыми или различными, и их примерами являются, предпочтительно, необязательно замещенный алкил; необязательно замещенный алкокси; необязательно замещенный алкилтио; алкенил; галоген; циано; карбамоил, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами; гидроксил; нитро и необязательно замещенная алифатическая гетеромоноциклическая группа, и более предпочтительно, алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил и нитро, и особенно предпочтительно, циано и галоген. В частности, заместители являются одинаковыми или различными и представляют собой метил, этил, винил, пропенил, метокси, метилтио, атом фтора, атом хлора, атом брома, пирролидинил, гидроксипирролидинил, диметиламинопирролидинил, метоксипирролидинил, оксипирролидинил, метоксиметилпирролидинил, морфолил, пиперидинил, метилпиперазинил, метоксиазетидил, амино, метиламино, диметиламино, гидроксил, гидроксиметил, циано, нитро и карбамоил. Таких заместителей может быть один или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковьми или различными.

Когда «необязательно замещенный гетероарил» в R² и «необязательно замещенный гетероарил» в R²¹ представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, его заместители являются предпочтительно одинаковыми или различными и представляют собой алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил и нитро, и особенно предпочтительно, фтор и циано. Таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

Когда «необязательно замещенный гетероарил» в R² и «необязательно замещенный гетероарил» в R²¹ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, его заместители являются одинаковыми или различными, и их предпочтительным примером является алкил.

Заместителями «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R² и заместителями «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио» в заметителях «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ являются, например, алкокси; галоген; гидроксил; амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и предпочтительно, алкокси, галоген, гидроксил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами. Таких заместителей может быть один или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

Примерами заметителей «необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы», которая является заместителем «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R² и «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹, являются алкил, необязательно замещенный гидроксилом или алкокси; алкокси; амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и оксо.

Примерами «необязательно замещенной алифатической гетеромоноциклической группы» как заместителя «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R² и «необязательно замещенного гетероарила» в R²¹ являются, в частности, пирролидил, морфолинил, пиперидил или пиперазил.

Предпочтительным примером R² и R²¹ является группа, представленная формулой

где R⁴ представляет собой алкил, алкокси, галоген, циано, карбамоил или нитро.

Особенно предпочтительно, R⁴ представляет собой фтор или циано.

Арил «необязательно замещенного арила» в R³ представляет собой, предпочтительно, фенил или нафтил, особенно предпочтительно, фенил.

Примером гетероарила «необязательно замещенного гетероарила» в R³ является, предпочтительно, моноциклический гетероарил, особенно предпочтительно, 6-членный гетероарил. В частности, включаются индолил, пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил, и предпочтительны пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил.

Примером гетероарила «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ являются, в частности, пиридил, пиразинил, пиримидил и пиридазинил, и предпочтительны пиридил, пиразинил и пиридазинил, в особенности, пиридил и пиридазинил.

Примерами заместителей «необязательно замещенного алкила», «необязательно замещенного алкокси» и «необязательно замещенного алкилтио», которые являются заместителями «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R³ и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³³ являются галоген, гидроксил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

Примерами заместителей «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R³ и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ являются, предпочтительно, алкил, алкокси, алкилтио, циклоалкил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, алифатический гетеромоноцикл и галоген, особенно предпочтительно, алкил, алкокси, галоген и амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами. В частности, включаются метил, этил, метокси, этокси, метилтио, метиламино, диметиламино, пирролидинил, циклопропил, атом фтора и атом хлора, и предпочтительны метил, этил, метокси, метиламино и диметиламино. Таких заместителей может быть 1 или несколько (например, 1-3), и они могут быть одинаковыми или различными.

Положением замещения для заместителей «необязательно замещенного гетероарила» и «необязательно замещенного арила» в R³ и «необязательно замещенного 6-членного гетероарила» в R³¹ является, предпочтительно, пара-положение к бензимидазольному циклу или имидазопиридиновому циклу.

Предпочтительным примером R³ или R³¹ является группа, представленная формулой

где X^b представляет собой N или СН, и R⁵ представляет собой алкил, алкокси, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, и галоген.

Примерами соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей, являются соединения, перечисленные в примерах, или их фармацевтически приемлемые соли, и предпочтительно, соединения, перечисленные далее, или их фармацевтически приемлемые соли:

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 1);

2-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 2);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 3);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (пример 4);

N-метил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин (пример 5);

N,N-диметил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин (пример 6);

6-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил (пример 7);

5-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил (пример 8);

2-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 9);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1Н-пиррол-2-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 10);

2-(1Н-имидазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 11);

1,2-дипиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 12);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 13);

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 14);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 15);

5-этил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол (пример 17);

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-фенил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 18);

2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 20);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 21);

1,2-бис(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 24);

5-циклопропил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол (пример 27);

5-(пиклопропилметокси)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол (пример 31);

2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 35);

2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 36);

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1H-бензимидазол (пример 40);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 52);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 53);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 54);

6-хлор-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 55);

2-(5-этилпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 56);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 58);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 62);

1-[6-(метилтио)пиридазин-3-ил]-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 67);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 71);

2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 72);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 73);

2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 75);

2-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил (пример 81);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 88);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 89);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилпиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол (пример 90);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 94);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо [4,5-b]пиридин (пример 107);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 108);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 109);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 110);

3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 118);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 122);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 125);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 126);

6-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]никотинонитрил (пример 130);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 139);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 144);

6-изопропокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 145);

6-(дифторметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 146);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 147);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 148);

5-[2-(5-фторпиридин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-метилпиридин-2-амин (пример 149);

6-{3-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}никотинонитрил (пример 150);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин(пример 151);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 152);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 153);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 154);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 155);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 156);

5-[3-(5-метоксипиридазин-2-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил (пример 157);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 158);

2-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 159);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 160);

1-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 161);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 162);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (пример 163);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 164);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 165);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 166);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 167);

1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол (пример 168);

3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 169);

6-этокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 170);

6-(циклопропилметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-ЗН-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 171);

2-(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 172);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-пропокси-2-пиридин-2-ил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 173);

6-изобутокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 174);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 175);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 176);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 177);

6-(дифторметокси)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (пример 178);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-7-(трифторметил)имидазо [1,2-b]пиридазин (пример 179);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)пиразоло[1,5-a] пиримидин (пример 180);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин (пример 181);

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1H-индол (пример 182);

1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин(пример 183);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (пример 184);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2Н-индазол (пример 185);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин (пример 186);

1-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (пример 187);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-2Н-индазол (пример 188);

3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-7-(трифторметил)имидазо [1,2-а]пиридин (пример 190);

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин (пример 191) и

2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (пример 192).

В качестве солей указанных соединений, представленных формулами I и II, можно использовать соли аддукты кислот или аддукты оснований. Вид солей особо не ограничивается до тех пор, пока соли являются физиологически приемлемыми.

Фармацевтически приемлемыми солями, когда соединение имеет основную группу, являются, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, фосфаты или гидробромиды, или соли органических кислот, такие как ацетаты, фумараты, оксалаты, цитраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, тозилаты или малеаты. Когда соединение имеет кислотную группу, такими солями являются, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, или соли щелочноземельных металлов, таких как кальций.

Когда соединения формул I и II или их соли включают оптически активные соединения, их можно разделить на отдельные оптические изомеры обычными способами оптического расщепления. С другой стороны, соединения формул I и II или их оптически активные соли можно синтезировать, используя оптически чистые исходный материал или соединение, имеющее известную стерическую конфигурацию.

Один или более двух видов соединений по настоящему изобретению. представленных формулами I и II, или их солей можно вводить пациентам такими, какие они есть, но предпочтительно, их можно вводить в хорошо известных формах препаратов, добавляя активные ингредиенты и фармацевтически приемлемые добавки.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить людям или животным подходящими способами введения после приготовления соответствующей лекарственной формы (порошков, инъекций, таблеток, капсул или местных наружных препаратов) вместе с соответствующими обычными разбавителями и другими добавками, сответствующими путями введения, зависящими от лекарственной формы (например, внутривенным введением, пероральным введением, подкожным введением или местным введением).

В качестве фармакологических и фармацевтически приемлемых добавок могут быть использованы эксципиенты, вещества, способствующие рассыпанию, связующие вещества, смазывающие вещества, вещества для покрытия, пигменты, разбавители, основы и вещества для регулирования тоничности.

Примерами препаратов, подходящих для перорального введения, являются таблетки, капсулы, порошки, мелкие гранулы, гранулы, жидкости или сиропы, и примерами препаратов, подходящих для не-перорального введения, являются инъекции, капли или суппозитории.

В препаратах, подходящих для перорального введения, могут быть использованы такие добавки, как эксципиенты, вещества, способствующие рассыпанию, связующие вещества, смазывающие вещества, вещества для покрытия или основы. Когда соединение по настоящему изобретению вводят пациентам с лечебной целью, могут быть использованы совместно другие ингредиенты, подходящие для лечения намеченных индивидуумов, и соединение по настоящему изобретению.

Способ введения лекарственного средства по настоящему изобретению особо не ограничивается, но он может быть адаптирован для перорального или не-перорального введения. Доза определяется в зависимости от возраста, массы, общего состояния здоровья, пола, питания индивидуума, времени введения, способа введения, времени экскреции, комбинации лекарственных средств, состояния заболевания при лечении во времени и с учетом указанных и других факторов. Соединения по настоящему изобретению или их оптические изомеры или фармацевтически приемлемые соли имеют низкую токсичность и могут применяться безопасно. Суточная доза различается в зависимости от состояния и массы индивидуумов, видов соединений, способов введения и т.д., и, например, в случае не-перорального введения желательно вводить примерно 0,1-1000 мг/чел/день, предпочтительно, примерно 500 мг/чел/день, подкожно, внутривенно, внутримышечно или ректально, и в случае перорального введения примерно 0,1-1000 мг/чел/день, предпочтительно, примерно 500 мг/чел/день.

Действие изобретения

Соединение по настоящему изобретению подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную GPIb и GPVI. Так как GPIb и GPVI действуют селективно, когда образуется патогенный тромб, индуцированный отрывом бляшки в зоне артериосклероза, они не усугубляют опасность кровотечения и проявляют антитромботическое действие.

Соединение по настоящему изобретению является сильным в отношении активности ингибирования агрегации тромбоцитов, вызываемой или ристоцетином через GPIb или коллагеном через GPVI, по сравнению с активностью ингибирования агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может являться антитромботическим средством, которое не усугубляют опасность кровотечения.

Соединение по настоящему изобретению является сильным в отношении активности ингибирования агрегации тромбоцитов, вызываемой или ристоцетином через GPIb или коллагеном через GPVI, по сравнению с активностью ингибирования агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может являться антитромботическим средством, которое, как ожидается, имеет сильное ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов в условиях сильного кровотока в зоне ангиогенеза за счет артериосклероза и т.д. (во время образования патогенного тромба: «состояние стресса с высоким сдвиговым усилием») по сравнению с условием слабого кровотока в зоне раны (во время формирования гемостаза: «состояние стресса с низким сдвиговым усилием»).

Соединение по настоящему изобретению обладает антитромботической функцией, и благодаря такой функции соединение может являться лекарственным средством для предупреждения, ослабления и/или лечения заболеваний, связанных с такой функцией, например, ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии (вызывающей тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром) и нестабильной или стабильной стенокардии.

Осуществление изобретения

Соединения формул Ia-Ie и промежуточные соединения для их синтеза можно получить способами, следующими далее. Соединения формул IIa-IIe также можно получить способами, подобными способам получения соединений формул Ia-Ie.

Если в способах получения, примерах и примерах для сравнения не указано иное, перечисленные далее символы имеют указанные далее значения.

APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении

Ас: ацетил

Boc: трет-бутоксикарбонил

Bu: бутил

DEPC: диэтилцианофосфорат

DMAC: диметилацетамид

ДМФА: диметилформамид

ДМСО: диметилсульфоксид

EDCI: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

ESI: ионизация распылением электронов

Et: этил

HATU: гексафторфосфатО-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония

HOBu: 1-гидроксидибензотриазол Me: метил

SEM: 2-(триметилсилил)этоксиметил ТГФ: тетрагидрофуран ТМС: триметилсилил

Способ получения 1

На схеме LG обозначает уходящую группу, например, галоген, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Стадия а]

Соединение (2) можно получить взаимодействием соединений (1) и (5) в присутствии катализатора или в его отсутствие в соответствующих растворителях или без растворителя.

В отсутствие катализатора реакция протекает соответственно в присутствии основания или в его остутствие. В качестве основания можно соответственно использовать соли щелочных металлов, такие как карбонат калия, или органические основания, такие как триэтиламин или диизопропиламин. Такая реакция соответственно протекает при температурах, в особенности, 0°С-150°С. В качестве растворителей можно соответственно использовать нерастворитель или любые растворители, которые не влияют на реакцию, например, ДМФА, DMAC или ДМСО. В случае присутствия катализаторов можно соответственно использовать катализаторы и процессы, описанные в Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338 (2008); Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954 (2009); и т.д.

[Стадия b]

Соединение (3) можно получить восстановлением нитрогруппы в соединении (2) обычным способом (способ гидрирования с использованием Pd катализаторов и способ восстановления с использованием металлических катализаторов, таких как цинк или железо). И соответственно можно использовать способ с использованием моногидрата гидразина и хлорида железа (III), описанный в Tetrahedron Letter, 36, 2411 (1005). В качестве растворителя можно применить любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно назвать спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или изопропанол. Такая реакция может быть усилена активным углем и протекает соответственно при температуре реакции 60°С-100°С.

[Стадия с]

Соединение (4) можно получить взаимодействием соединения (3), карбоновой кислоты (6) и агента амидирования в соответствующем растворителе или без растворителя. Такая реакция соответственно протекает при -20°С-100°С, в особенности, при температурах от 0°С до комнатной температуры. В качестве растворителя можно применить любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно соответственно использовать, например, метиленхлорид, хлороформ, ТГФ, ДМФА или DMAC. В качестве агента амидирования можно назвать сочетание EDCI, HOBt и триэтиламина или сочетание HATU или DEPC и триэтиламина или диизопропилэтиламина.

[Стадия d]

Соединение [Ia] можно получить обработкой соединения (4) кислотой в соответствующем растворителе. Реакция соответственно протекает при 60°С-150°С. Данная реакция соответственно протекает особенно при 80°С-120°С. В качестве растворителей можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и можно соответственно использовать, например, уксусную кислоту, толуол, ксилол или диоксан. В качестве кислот можно соответственно использовать хлороводородную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и уксусную кислоту. Также реакцию можно ускорить с помощью микроволнового излучения.

Способ получения 2

На схеме LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Стадия е]

Соединение (2) можно получить взаимодействием соединения (7) и соединения (8) в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно при добавлении соответствующего основания, например, соли щелочного металла, такой как карбонат калия, соли щелочноземельного металла, такой как карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин и пиридин. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно соответственно использовать, например, ДМСО, ДМФА и ТГФ. И также можно соответственно использовать реакцию N-арилирования с использованием катализаторов переходных металлов, таких как палладий и медь, описанных в Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338 (2008), или в Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954 (2009). Способ получения 3

На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.

[Стадия f]

Соединение (9) можно получить взаимодействием соединения (3) с альдегидом (10) в соответствующем растворителе или без растворителя. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно соответственно использовать, например, метиленхлорид, толуол и ксилол. Данная реакция протекает соответственно при 60°С-150°С. В такую реакционную смесь можно добавить соответствующие кислоты.

Полученное соединение (9) можно использовать на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

[Стадия g]

Соединение [Ia] можно получить реакцией соединения (9) в соответствующем растворителе при совместном присутствии кислоты и окислителя. В качестве кислот можно назвать, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту, и в качестве окислителя можно назвать, например, гидросульфит натрия (Na₂S₂O₄), иод и пероксид водорода. В качестве растворителей можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и можно соответственно использовать, например, ДМФА, DMAC и спиртовой растворитель, такой как этанол. Данная реакция протекает соответственно при 60°С-150°С.

Такой способ получения можно проводить без отделения промежуточного соединения от соединения (3), как описано в Synthesis, 1, 47 (2005).

Способ получения 4

На схеме LG¹ представляет собой галоген, LG² представляет собой -В(ОН)₂, -В(OR)₂ или -SnR₃, R представляет собой алкил, и каждый другой символ имеет значения, указанные выше.

[Стадия h]

Соединение (11) можно получить взаимодействием соединения (3) и триалкилортоформиата в соответствующем растворителе или без растворителя. В качестве растворителя можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно соответственно использовать, например, метиленхлорид, толуол, ксилол и уксусную кислоту. Данная реакция протекает также соответственно при добавлении кислоты, например, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты. Данная реакция протекает соответственно при 0°С-100°С.

[Стадия i]

Соединение (12) можно получить взаимодействием соединения (11) с агентом галогенирования в присутствии основания или в его отсутствие в соответствующем растворителе. В качестве основания можно назвать, например, металлоорганический реагент, такой как н-бутиллитий, и в качестве агента галогенирования можно назвать, например, тетрабромид углерода и N-бромсукцинимид. Когда в такой реакции используют основание, можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и можно соответственно использовать, например, ТГФ, гексан и толуол. Реакция протекает соответственно при температуре от -78°С до комнатной температуры. И в остуствие основания можно соответственно использовать такой растворитель, как диоксан, ТГФ, ДМФА или четыреххлористый углерод. Реакция протекает соответственно при температурах реакции от комнатной температуры до 150°С.

[Стадия j]

Соединение [Ia] можно получить взаимодействием соединения (12) и соединения (13) в соответствующем растворителе в присутствии Pd катализатора, как описано в Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147 (1999). В качестве Pd катализатора можно назвать катализатор с палладием с нулевой валентностью, такой как тетракистрифенилфосфинпалладий (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), и катализатор с двухвалентным палладием, такой как ацетат палладия (II) и хлорбисфенилфосфинпалладий (II). Также может быть добавлен соответствующий лиганд, и можно назвать 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил и т.д.. В качестве растворителей можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и в случае, когда LG² представляет собой -SnR₃, можно назвать такие растворители, как толуол, ТГФ, диоксан, и в случае, когда LG² представляет собой -B(OH)₂ или -B(OR)₂, можно назвать такие растворители, как толуол, ТГФ, диоксан, диметоксиэтан или вода или их смесь. В случае, когда LG² представляет собой -B(OH)₂ или -B(OR)₂, реакция соответственно протекает при добавлении основания, и можно назвать такие основания, как карбонат натрия, фосфат калия и трет-бутоксид натрия. Данная реакция протекает соответственно при температурах реакции 60°С-160°С.

Способ получения 5

На схеме R представляет собой алкильную группу, такую как метальная группа или этильная группа, и каждый другой символ имеет значения, указанные выше, и группы LG могут быть одинаковыми или различными.

Способ получения

[Стадия а]

Соединение (16) можно получить по реакции Sonagashira между соединением (14) и производным ацетилена (15) с использованием палладиевого (0) и медного катализатора. В качестве палладиевого катализатора можно соответственно использовать тетракистрифенилфосфинпалладий (0), дихлордитрифенилфосфинопалладий (0) и т.д.. Растворитель не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходяще использовать ТГФ, толуол, бензол, триэтиламин, диэтиламин или их смесь. Данная реакция протекает соответственно при добавлении соответствующего основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или диэтиламина. Реакция протекает соответственно при температурах реакции от комнатной температуры до 120°С. Предпочтительно, чтобы из двух LG в соединении (14) LG, которая не соединяется с углеродом, соседним с X, имела более высокую реакционную способность. Соединение (16) также можно получить конверсией необязательно защищенной гидроксигруппы в удаляемую группу обычным способом, после чего данную стадию проводят с использованием соединения, имеющего необязательно защищенную гидроксигруппу как LG, которая соединяется с углеродом, соседним с X.

[Стадия b]

Соединение (17) можно получить из соединения (16) реакцией десилилирования, описанной в Greene's Protecting Group in Organic Synthesis. Предпочтительно назвать способ смешивания с фторидом тетрабутиламмония, предпочтительно, в соответствующем растворителе. Реакция протекает соответственно при температурах реакции от 0°С до комнатной температуры.

[Стадии c и d]

Соединение (19) можно получить реакцией по Sonagashira с использованием соединения (17) или производного ацетилена (18) и палладиевого (0) и медного катализатора. В качестве палладиевых катализаторов предпочтительны тетракистрифенилфосфинпалладий (0), дихлорид дифенилфосфинпалладия (II) и т.д.. Данная стадия протекает в растворителе или без растворителя, и растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию. Например, можно подходяще использовать ТГФ, толуол, бензол, триэтиламин, диэтиламин или их смесь. Реакция протекает соответственно при температурах реакции от комнатной температуры до 120 °C.

[Стадия е]

Соединение (21) можно получить взаимодействием соединения (19) и амина (20) в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно при добавлении соответствующего основания, например, соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла, такой как карбонат калия и карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин или пиридин. Можно использовать любые растворители, которые не влияют на реакцию, и можно назвать, например, ДМСО, ДМФА и ТГФ. Предпочтительнее используют соответственно реакцию N-арилирования, катализируемую катализатором с переходным металлом, таким как палладий или медь, как описано в Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338 (2008), или в Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954 (2009). Также полученное соединение (21) можно использовать без выделения как оно есть на следующей реакционной стадии.

[Стадия f]

Соединение (Ib) можно получить, добавляя соответствующее основание, такое как трет-бутоксид калия или гидрид калия, к соединению (21) в соответствующем растворителе или без растворителя. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно назвать, например, толуол, ДМФА, ТГФ, ацетонитрил и N-метилпирролидон. Также можно соответственно использовать способ с использованием палладия, описанный в Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1799, или способ с использованием меди, описанный в J. Org. Chem., 1963, 28, 2163.

Соединение (Ib) также можно получить из соединения (14), производного ацетилена (18) и амина (20) при реакции в одном реакторе с использованием такого способа, какой описан в Org. Lett., 2005, 7, 439.

Способ получения 6

На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.

[Стадия а]

Соединение (24) можно получить взаимодействием соединения (22), амина (23) и агента амидирования в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно при -20°С-100°С, в особенности, от 0°С до комнатной температуры. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и, например, можно соответственно использовать метиленхлорид, хлороформ, ТГФ, ДМФА, DMAC и т.д. В качестве агента амидирования можно назвать сочетание EDCI, HOBt и триэтиламина или сочетание HATU и триэтиламина или диизопропилэтиламина.

[Стадия b]

Соединение (25) можно получить, соединяя соединение (24) с тионилхлоридом, оксихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора и т.д. в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция соответственно протекает при 60°С-150°С.

[Стадия c]

Соединение (Ic) можно получить реакцией перекрестного сочетания соединения (25) с борорганическим соединением, цинкорганическим соединением. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и, например, можно подходящим образом использовать диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смесь. Реакция соответственно протекает при 60°С-120°С. В качестве металла можно использовать соединение 0-валентного или 2-валентного палладия или никеля, описанное в Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic Synthesis (New York, Wiley, 1995), и т.д. в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве. Также можно соответственно использовать лиганды, описанные в Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461. Также данную реакцию можно ускорить облучением микроволновым излучением.

Способ получения 7

На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.

[Стадия а]

Соединение (27) можно получить взаимодействием соединения (26) и амина (23) в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно при температуре от комнатной температуры до 150°C. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и, например, можно подходящим образом использовать бензол, толуол, ксилол или их смесь. В данную реакцию можно вводить соответствующую кислоту, и полученное соединение (27) можно использовать без выделения как оно есть на следующей реакционной стадии.

[Стадия b]

Соединение (28) можно получить взаимодействием соединения (27) и триэтилфосфата в соответствующем растворителе или без растворителя. Данная реакция протекает соответственно в особенности при 150°C.

[Стадия c]

Соединение (25) можно получить, смешивая соединение (28) с обычным агентом галогенирования (таким как хлор, бром, иод, N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид или соль галоген-иона (halonium)) в растворителе или без растворителя. Например, можно подходящим образом использовать такой растворитель, как метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФА или их смесь.

Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до 150°C. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, хлороводородная кислота, или инициатор радикальной реакции, такой как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) или пероксид бензоила.

[Стадия d]

Соединение (Ic) можно синтезировать с использованием реакции перекрестного сочетания соединения (25) с борорганическим соединением, цинкорганическим соединением, кремнийорганическим соединением, оловоорганическим соединением. Можно использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смесь. Реакция соответственно протекает при температурах реакции 60°C-120°C. В качестве металла можно использовать соединения 0-валентного или 2-валентного палладия или никеля, описанные в Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic Synthesis (New York, Wiley, 1995), и т.д. в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве. Также можно соответственно использовать лиганды, описанные в Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461. Также данная реакция ускоряется при облучении микроволновым излучением.

Способ получения 8

На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.

[Стадия а]

Соединение (31) можно получить реакцией сочетания соединения (29) с соединением (30) с использованием металлического катализатора (как, например, в J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 12557-12565; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7996-8002; и т.д.). Не существует ограничения для растворителя, и можно подходящим образом использовать любой растворитель, который не влияет на реакцию, например, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смесь. Желательными являются температуры реакции 0°С-150°С. Соединение (31) также можно синтезировать с использованием конденсации по Кляйзену или реакции Фриделя-Крафтса, и т.д..

[Стадия b]

Соединение (32) можно получить, смешивая соединение (31) с обычным агентом галогенирования (хлором, бромом, иодом, N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом, солью галоген-иона) в растворителе или без растворителя. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и, например, можно подходящим образом использовать метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФА или их смесь. Желательными температурами реакции являются 0°С-120°С. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту (уксусную кислоту, трифторуксуснаую кислоту, хлороводороднаую кислоту и т.д.) или основание, которое не влияет на реакцию (гидрид натрия, триэтиламин, диизопропиламин, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, литийорганическое соединение и т.д.).

[Стадия с]

Соединение (Id) можно получить, смешивая соединение (32) и соединение (33) в растворителе или без растворителя. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и, можно подходящим образом использовать, например, метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, этилацетат, ТГФ, ДМФА, толуол, пиридин или их смеси. Желательными температурами реакции являются 50°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящее основание (гидрид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин, пиридин и т.д.).

Способ получения 9

На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.

[Стадия а]

Соединение (35) можно получить, смешивая соединение (33) и соединение (34) в растворителе или без растворителя. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать, например, метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, этилацетат, ТГФ, ДМФА, толуол, пиридин или их смеси. Желательными температурами реакции являются 0°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящее основание (карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин, пиридин и т.д.).

[Стадия b]

Соединение (36) можно получить, смешивая соединение (35) и обычный агент галогенирования (например, хлор, бром, иод, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид или соль галоген-иона) в растворителе или без растворителя. Например, можно подходящим образом использовать метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФА или их смеси. Желательными температурами реакции являются 0°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или хлороводородная кислота, или инициатор радикальной реакции, такой как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) или пероксид бензоила.

[Стадия с]

Соединение (Id) можно синтезировать реакцией перекрестного сочетания соединения (36) с борорганическим соединением, цинкорганическим соединением, кремнийорганическим соединением или оловоорганическим соединением. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать, например, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смеси. Реакция соответственно протекает при 60°С-120°С. В качестве металла можно использовать соединения 0-валентного или 2-валентного палладия или никеля, описанные в Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic Synthesis (New York, Wiley, 1995), и т.д. в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве. Также можно соответственно использовать такие лиганды, какие описаны в Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461. Также данная реакция ускоряется при облучении микроволновьм излучением.

Способ получения 10

На схеме каждый символ имеет значения, указанные выше.

[Стадия а]

Соединение (38) можно получить взаимодействием соединения (37) и малондиальдегида или соли бинамидиния, описанной в J. Org. Chem., 2000, 65, 4571-4574. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать, например, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФА, толуол или их смеси. Желательными температурами реакции являются 0°С-80°С. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту (уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, хлороводородную кислоту и т.д.) и подходящее основание (метоксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин и т.д.) до тех пор, пока они не влияют на реакцию.

[Стадия b]

Соединение (39) можно получить, смешивая соединение (38) с обычным агентом галогенирования (хлором, бромом, иодом, N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом, N-иодсукцинимидом или солью галоген-иона) в растворителе или без растворителя. Например, можно подходящим образом использовать метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, 1,4-диоксан, ацетонитрил, ДМФА или их смеси. Желательными температурами реакции являются 0°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящую кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и хлороводородная кислота, или инициатор радикальной реакции, такой как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) и пероксид бензоила.

[Стадия с]

Соединение (I^e1) можно синтезировать реакцией перекрестного сочетания соединения (39) с борорганическим соединением, цинкорганическим соединением, кремнийорганическим соединением, оловоорганическим соединением и т.д.. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать, например, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, ДМФА, толуол или их смеси. Реакция соответственно протекает при температурах 60°С-120°С. В качестве металла можно использовать соединения нуль-валентного или 2-валентного палладия или никеля, описанные в Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic Synthesis (New York, Wiley, 1995), и т.д. в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве. Также можно соответственно использовать такие лиганды, какие описаны в Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1461. Также данная реакция ускоряется при облучении микроволновым излучением.

Способ получения 11

На схеме Z^- представляет собой противоион, такой как галоген-ион, и другие символы имеют значения, указанные выше. [Стадия а]

Соединение (I^e2) можно получить, смешивая соединение (31) и соединение (40) в растворителе или без растворителя. Растворитель особо не ограничивается до тех пор, пока он не влияет на реакцию, и можно подходящим образом использовать метанол, этанол и т.д.. Желательными температурами реакции являются 0°С-150°С. В данную реакцию можно добавить подходящее основание (триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.д.).

Способ получения 12

Функциональные группы, содержащиеся в соединениях по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения можно конвертировать обычными способами, описанными в Comprehensive Organic Transformation: A guide to Functional Group Preparations, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, и т.д., например, способами, описанными далее.

(1) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения имеют функциональные группы (гидроксил, амино, карбокси и т.д.), реакцию можно проводить, защищая такие функциональные группы обычными защитными группами, как описано в Greene's Protecting Group in Organic Synthesis, затем по завершении реакции намеченное соединение можно получить путем удаления указанных защитных групп. В таком случае примерами защитных групп для гидроксильной группы являются тетрагидропиранил, TMS и арил, примерами защитных групп для аминогруппы являются Boc или бензилоксикарбонил, примером защитных групп для карбокси является алкил, такой как метил, этил и бензил, примером защитных групп для имидазольной группы является тритильная группа, и примером заместителей для пиролильной группы является SEM.

(2) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения имеют функциональную аминогруппу, сначала необязательно защищают амино, затем (i) ее вводят во взаимодействие с алкилгалогенидом в присутствии основания (гидрида натрия, триэтиламина, карбоната натрия, карбоната калия и т.д.), или (ii) спирт обрабатывают по реакции Мицунобу с использованием алкилазодикарбоксилата и трифенилфосфина, затем, необязательно через удаление защитной группы, можно получить соединение, имеющее амино, необязательно моно- или дизамещенный алкилами.

(3) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат гидроксил, (i) гидроксил вводят во взаимодействие с алкилгалогенидом в присутствии основания (гидрида натрия, триэтиламина, карбоната натрия, карбоната калия и т.д.), или спирт обрабатывают по реакции Мицунобу с использованием алкилазодикарбоксилата и трифенилфосфина, и затем можно получить соединения, содержащие алкоксигруппу, необязательно замещенную алкилом.

(4) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат амино, их с использованием ацилгалогенида можно превратить в соединения, содержащие соответствующую амидогруппу.

(5) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат двойную связь, их можно превратить в соединения, содержащие соответствующую простую связь, каталитическим восстановлением двойной связи с использованием катализатора с переходным металлом (платина, палладий, родий, рутений, никель и т.д.).

(6) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат сложноэфирную группу, их можно превратить в соответствующие карбоксисоединения гидролизом сложноэфирной группы в щелочной среде (гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.).

(7) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат карбамоил, можно получить соответствующие нитрилы взаимодействием карбамоила с трифторуксусным ангидридом.

(8) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат гидроксил, гидроксигруппу можно заменить на соответствующий галоген обработкой ее агентом галогенирования. И когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат галоген, обработкой спиртом можно получить соответствующие соединения, содержащие алкокси.

(9) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат сложноэфирную группу, их можно превратить в соответствующие гидроксисоединения путем восстановления сложного эфира с использованием восстановителя (металлосодержащего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, борогидрид натрия, борогидрид лития, и диборана).

(10) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат гидроксил, путем окисления окислителем их можно превратить в соединения, содержащие альдегидную группу, кетогруппу или карбокси.

(11) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения имеют карбонил или альдегидную группу, их можно превратить в соединения, содержащие необязательно моно- или дизамещенный аминометил, осуществляя реакцию восстановительного аминирования в присутствии амина и восстановителя (борогидрида натрия, цианоборогидрида натрия и т.д.).

(12) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат альдегидную группу, их взаимодействием с гидроксиламином или 0-алкилгидроксиламином в спирте (метаноле, этаноле и т.д.) в присутствии основания (бикарбоната натрия и т.д.) их можно превратить в соединения, содержащие соответствующий оксим.

(13) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат галоген, путем обработки агентом цианирования их можно превратить в соединения, содержащие соответствующую цианогруппу.

(14) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат галоген, путем взаимодействия с использованием катализатора с переходным металлом, таким как Pd, их можно превратить в соединения, содержащие гидроксил, амино, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, алкил, алкенил или арильную группу. Галоген можно заменить на гидроксил способом, подобным, например, описанному в J. Am. Chem. Soc., 128, 10694 (2006), на амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, способом, подобным описанному в Tetrahedron, 58, 2041 (2002), на алкенильную группу способом, подобным описанному в J. Org. Chem., 71, 9681 (2006), и на арильную группу способом, подобным описанному в Journal ofOrganometallic Chemistry, 576,147 (1999).

(15) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат цианогруппу, с использованием восстановителя (диизобутилалюмогидрида и т.д.) их можно превратить в соединения, содержащие альдегидную группу.

(16) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат винильную группу, путем окисления озоном или окисления осмием и последующего окисления йодноватой кислотой их можно превратить в соединения, содержащие формильную группу.

(17) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения имеют 2-галогенпиридин, 2-галогенпиразин, 2-гелогенпиридазин или 2-галогенпиримидин, взаимодействием с нуклеофилом их можно превратить в соединения, содержащие алкокси, алкилтио, амино или амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкилами, циано или фторгруппу.

(18) Когда соединения по настоящему изобретению, промежуточные соединения для их синтеза или исходные соединения содержат фенольную гидроксигруппу, взаимодействием с хлордифторметаном или хлордифторуксуснокислым натрием можно получить соединения, содержащие дифторалкокси, и также можно получить соединения, содержащие трифторметоксигруппу, с использованием способов, описанных в Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 471-484, и в J. Org. Chem., 1979, 44, 2907.

Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения для их синтеза, полученные таким образом, можно очистить с использованием обычных химических процессов, таких как экстракция, кристаллизация, перекристаллизация, и различных хроматографических методов.

Соединения по настоящему изобретению можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли с использованием обычных способов, и такие соли можно очистить обычными химическими процессами, такими как перекристаллизация.

Соединения по настоящему изобретению включают смесь стереоизомеров или чистую или по существу чистую форму каждого стереоизомера. Например, когда соединения по настоящему изобретению имеют один или несколько асимметричных центров при любом из атомов углерода, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде энантиомера или диастереомера или их смеси. Соединения по настоящему изобретению включают свои изомеры или их смеси. И когда соединения по настоящему изобретению включают двойную связь, могут существовать стереоизомеры (цис- и транс-изомеры), и когда соединения по настоящему изобретению включают ненасыщенное связывание, такое как в карбониле, могут существовать таутомеры.

Примеры

Далее настоящее изобретение поясняется приведенными примерами, но объем настоящего изобретения указанными примерами не ограничивается. Пример 1

1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол

К раствору соединения 1 (2,75 г) (такого же соединения, какое описано в ссылочном примере 2) в пиридине (27,5 мл) при 0°С добавляют гидрохлорид хлорангидрида пиколиновой кислоты (4,67 г), и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырое соединение 2 (4,08 г). Полученное сырое соединение 2 (4,08 г) разбавляют уксусной кислотой (40 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 20 час. Раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, затем концентрируют, к концентрату добавляют хлороформ, и полученный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрируют, и затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. К полученному остатку добавляют раствор этилацетат/н-гептан (1:5), и полученный осадок отделяют фильтрацией. К полученному сырому продукту добавляют этилацетат, полученный осадок отфильтровывают, и получают соединение 3 (1,65 г).

МС m/z 372 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 2

2-(6-Фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол

Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 2) (300 мг) растворяют в метиленхлориде (5,3 мл), и к раствору добавляют 6-фтор-2-пиридинкарбоновую кислоту (156 мг), EDCI-HCl (304 мг) и HOBt-HaO (267 мг). Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, к нему добавляют воду и карбонат калия, и нерастворимые вещества отфильтровывают. Органический слой промывают водой, затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (289 мг).

МС m/z 408 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (100 мг) растворяют в смеси ксилол/уксусная кислота (4:1, 2 мл) и греют при 170°С путем облучения микроволнами. Затем реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (78,9 мг).

MC m/z 390 [M+H]+, APCI (+).

Пример 3

1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол

Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 3) (0,82 г) растворяют в ДМФА (15 мл), и к раствору добавляют пиколиновую кислоту (505 мг), HATU (2,08 г) и диизопропилэтиламин (951 мкл). Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, к нему добавляют воду, и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (или крепким рассолом), и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырое соединение 2. К сырому соединению 2 добавляют смесь этилацетат/н-гексан (1/2), выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, и получают соединение 2 (0,11 г).

Соединение 2 (14,0 мг) растворяют в уксусной кислоте (1 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (15,0 мг).

MC m/z 388 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 4

2-(5-Фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

5-Фтор-2-пиридинкарбоновую кислоту (169 мг) суспендируют в метиленхлориде (3 мл), и к раствору при 0°С добавляют оксалилхлорид (131 мкл) и ДМФА (5 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, и растворитель выпаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат (3 мл), и к смеси при 0°С добавляют раствор соединения 1 (такого же соединения, какое описано в ссылочном примере 4) (284 мг) в этилацетате (3 мл) и водный 10% раствор карбоната калия (3 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, органический слой отделяют, промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия (или крепким рассолом) и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (356 мг).

МС m/z 408 [М+Н]+, APCI (+).

Раствор соединения 2 (0,55 г) в уксусной кислоте (6 мл) нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, охлаждают до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат, и органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. После фильтрации и упаривания органического слоя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,39 г).

МС m/z 390 [M+HJ+, APCI (+).

Пример 5

N-Метил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин

Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 6) (173 мг) растворяют в метиленхлориде (6,1 мл), и к раствору добавляют пиколиновую кислоту (79 мг), EDCI-HCl (176 мг) и HOBt-H₂O (150 мг). Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, к нему добавляют метиленхлорид, воду и карбонат калия, и органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2.

МС m/z 389 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (126 мг) разводят в уксусной кислоте (3,2 мл), и раствор нагревают до 100°С. После перемешивания раствора в течение всего дня и всей ночи добавляют хлороформ, воду и карбонат калия, и органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3.

МС m/z 371 [M+H]+, APCI (+).

Пример 6

N,N-Диметил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин

2-Хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин (1,5 г) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (33 мл), к раствору добавляют 2-ацетамид-5-аминопиридин (1,5 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (303 мг), фосфат калия (2,63 г) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (261 мг), и затем раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 7 час, охлаждают до комнатной температуры, и к нему добавляют воду и хлороформ. После фильтрации органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырое соединение 2 (2,18 г). Затем полученное сырое соединение 2 (2,18 г) суспендируют в метаноле (33 мл), к суспензии добавляют активированный уголь (400 мг), хлорид железа (III) (215 мг) и моногидрат гидразина (1,6 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, к полученному остатку добавляют этилацетат, хлороформ и воду, и органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырое соединение 3 (1,14 г).

МС m/z 312 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 3 (1,14 г) растворяют в метиленхлориде (18 мл), и к раствору добавляют пиколиновую кислоту (471 мг), EDCI-HCl (1,05 г) и HOBt-H₂O (921 мг). Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, к нему добавляют метиленхлорид, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (1,12 г).

МС m/z 417 [М+Н]+, APCI (+).

Затем соединение 4 (1,12 г) растворяют в уксусной кислоте (24,3 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 4 час, к нему добавляют хлороформ, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (687 мг).

МС m/z 399 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 5 (200 мг) растворяют в ТГФ (2,5 мл), к раствору добавляют 2 N водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл), и после перемешивания раствора при 50°С в течение всего дня и всей ночи добавляют к нему еще 2 N водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл), и раствор перемешивают при 70°С в течение всего дня и всей ночи. К реакционному раствору добавляют хлороформ и воду, и затем органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 6 (148 мг).

МС m/z 357 [М+Н]+, APCI (+).

Затем соединение 6 (123 мг) растворяют в ацетонитриле (3 мл), и к раствору добавляют водный 37% раствор формальдегида (3,5 мл), цианоборогидрид натрия (71,3 мг) и уксусную кислоту (60 мг). Затем раствор перемешивают в течение 3 час, к нему добавляют хлороформ, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. После концентрирования органического слоя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 7 (31 мг).

МС m/z 385 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 7

6-[1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил

К раствору соединения 1 (такого же соединения, какое описано в ссылочном примере 2) (3,00 г) в ДМФА (50 мл) добавляют 5-(метоксикарбонил)пиридин-2-карбоновую кислоту (2,10 г), HATU (4,41 г) и диизопропилэтиламин (2,76 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час, добавляют к нему водный насыщенный раствор бикарбоната антрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и крепким рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (3,04 г).

МС m/z 448 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (5,50 г) растворяют в уксусной кислоте (50 мл), и раствор нагревают до 105°С. Затем раствор перемешивают в течение 1 дня, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. К остатку добавляют этилацетат, затем раствор промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и крепким рассолом, и раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования раствора остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырой продукт 3. К полученному сырому продукту 3 добавляют диэтиловый эфир, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, и получают соединение 3 (1,76 г).

МС m/z 430 [M+HJ+, APCI (+).

Соединение 3 (429 мг) суспендируют в 7 N растворе аммиака в метаноле (5 мл), и раствор нагревают до 80°С. Затем раствор перемешивают в течение 3 суток, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (285 мг).

МС m/z 415 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 4 (20,2 мг) растворяют в ТГФ (1 мл), и к раствору при 0°С добавляют пиридин (12 мкл) и трифторуксусный ангидрид (17 мкл). Затем смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа, к ней добавляют воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 N соляной кислотой и затем крепким рассолом, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования раствора остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (17,4 мг).

МС m/z 397 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 8

5-[3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил

Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 4) (500 мг) растворяют в метиленхлориде (9 мл), и затем к раствору добавляют 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (293 мг) и EDCI-HCl (506 мг). Затем смесь перемешивают в течение 5 час, к ней добавляют метиленхлорид, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (548 мг).

МС m/z 425/427 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (548 мг) растворяют в уксусной кислоте (13 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 4 час, к нему добавляют хлороформ, воду и карбонат калия, и затем органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (427 мг).

МС m/z 407/409 [М+Н]+, APCI (+).

Затем соединение 3 (150 мг) растворяют в DMAC (3,7 мл), к раствору добавляют цианид цинка (52 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (85 мг), и затем температуру реакционной смеси поднимают до 170°С путем облучения микроволнами. Затем раствор перемешивают в течение 20 мин, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, добавляют к нему воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над сульфатом магния. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (71 мг).

МС m/z 398 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 9

2-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол

Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном примере 1) (283 мг) растворяют в ДМФА (3 мл), и к раствору добавляют 6-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (238 мг), HATU (760 мг) и диизопропилэтиламин (348 мкл). Затем смесь перемешивают в течение всего дня и всей ночи, добавляют к ней воду, и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой последовательно промывают 1 N водным раствором гидроксида натрия, водой и крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (39,9 мг).

МС m/z 424/426 [М+Н]+, APCI (+).

Затем соединение 2 (24 мг) растворяют в метаноле (0,6 мл), к раствору добавляют раствор метоксида натрия в метаноле (0,2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 2 час к ней добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (7,2 мг).

МС m/z 420 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 3 (50,1 мг) растворяют в уксусной кислоте (1 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, растворитель выпаривают в вакууме, и к остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (44,4 мг).

МС m/z 402 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 10

3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-(1Н-пиррол-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо [4,5-b]пиридин

1-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (362 мг) растворяют в тионилхлориде (5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в метиленхлориде (2 мл), и суспензию добавляют к раствору соединения 1 (такого же соединения, какое описано в ссылочном пример 4) (284 мг) в пиридине (5 мл). Затем раствор перемешивают в течение 5 час, растворитель выпаривают в вакууме, и к остатку добавляют 1 N соляную кислоту и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (271 мг).

МС m/z 508 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (265 мг) растворяют в уксусной кислоте (2,7 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, растворитель выпаривают в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (236 мг).

МС m/z 490 [М+Н]+, APCI (+).

Затем соединение 3 (235 мг) растворяют в ТГФ (5 мл), добавляют раствор фторида тетра-N-бутиламмония (1 моль/л, 720 мкл), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 суток. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют к нему водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (121 мг).

МС m/z 360 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 11

2-(1Н-Имидазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин

Соединение 1 (такое же соединение, какое описано в ссылочном пример 4) (199 мг) растворяют в ДМФА (3 мл), затем к раствору добавляют 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (298 мг), EDCI-HC1 (174 мг), HOBt-H₂O (139 мг) и диизопропилэтиламин (146 мкл), и смесь нагревают до 60°С. После перемешивания смеси в течение 3 суток к ней добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным IN раствором гидроксида натрия, водой и крепким рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (318 мг).

МС m/z 621 [M+H]+, ESL

Соединение 2 (315 мг) растворяют в уксусной кислоте (4,5 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в метиленхлориде (1 мл), и к раствору при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час, и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (175 мг).

МС m/z 361 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 12

1,2-Дипиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол

4-Амино-3-нитробензолтрифторид (2,06 г) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (20 мл), затем к раствору добавляют 2-бромпиридин (1,58 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (458 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (394 мг) и фосфат калия (3,18 г), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают. К фильтрату добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (1,23 г).

МС m/z 284 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (1,22 г) растворяют в метаноле (12 мл), к раствору добавляют хлорид железа (III) (69,9 мг), моногидрат гидразина (1,08 г) и активированный уголь (120 мг), и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Затем фильтрат концентрируют, к полученному остатку добавляют хлороформ, и полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Затем раствор фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,89 г).

МС m/z 254 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 3 (120 мг) растворяют в ДМФА (1,2 мл), и к раствору добавляют пиколиновую кислоту (61,8 мг), HATU (255 мг) и диизопропилэтиламин (117 мкл). Затем раствор перемешивают в течение 2 суток, к нему добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным

раствором бикарбоната натрия, водой и крепким рассолом, и затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (165 мг).

МС m/z 359 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 4 (160 мг) растворяют в уксусной кислоте (1,5 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 10 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате, затем органический слой последовательно промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (104 мг).

МС m/z 341 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 13

3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение 1 (такое же, как соединение ссылочного примера 4) (64,0 мг) растворяют в этаноле (3 мл), к раствору добавляют 2-пиридинкарбоксиальдегид (29,0 мг), и затем раствор нагревают до 80°С. Раствор перемешивают в течение 20 час и охлаждают до комнатной температуры. Затем растворитель выпаривают в вакууме, и получают соединение 2 (61,1 мг).

МС m/z 374 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (57,0 мг) растворяют в ДМФА (1,5 мл), к раствору добавляют уксусную кислоту (0,2 мл), и раствор нагревают до 80°С. Затем раствор перемешивают в течение 4 час, охлаждают до комнатной температуры, и растворитель выпаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и раствор экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (38,0 мг).

МС m/z 372 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 14

3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол

4-Фтор-3-нитробензотрифторид (418 мг) и 5-амино-2-метоксипиридин (248 мг) растворяют в ДМСО (2 мл), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 5 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, к раствору добавляют раствор пиридин-2-карбоксиальдегида (257 мг) в этаноле (8 мл) и гидросульфит натрия (1,04 г), и реакционный раствор нагревают до 80°С. Затем раствор перемешивают в течение всего дня и всей ночи, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к раствору добавляют водный 28% раствор аммиака. Затем раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (46,0 мг).

МС m/z 371 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 15

1-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-бензимидазол

К соединению 1 (3,5 г) добавляют триэтилортоформиат (20,5 мл) и трифторуксусную кислоту (0,1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. К раствору добавляют этилацетат, и органический слой последовательно промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, и получают соединение 2 (3,37 г) в виде вещества, выпавшего в осадок после фильтрации.

МС m/z 295 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (500 мг) растворяют в диоксане (10 мл), к раствору добавляют N-бромсукцинимид (696 мг), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 30 мин, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (223 мг).

МС m/z 373/375 [М+Н]+, APCI (+).

В атмосфере аргона к раствору соединения 3 (200 мг) в ДМФА (4 мл) добавляют 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1Н-пиразол (185 мг), фосфат калия (142 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (51,3 мг), и затем раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 7 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают. К фильтрату добавляют крепкий рассол, и раствор экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (135 мг).

МС m/z 375 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 16

5-Бром-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол

К раствору 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (5 г) в ДМСО (40 мл) добавляют 5-амино-2-метоксипиридин (6,33 г), и раствор нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 20 час, оставляют стоять для охлаждения до комантной температуры, и к нему добавляют воду (120 мл) и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (40 мл). Соединение 2 (7,03 г) получают фильтрацией как выпавшее в осадок вещество.

МС m/z 324/326 [М+Н]+, APCI (+).

К раствору соединения 2 (1 г) в метаноле (15 мл) добавляют активированный уголь (121 мг), хлорид железа (III) (24,3 мг) и моногидрат гидразина (0,75 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают. Затем фильтрат концентрируют, к полученному остатку добавляют н-гептан, и получают фильтрацией сырой продукт реакции соединение 3 (0,93 г) в виде выпавшего в осадок вещества. К раствору полученного сырого продукта соединения 3 (0,93 г) в пиридине (16 мл) добавляют гидрохлорид хлорангидрида пиколиновой кислоты (1,13 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (0,88 г). Соединение 4 (0,88 г) растворяют в уксусной кислоте, и раствор нагревают до 80°С. Затем раствор перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют хлороформ, и раствор промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (0,82 г).

МС m/z 381/383 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 17

5-Этил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол

К раствору соединения 1 (такого же соединения, какое описано в примере 16) (100 мг) в смеси 1,2-диметоксиэтан/вода (2,86 мл) добавляют винилтрифторборат калия (69,1 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг) и карбонат цезия (126,8 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем раствор перемешивают в течение 18 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем отфильтровывают нерастворимое вещество. Затем фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (54,5 мг).

МС m/z 329 [М+Н]+, APCI (+).

К раствору соединения 2 (32,5 мг) в ТГФ (2 мл) добавляют 10% палладий-на-угле (3 мг), и в атмосфере водорода раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час.Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (31,4 мг).

МС m/z 331 [М+Н]+, APCI (+).

Перечисленные далее соединения получают согласно способам получения 1-5 и примерам, описанным выше.

Таблица 1-1 Пример 18 MC: 370 [M+H]+ APCI Пример 19 MC: 371 [M+H]+ APCI Пример 20 MC: 449/451 [M+H]+ APCI Пример 21 MC: 389 [M+H]+ APCI Пример 22 MC: 347 [M+H]+ APCI Пример 23 MC: 303 [M+H]+ APCI

Таблица 1-2 Пример 24 MC: 401 [M+H]+ APCI Пример 25 MC: 405/407 [M+H]+ APCI Пример 26 MC: 329 [M+H]+ APCI Пример 27 MC: 343 [M+H]+ APCI Пример 28 MC: 333 [M+H]+ APCI Пример 29 MC:361 [M+H]+ APCI

Таблица 1-3 Пример 30 MC: 361 [M+H]+ APCI Пример 31 MC: 373 [M+H]+ APCI Пример 32 MC: 402 [M+H]+ APCI Пример 33 MC: 371 [M+H]+ APCI Пример 34 MC: 317 [M+H]+A PCI Пример 35 MC: 450/452 [M+H]+ APCI

Таблица 1-4 Пример 36 MC: 405/407 [M+H]+ APCI Пример 37 MC: 371 [M+H]+ APCI Пример 38 MC: 372 [M+H]+ APCI Пример 39 MC: 403 [M+H]+ APCI Пример 40 MC: 387 [M+H]+ APCI Пример 41 MC: 369 [M+H]+ APCI

Таблица 1-5 Пример 42 MC: 373 [M+H]+ APCI Пример 43 MC: 373 [M+H]+ APCI Пример 44 MC: 372 [M+H]+ APCI Пример 45 MC: 372 [M+H]+ APCI Пример 46 MC: 386 [M+H]+ APCI Пример 47 MC:321 [M+H]+ APCI

Таблица 1-6 Пример 48 MC: 337/339 [M+H]+ APCI Пример 49 MC: 304 [M+H]+ APCI Пример 50 MC: 353 [M+H]+ APCI Пример 51 MC: 386 [M+H]+ APCI Пример 52 MC: 375 [M+H]+ APCI Пример 53 MC: 417 [M+H]+ APCI

Таблица 1-7 Пример 54 MC: 378 [M+H]+ APCI Пример 55 MC: 405/407 [M+H]+ APCI Пример 56 MC: 400 [M+H]+ APCI Пример 57 MC: 386 [M+H]+ APCI Пример 58 MC: 386 [M+H]+ APCI Пример 59 MC: 398 [M+H]+ APCI

Таблица 1-8 Пример 60 MC: 373 [M+H]+ APCI Пример 61 MC: 373 [M+H]+ APCI Пример 62 MC: 390 [M+H]+ APCI Пример 63 MC: 412 [M+H]+ APCI Пример 64 MC: 387 [M+H]+ APCI Пример 65 MC: 356 [M+H]+ APCI

Таблица 1-9 Пример 66 MC:386 [M+H]+ APCI Пример 67 MC:388 [M+H]+ APCI Пример 68 MC: 376/378 [M+H]+ APCI Пример 69 MC: 401 [M+H]+ APCI Пример 70 MC: 396 [M+H]+ APCI Пример 71 MC: 406 [M+H]+ APCI

Таблица 1-10 Пример 72 MC: 376 [M+H]+ APCI Пример 73 MC: 375 [M+H]+ APCI Пример 74 MC: 387[M+H]+ APCI Пример 75 MC: 450/452 [M+H]+ APCI Пример 76 MC: 415 [M+H]+ APCI Пример 77 MC: 402 [M+H]+ APCI

Таблица 1-11 Пример 78 MC: 422 [M+H]+ APCI Пример 79 MC: 402 [M+H]+ APCI Пример 80 MC: 388 [M+H]+ APCI Пример 81 MC: 397 [M+H]+ APCI Пример 82 MC:401 [М+Н]+ АРС1 Пример 83 MC: 371 [M+H]+ APCI

Таблица 1-12 Пример 84 MC:441 [M+H]+ APCI Пример 85 MC: 415[M+H]+ APCI Пример 86 MC: 455 [M+H]+ APCI Пример 87 MC: 418 [M+H]+ APCI Пример 88 MC: 362 [M+H]+ APCI Пример 89 MC: 378 [M+H]+ APCI

Таблица 1-13 Пример 90 MC: 387 [M+H]+ APCI Пример 91 MC: 390 [M+H]+ APCI Пример 92 MC: 407/409 [M+H]+ APCI Пример 93 MC: 390 [M+H]+ APCI Пример 94 MC; 392 [M+H]+ APCI Пример 95 MC: 406/408 [M+H]+ APCI

Таблица 1-14 Пример 96 MC: 361 [M+H] +APCI Пример 97 MC: 397 [M+H] +APCI Пример 98 MC: 441 [M+H] +APCI Пример 99 MC: 398 [M+H] +APCI Пример 100 MC: 455 [M+H] +APCI Пример 101 MC:471 [M+H]+ APCI

Таблица 1-15 Пример 102 MC: 457 [M+H]+ APCI Пример 103 MC: 484 [M+H]+ APCI Пример 104 MC: 457 [M+H]+ APCI Пример 105 MC: 470 [M+H]+ APCI Пример 106 MC: 457 [M+H]+ APCI Пример 107 MC: 362 [M+H]+ APCI

Таблица 1-16 Пример 108 MC: 376 [M+H]+ APCI Пример 109 MC: 378 [M+H]+ APCI Пример 110 MC: 392 [M+H]+ APCI Пример 111 MC:413[M+H]+ APCI Пример 112 MC: 378 [M+H]+ APCI Пример 113 MC: 423/425 [M+H]+ APCI

Таблица 1-17 Пример 114 MC:391 [M+H]+APCI Пример 115 MC:414[M+H]+APCI Пример 116 MC: 485 [M+HJ+APCI Пример 117 MC: 362 [M+H]+APCI Пример 118 MC: 356 [M+H]+APCI Пример 119 MC: 360 [M+H]+APCI

Таблица 1-18 Пример 120 MC: 367 [M+H]+ APCI Пример 121 MC: 376/378 [M+H]+ APCI Пример 122 MC: 376 [M+H]+ APCI Пример 123 МС:411 [M+H]+ APCI Пример 124 МС:371 [M+H]+ APCI Пример 125 MC: 373 [M+H]+ APCI

Таблица 1-19 Пример 126 MC: 376 [М+Н]+ APCI Пример 127 MC:390[M+H]+ APCI Пример 128 MC: 374 [M+H]+ APCI Пример 129 MC: 346 [M+H]+ APCI Пример 130 MC:381 [M+H]+ APCI Пример 131 MC: 370 [M+H]+ APCI

Таблица 1-20 Пример 132 MC: 388 [M+H]+ APCI Пример 133 MC: 395 [M+H]+ APCI Пример 134 MC: 382 [M+H]+ APCI Пример 135 MC: 384 [M+H]+ APCI Пример 136 MC: 360 [M+H]+ APCI Пример 137 MC: 402 [M+H]+ APCI

Таблица 1-21 Пример 138 MC:415[M+H]+APCI Пример 139 MC: 376 [M+HJ+APCI Пример 140 MC: 357 [M+H]+APCI Пример 141 MC: 372 [M+H]+APCI Пример 142 MC:371 [M+H]+APCI

Таблица 1-22 Пример 143 MC:361 [M+H]+APCI Пример 144 MC:391 [M+H]+ APCI

Пример 145

6-Изопропокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

К соединению 1 (1,0 г) добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,239 г), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (0,251 г), водный 0,8 N раствор гидроксида калия (13 мл) и диоксан (52 мл), и смесь нагревают до 100°С. Затем смешанный раствор перемешивают в течение 3 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и отфильтровывают на целите нерастворимое вещество. К фильтрату добавляют воду, и водный раствор экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (0,424 г).

МС m/z 320 [М+Н]+, APCI (+).

Затем соединение 2 (40 мг) растворяют в ДМФА (2 мл), к раствору при 0°С добавляют гидрид натрия (10 мг), и раствор перемешивают в течение 30 мин. К раствору при 0°С добавляют 2-бромпропан (0,023 мл), и температуру реакционной смеси поднимают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток, к смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (32 мг).

MC m/z 362 [M+H]+, APCI (+).

Пример 146

Соединение 1 (50,0 мг) растворяют в ДМФА (2 мл) и Н₂О (0,2 мл), к раствору добавляют хлордифторацетат натрия (47,7 мг) и карбонат калия (26,0 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают в течение 5 час, добавляют к ней хлордифторацетат натрия (95,4 мг) и карбонат калия (26,0 мг), и смесь перемешивают при 100°С в течение 5 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и добавляют к ней этилацетат. Затем органический слой отделяют, промывают его крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (14,1 мг).

MC m/z 370 [M+H]+, APCI (+).

Пример 147

К раствору соединения 1 (55 мг) в ДМФА (1 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% суспензия в масле, 14 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси при 0°С добавляют сероуглерод (104 мкл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час. К раствору при 0°С добавляют метилиодид (43 мкл). Затем реакционный раствор перемешивают в течение 2 суток, добавляют для остановки реакции водный насыщенный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют. Затем фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (55 мг).

МС m/z 410 [М+Н]+, APCI (+).

К раствору 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (148 мг) в метиленхлориде (0,5 мл) при -78°C добавляют комплекс фтороводород-пиридин (65% раствор, 386 мкл), и смесь энергично перемешивают. Через 5 мин к смеси добавляют раствор соединения 2 (55 мг) в метиленхлориде (0,5 мл), и смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час. Затем смесь разбавляют хлороформом, и добавляют к ней водный насыщенный раствор бикарбоната натрия для остановки реакции. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют. Затем фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (16 мг).

МС m/z 388 [М+Н]+, APCI (+).

Таблица 2-1 Пример 148 MC: 379 [M+H]+ APCI Пример 149 MC: 389 [M+H]+ ESI Пример 150 МС: 396 [M+H]+ ESI Пример 151 МС: 363 [M+HJ+ ESI Пример 152 MC: 377 [M+H]+ ESI Пример 153 MC: 376 [M+H]+ ESI

Таблица 2-2 Пример 154 MC: 377 [M+H]+ ESI Пример 155 MC: 378 [M+H]+ ESI Пример 156 MC: 391 [M+H]+ ESI Пример 157 MC: 399 [M+H]+ APCI Пример 158 MC:392 [M+H]+ APCI Пример 159 MC: 406/408 [M+H]+ APCI

Таблица 2-3 Пример 160 MC: 376 [M+H]+ APCI Пример 161 MC: 372 [M+H]+ APCI Пример 162 MC: 375 [M+H]+ APCI Пример 163 MC: 376 [M+H]+ APCI

Пример 164 MC: 377 [M+H]+ APCI Пример 165 MC: 376[ M+H]+ APCI

Таблица 2-4 Пример 166 MC: 391 [M+H]+ APCI Пример 167 MC: 392 [M+H]+ APCI Пример 168 MC: 392 [M+H]+ APCI Пример 169 MC: 376 [M+H]+ APCI Пример 170 MC: 348 [M+H]+ APCI Пример 171 MC: 374 [M+H]+ APCI

Таблица 2-5 Пример 172 MC: 390 [M+H]+ APCI Пример 173 MC: 362 [M+H]+ APCI Пример 174 MC: 376 [M+H]+ APCI Пример 175 MC: 402 [M+H]+ APCI Пример 176 MC: 416 [М+Н]+APCI Пример 177 MC: 406 [M+H]+ APCI Пример 178 МС: 388 [М+Н]+ APCI

Пример 179

3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-7-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин

В атмосфере аргона при 0°С раствор 2-ацетилпиридина (6,44 г) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин к раствору гексаметилдисилазида лития в ТГФ (1 М, 106,4 мл). К смеси добавляют тридибензилиденацетондипалладий (1,22 г) и раствор три-трет-бутилфосфина (0,50 мл) в 1,4-диоксане (30 мл), при комнатной температуре к смеси добавляют раствор 5-бром-2-метоксипиридина (5 г) в 1,4-диоксане (30 мл), и реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 3 час. Затем смесь фильтруют через целит, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (3,66 г).

МС m/z 229 [М+Н]+, APCI (+).

К раствору соединения 2 (1 г) в уксусной кислоте (30 мл) добавляют бром (0,34 мл), и реакционный раствор перемешивают при 50°С в течение 3 час. Затем реакционный раствор концентрируют, остаток промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой промывают крепким рассолом, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,14 г).

МС m/z 307/309 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 3 (26 мг) и соединение 6 (14 мг) растворяют в ДМФА (1 мл), затем к раствору добавляют бикарбонат натрия (7 мг), и смесь перемешивают при 80°С в течение 20 час. Затем раствор разбавляют этилацетатом, и раствор последовательно промывают водой и крепким рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (2,6 мг).

МС m/z 372 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 180

3-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

К раствору 3-оксо-3-(2-пиридинил)пропаннитрила (5 г) в этаноле (75 мл) при комнатной температуре добавляют раствор моногидрата гидразина (2,49 мл) и уксусную кислоту (2,50 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Затем смесь концентрируют, остаток разбавляют этилацетатом, и раствор последовательно промывают водой и крепким рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют.Затем фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (2,51 мг).

МС m/z 161 [M+H]+, APCI (+).

ДМФА нагревают до 50°С, добавляют к нему 3,3,3-трифторпропионовую кислоту (1,5 мл), и раствор перемешивают. Смесь нагревают до 70°С, и к ней по каплям в течение 1 часа добавляют оксихлорид фосфора (2,60 мл). Затем смесь перемешивают в течение 3 час, и реакционный раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ацетонитриле (6 мл), и при 0°С постепенно добавляют соединение 2 (300 мг) и метоксид натрия (546 мг). Затем реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, отфильтровывают нерастворимое вещество, и фильтрат разбавляют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (125 мг).

МС m/z 265 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 3 (122,5 мг) растворяют в ацетонитриле, добавляют небольшими порциями N-иодсукцинимид (522 мг), и затем смесь перемешивают при 50°С в течение 3 час. Затем реакционный раствор разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и крепким рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (131,6 мг).

МС m/z 391 [М+Н]+, APCI (+).

В атмосфере аргона соединение 4 (130,5 мг) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (2,6 мл), к раствору добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (73,4 мг), комплекс хлорид палладия-1,1'-ферроцен-бисдифенилфосфиноферроцен (23,4 мг) и карбонат калия (88,4 мг), и реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 20 час.

Затем нерастворимое вещество отфильтровывают на целите, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (34,4 мг).

МС m/z 372 [M+HJ+, APCI (+).

Пример 181

2-(5-Фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин

К раствору соединения 1 (2 г) в ДМФА (14 мл) добавляют калиевую соль фталимида (3,04 г), реакционный раствор нагревают до 130°С микроволновым излучением и затем перемешивают в течение 1,5 час. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и крепким рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (2,06 г). К раствору соединения 2 (2,06 г) в 1,2-диметоксиэтане (41 мл) добавляют 80% моногидрат гидразина (17 мл), и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 час. К смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,71 г).

МС m/z 164 [M+H]+, APCI (+).

Соединение 3 (270 мг) и гидробромат 2-бром-1-(5-фторпиридин-2-ил)этанона (990 мг) растворяют в смеси толуола (5 мл) и этанола (1 мл), к раствору добавляют бикарбонат натрия (1,39 г), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 20 час. Затем реакционный раствор концентрируют, остаток разбавляют этилацетатом, и раствор последовательно промывают водой и крепким рассолом. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, и органический слой фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (95,1 мг).

МС m/z 283 [M+H]+, APCI (+).

К раствору соединения 4 (92,2 мг) в ацетонитриле (2 мл) добавляют N-иодсукцинимид (221 мг), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. К раствору добавляют ацетонитрил (2 мл), N-иодсукцинимид (221 мг) и уксусную кислоту (1 капля), и смесь перемешивают при 50°С в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой и крепким рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (122 мг).

МС m/z 409 [М+Н]+, APCI (+).

В атмосфере аргона к раствору соединения 5 (119,3 мг) в 1,2-диметоксиэтане (2,4 мл) добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (67,1 мг), тетракистрифенилфосфинпалладий (33,8 мг) и водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 117 мкл), и смесь перемешивают при 90°С в течение 3 час. Затем реационный раствор фильтруют через целит, и раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 6 (89,1 мг).

МС m/z 390 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 182

1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-индол

4-Хлор-3-иодбензолтрифторид (306 мг) растворяют в толуоле (3 мл), к раствору добавляют 2-этинилпиридин (155 мг), иодид меди (19,0 мг), хлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия (42,5 мг), ацетат палладия (II) (22,5 мг) и карбонат цезия (489 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают в течение 3 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, к смеси добавляют 3-амино-6-метоксипиридин (149 мг) и трет-бутоксид калия (168 мг), и реакционную смесь нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к реакционному раствору добавляют этилацетат и воду. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, и органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (77,0 мг).

MC m/z 370 [M+H]+, APCI (+).

Пример 183

1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин

Смесь 3-бром-2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (260 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия (0) (23,1 мг), иодида меди (19,0 мг), триэтиламина (8 мл) и бензола (2 мл) нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к смеси добавляют этилацетат и воду. Нерастворимое вещество отфильтровывают, и затем органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтруют и концентрируют, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (78,9 мг).

MC m/z 283/285 [М+Н]+, APCI (+).

Смесь соединения 2 (40,0 мг), 3-амино-6-метоксипиридина (21,2 мг), ацетата палладия (II) (1,6 мг), трет-бутоксида калия (47,8 мг), хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия (3,0 мг) и толуола (1 мл) нагревают до 100°С. Через 7 час реакционную смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к смеси добавляют этилацетат и воду. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, и органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (11,3 мг).

MC m/z 370 [M+H]+, APCI (+).

Пример 184

2-(5-Фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин

Смесь 3-бром-2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (260 мг), триметилсилилацетилена (98,2 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия(О) (23,1 мг), иодида меди (3,8 мг), триэтиламина (4 мл) и бензола (1 мл) нагревают до 60°С. Затем реакционную смесь перемешивают всю ночь и весь день, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат, и органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (226 мг). Соединение 2 (224 мг) растворяют в ТГФ (2 мл), и к раствору при комнатной температуре добавляют раствор фторида тетрабутиламмония в HF (1 М, 1,2 мл). Затем реакционный раствор перемешивают в течение 1 часа, и к нему добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (168 мг). Смесь соединения 4 (164 мг), 2-бром-5-фторпиридина (168 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия (0) (18,4 мг), иодида меди (3,0 мг), триэтиламина (4 мл) и бензола (1 мл) нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и воду, и затем нерастворимое вещество отфильтровывают. Затем органический слой отделяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (79,2 мг).

МС m/z 301 [М+Н]+, APCI (+).

Смесь соединения 4 (77,8 мг), 3-амино-6-метоксипиридина (38.S мг), ацетата палладия (II) (2,9 мг), трет-бутоксида калия (87,2 мг), хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия (5,5 мг) и толуола (1 мл) нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 6 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к смеси добавляют этилацетат и воду. Затем органический слой отделяют, промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 5 (37,6 мг).

МС m/z 389 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 185

2-(5-Фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-2Н-индазол

2-Нитро-4-(трифторметил)бензальдегид (219 мг) растворяют в толуоле (4 мл), к раствору добавляют 2-амино-5-фторпиридин (123 мг), и смесь нагревают с обратным холодильником до образованя флегмы. Затем раствор перемешивают в течение 3 час оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют триэтилфосфит (3 мл), и смесь нагревают до 150°С. Затем смесь перемешивают в течение 4 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырой продукт реакции соединение 2. К сырому продукту добавляют гексан (2 мл), и выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией как соединение 2 (116 мг).

МС m/z 282 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (116 мг) растворяют в уксусной кислоте (1 мл), к раствору добавляют бром (21 мкл), и затем раствор нагревают до 50°С. Затем смесь перемешивают в течение 1 часа, к ней добавляют уксусную кислоту (2 мл) и бром (42 мкл), и затем раствор нагревают до 80°С.Затем реакционную смесь перемешивают весь день и всю ночь, и к ней и добавляют этилацетат, воду и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, затем органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают сырой продукт реакции соединение 3 (118 мг).

МС m/z 360/362 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 3 (114 мг) растворяют в 1,4-диоксане (2 мл), к раствору добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (72,8 мг), комплекс хлорид палладия-1,1'-ферроцен-бисдифенилфосфиноферроцен (11,6 мг) и фосфат калия (101 мг) и затем нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к ней и добавляют этилацетат и воду. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, и отделяют органический слой. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток счищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (108 мг).

МС m/z 389 [М+Н]+, APCI (+).

Пример 186

3-(6-Метоксипиридин-З -ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин

Соединение 1 (165 мг) растворяют в ДМФА (2 мл), к раствору добавляют HATU (324 мг), 2-аминопиридин (80,3 мг) и диизопропилэтиламин (149 мкл), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре весь день и всю ночь. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду, и отделяют органический слой. Органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (208 мг).

МС m/z 309 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (50,0 мг) растворяют в тионилхлориде (1 мл), и раствор кипятят в тчение 7 час. Затем раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и затем органический слой отделяют.Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток счищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (11,2 мг).

МС m/z 209/301 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 3 (28,5 мг) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл), к раствору добавляют 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту (21,9 мг), комплекс хлорид палладия-1,1'-ферроцен-бисдифенилфосфиноферроцен (7,0 мг) и фосфат калия (30,4 мг) и затем нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к ней и добавляют этилацетат и воду. Затем органический слой отделяют, органический слой промывают крепким рассолом и сушат над сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (20,5 мг).

МС m/z 389 [М+Н]+, APCI (+).

Таблица 3 Пример 187 MC: 372 [M+H]+ APCI Пример 188 MC: 371 [M+H]+ APCI Пример 189 MC: 390 [M+H]+ APCI Пример 190 MC: 371 [M+H]+ APCI Пример 191 MC: 389 [M+H]+ APCI Пример 192 MC: 390 [M+H]+ APCI

Ссылочные примеры

Далее конкретно описываются промежуточные соединения для синтеза соединений по настоящему изобретению. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными далее ссылочными примерами.

Ссылочный пример 1

N¹-(6-Метоксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин

4-Фтор-3-нитробензотрифторид (5,00 г) растворяют в ДМСО (25 мл), к раствору добавляют 5-амино-2-метоксипиридин (2,97 г), и затем раствор нагревают до 100°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к ней и добавляют воду (75 мл) и водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и получают соединение 2 (7, 11 г). Полученное соединение 2 (7,11 г) суспендируют в этаноле (35 мл), и к суспензии добавляют 10% палладий-на-угле (350 мг). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 18 час. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют, и получают соединение 3 (3,11 г).

МС m/z 284 [М+Н]+, APCI (+).

Ссылочный пример 2

N¹-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1,2-диамин

4-Бром-3-нитробензотрифторид (47,9 г) растворяют в 1,2-диметокс этане (100 мл), к раствору добавляют 3-амино-6-метоксипиридазин (33,3 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (8,10 г), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (6,97 г) и фосфат калия (67,6 г), и затем раствор нагревают до 110°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем отфильтровывают нерастворимое вещество. К фильтрату добавляют этилацетат (400 мл) и воду (400 мл), и затем органический слой отделяют. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, к остатку добавляют этанол (400 мл), и раствор перемешивают при 80°С в течение 20 мин. Затем раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и получают соединение 2 (36,3 г), собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество.

МС m/z 315 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (40,0 г) суспендируют в метаноле (400 мл), к суспензии добавляют хлорид железа (III) (2,06 г), моногидрат гидразина (39,7 г) и активированный уголь (4 г), и затем реакционную смесь нагревают до 80°С. Затем смесь перемешивают в течение 2 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем отфильтровывают нерастворимое вещество и тщательно промывают смесью хлороформ:метанол, 10:1. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют хлороформ (500 мл), и раствор перемешивают весь день и всю ночь. Сырой продукт реакции (25,3 г) с соединением 3 получают, собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество. Фильтрат также концентрируют, и после процедуры, схожей с описанной выше, получают сырой продукт реакции (8,91 г) с соединением 3. Полученные сырые продукты объединяют и растворяют в этаноле (250 мл) при нагревании. Затем раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и получают соединение 3 (29,3 г), собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество.

МС m/z 285 [М+Н]+, APCI (+).

Ссылочный пример 3

N¹-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин

В толуоле (20 мл) суспендируют 2-нитро-4-(трифторметокси)иодбензол (2,0 г), 3-амино-6-метоксипиридазин (1,88 г), N,N'-диметилэтилендиамин (106 мг), фосфат калия (2,55 г) и иодид меди (114 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной тетлпературы, и к ней добавляют этилацетат. Затем органический слой отделяют, органический слой последовательно промывают водой и крепким рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (0,899 г).

МС m/z 331 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (0,899 г) растворяют в метаноле (14 мл), к растсору добавляют хлорид железа (III) (88 мг), моногидрат гидразина (681 мг) и активированный уголь (160 мг), и затем раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и затем отфильтровывают нерастворимое вещество. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют этилацетат, хлороформ и воду, и затем органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (0,714 г).

МС m/z 301 [М+Н]+, APCI (+).

Ссылочный пример 4

N2-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2,3-диамин

2-Хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин (8,90 г) растворяют в ДМФА (90 мл), и к раствору добавляют 5-амино-2-метоксипиридин (5,85 г) и карбонат калия (6,51 г). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре весь день и всю ночь, к смеси добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким рассолом и сушат над сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, и к остатку добавляют этанол (50 мл) для растворения при нагревании. Раствор оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и получают соединение 2 (10,2 г), собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество.

МС m/z 315 [M+H]+, APCI (+).

Соединение 2 (11,5 г) суспендируют в метаноле (120 мл), к суспензии добавляют хлорид железа (III) (1,19 г), моногидрат гидразина (9,16 г) и активированный уголь (1 г), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают в течение 3 час, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, остаток растворяют в этилацетате, последовательно промывают водой и крепким рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, к остатку добавляют этилацетат и н-гептан, и получают соединение 3 (10,9 г), собирая фильтрацией выпавшее в осадок вещество.

MC m/z 285 [M+H]+, APCI (+).

Ссылочный пример 5

N²-(5-Метоксипиразин-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2,3-диамин

2-Хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин (500 мг) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (7,4 мл), к раствору добавляют 5-метоксипиразин-2-?,мин (414 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (101 мг), фосфат калия (843 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (87 мг), и смесь нагревают до 100°С. Затем смесь перемешивают весь день и всю ночь, оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и к ней добавляют воду и хлороформ. Затем нерастворимое вещество отфильтровывают, и отделяют органический слой. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 2 (502 мг).

MC m/z 316 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 2 (502 мг) суспендируют в метаноле (16 мл), к суспензии добавляют активированный уголь (100 мг), хлорид железа (III) (52 мг) и моногидрат гидразина (0,39 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют этилацетат, хлороформ и воду, и затем органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (350 мг).

MC m/z 286 [M+H]+, APCI (+).

Ссылочный пример 6

N²-[6-(Метоксиамино)пиридин-3-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2,3-диамин

2-N-Метиламино-5-нитропиридин (474 мг) суспендируют в метаноле (15,5 мл), к суспензии добавляют активированный уголь (185 мг), хлорид железа (III) (100 мг) и моногидрат гидразина (0,75 мл), и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют этилацетат, хлороформ, воду, хлорид натрия и карбонат калия, и органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, и получают смесь с соединением 2. Полученный остаток растворяют в ДМФА (10,3 мл), к раствору при 0°С добавляют 2-хлор-3-нитро-5-(трифторметил)пиридин (701 мг) и карбонат калия (513 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре весь день и всю ночь. К реакционному раствору добавляют воду, и реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают крепким раствором и сушат над сульфатом магния. Затем органический слой фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 3 (483 мг).

МС m/z 314 [М+Н]+, APCI (+).

Соединение 3 (483 мг) растворяют в метаноле (15 мл), к раствору добавляют активированный уголь (100 мг), хлорид железа (III) (50 мг) и моногидрат гидразина (0,37 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Затем смесь оставляют стоять для охлаждения до комнатной температуры, и нерастворимое вещество отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Затем фильтрат концентрируют, к остатку добавляют этилацетат, хлороформ и воду, и органический слой отделяют. Затем органический слой концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и получают соединение 4 (173 мг).

МС m/z 284 [М+Н]+, APCI (+).

Экспериментальные примеры

1. Активность ингибирования агрегации тромбоцитов

Берут образец крови морской свинки с использованием 1/10 объема 3,8% раствора цитрата натрия в качестве инигибитора агрегации тромбоцитов, и отделяют обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) центрифугированием образца крови при 1100 об/мин в течение 10 мин. После фракционирования PRP в верхнем слое нижний слой центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 мин для фракционирования плазмы, обедненной тромбоцитами (РРР). К 100 мкл PRP добавляют 1 мкл раствора каждого соединения, и после отстаивания при 37°С еще в течение 1 мин смесь при 37°С перемешивают мешалкой в течение 1 мин. Затем к смеси добавляют 11 мкл коллагена, ристоцетина или АДФ для индуцирования агрегации тромбоцитов. Способность тромбоцитов к агрегации измеряют с использованием миллисм (mCM) гематолазера 313М (L-M-S Inc.). На основании предположения, что пропускание света PPF соответствует показателю коагуляции 100% определяют степень агрегации при каждой концентрации соединения, и затем из этого вычисляют величину IC₅₀.

Таблица 4-1   IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм Пример 1 0.033 Пример 21 0.13 Пример 72 0.18 Пример 2 0.18 Пример 23 4.47 Пример 73 0.08 Пример 3 0.032 Пример 24 0.05 Пример 75 0.2 Пример 4 0.021 Пример 27 0.19 Пример 81 0.22 Пример 5 0.089 Пример 31 0.25 Пример 88 0.12 Пример 6 0.257 Пример 35 0.044 Пример 89 0.053 Пример 7 0.025 Пример 36 0.049 Пример 90 0.06 Пример 8 0.15 Пример 37 2.38 Пример 94 0.19 Пример 9 0.15 Пример 40 0.33 Пример 107 0.066 Пример 10 0.018 Пример 49 15 Пример 108 0.21 Пример 11 0.13 Пример 52 0.054 Пример 109 0.095 Пример 12 0.23 Пример 53 0.057 Пример 110 0.13 Пример 13 0.042 Пример 54 0.19 Пример 118 0.24 Пример 14 0.2 Пример 55 0.084 Пример 122 0.034 Пример 15 0.28   Пример 56 0.047   Пример 125 0.029i Пример 17 0.11 Пример 58 0.17 Пример 126 0.194 Пример 18 0.49 Пример 62 0.017 Пример 130 0.177 Пример 19 10.4 Пример 67 0.17 Пример 139 0.06 Пример 20 0.062 Пример 71 0.078 Пример 144 0.03-»

Таблица 4-2   IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм Пример 145 0.074 Пример 164 0.161 Пример 183 0.024 Пример 146 0.078 Пример 165 0.203 Пример 184 0.017 Пример 147 0.026 Пример 166 0.316 Пример 185 0.07 Пример 148 0.081 Пример 167 0.157 Пример 186 0.016 Пример 149 0.23 Пример 168 0.259 Пример 187 0.04 Пример 150 0.205 Пример 169 0.123 Пример 188 0.03 Пример 151 0.024 Пример 170 0.279 Пример 190 0.218 Пример 152 0.086 Пример 171 0.091 Пример 191 0.79 Пример 153 0.291 Пример 172 0.275 Пример 192 0.06 Пример 154 0.129 Пример 173 0.077   Пример 155 0.029 Пример 174 0.084 Пример 156 0.076 Пример 175 0.075 Пример 157 0.074 Пример 176 0.055 Пример 158 0.06 Пример 177 0.021 Пример 159 0.028 Пример 178 0.094 Пример 160 0.163 Пример 179 0.075 Пример 161 0.268 Пример 180 0.055 Пример 162 0.185 Пример 181 0.033 Пример 163 0.125 Пример 182 0.116

Активность ингибирования агрегации тромбоцитов: агрегациг тромбоцитов, вызванная ристоцетином

Таблица 5-1   IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм Пример 1 0.1 Пример 24 0.13 Пример 75 0.38 Пример 2 0.092 Пример 27 0.17 Пример 81 0.5 -¹ Пример 3 0.032 Пример 31 0.87 Пример 88 0.08 Пример 4 0.024 Пример 36 0.18 Пример 89 0.07 Пример 7 0.06 Пример 40 0.17 Пример 90 0.02 Пример 8 0.095 Пример 52 0.041 Пример 94 0.1 Пример 9 0.14 Пример 53 0.042 Пример 107 0.035 Пример 10 0.015 Пример 54 0.1 Пример 108 0.1 Пример 11 0.057 Пример 55 0.06 Пример 109 0.023 Пример 12 0.19 Пример 56 0.028 Пример 110 0.12 Пример 13 0.041 Пример 58 0.28 Пример 122 0.04 Пример 15 0.15 Пример 62 0.027 Пример 125 0.027 Пример 17 0.16 Пример 67 0.23 Пример 126 0.09 Пример 18 0.12 Пример 71 0.043 Пример 130 0.17 Пример 20 0.21 Пример 72 0.13 Пример 139 0.086 Пример 21 0.39 Пример 73 0.083 Пример 144 0.022

Таблица 5-2   IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм Пример 145 0.106 Пример 173 0.085 Пример 146 0.066 Пример 174 0.087 Пример 147 0.013 Пример 175 0.075 Пример 150 0.205 Пример 176 0.063 Пример 151 0.024 Пример 177 0.011 Пример 152 0.086 Пример 178 0.047 Пример 154 0.129 Пример 179 0.034 Пример 155 0.029 Пример 180 0.014 Пример 158 0.06 Пример 181 0.027 Пример 159 0.028 Пример 183 0.009 Пример 160 0.163 Пример 186 0.009 Пример 167 0.135 Пример 192 0.027 Пример 169 0.148  

Активность ингибирования агрегации тромбоцитов: агрегация тромбоцитов, вызванная АДФ

Таблица 6-1   IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм Пример 1 >10 Пример 13 >10 Пример 52 >10 Пример 3 >10 Пример 14 >10 Пример 62 >10 Пример 4 >10 Пример 36 >10 Пример 71 >10 Пример 7 >10 Пример 40 >10 Пример 88 >10

Таблица 6-2   IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм     IC₅₀ мкм Пример 147 >10   Пример 178 >10   Пример 183 >10 Пример 160 >10   Пример 179 >10   Пример 184 >10 Пример 167 >10   Пример 180 >10   Пример 185 >10 Пример 169 >10   Пример 181 >10   Пример 186 >10 Пример 177 >10   Пример 182 >10   Пример 192 >10

Промышленная применимость

Специфические гетероциклические производные по настоящему изобретению обнаруживают антитромботическое действие и могут являться эффективными лекарственными средствами для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с таким действием.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Х^а представляет собой N или СН; R^1e представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C_1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С_3-8-циклоалкилом; C_2-6-алкенил; С_3-8-циклоалкил; или галоген; R^1f представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R²¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R³¹ представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения. Также изобретение относится к антитромботическому средству и лекарственному средству, содержащим в качестве активного ингредиента соединения формулы IIa, к способу предупреждения агрегации тромбоцитов и способу предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии. Технический результат - соединения формулы IIa, обладающие ингибирующей активностью в отношении агрегации тромбоцитов. 5 н. и 13 з. п. ф-лы, 34 табл., 192 пр.

1. Соединение формулы IIa

в которой
Х^а представляет собой N или СН,
R^1e представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C_1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С_3-8-циклоалкилом; C_2-6-алкенил; С_3-8-циклоалкил; или галоген,
R^1f представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген,
R²¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C_1-6-алкила, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C_1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; C_1-6-алкокси, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C_1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; C_1-6-алкилтио, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C_1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; C_2-6-алкенила; галогена; циано; карбамоила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; гидроксила; нитро; алифатической гетеромоноциклической группы, выбираемой из азетидила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолила, необязательно замещенной C_1-6-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или C_1-6-алкокси; C_1-6-алкокси, гидроксилом, амино, необязательно замещенным 1 или 2 C_1-6-алкилами; или оксо,
R³¹ представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C_1-6-алкила, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; C_1-6-алкокси, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; C_1-6-алкилтио, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C_1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; С_3-8-циклоалкила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; 4-7-членной насыщенной алифатической гетеромоноциклической группы, которая имеет 1 атом азота; или галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где R^1e представляет собой C_1-6-алкил, замещенный галогеном, или C_1-6-алкокси, замещенный галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, где R^1e представляет собой трифторметил или трифторметокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, где R^1f представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где заместители «5-10-членного гетероарила, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C_1-6-алкила, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C_1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; C_1-6-алкокси, необязательно замещенного одинаковыми или различными 1-3 группами, выбранными из C_1-6-алкокси, галогена, гидроксила, и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; галогена; циано; карбамоила; амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами; гидроксила; нитро или алифатической гетеромоноциклической группы, выбираемой из азетидила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолила, необязательно замещенной C_1-6-алкилом, необязательно замещенным гидроксилом или C_1-6-алкокси; C_1-6-алкокси, гидроксилом, амино, необязательно замещенным 1 или 2 C_1-6-алкилами; или оксо; или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 5, где заместители «5-10-членного гетероарила, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена, циано, карбамоила или нитро, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 5, где заместители «5-10-членного гетероарила, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные» из азота, кислорода или серы» в R²¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C_1-6-алкила, галогена или циано, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп. 1-4, где заместители «6-членного гетероарила, который имеет 1 или 2 атома азота» в R³¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 5, где заместители «6-членного гетероарила, который имеет 1 или 2 атома азота» в R³¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 6, где заместители «6-членного гетероарила, который имеет 1 или 2 атома азота» в R³¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п. 7, где заместители «6-членного гетероарила, который имеет 1 или 2 атома азота» в R³¹ представляют собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена и амино, необязательно замещенного 1 или 2 C_1-6-алкилами, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 1, где Х^а представляет собой N, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 11, где Х^а представляет собой N, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 1, выбранное из группы, в которую входят
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(6-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
N-метил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин;
N,N-диметил-5-[2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]пиридин-2-амин;
6-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил;
5-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил;
2-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1Н-пиррол-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-(1Н-имидазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1,2-дипиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
5-этил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-фенил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1,2-бис(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
5-циклопропил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол;
5-(циклопропилметокси)-1 -(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол;
2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-нитропиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
6-хлор-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-этилпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(4-метилпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-[6-(метилтио)пиридазин-3-ил]-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
2-(5-метилизоксазол-3-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-(4-бромпиридин-2-ил)-1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-[1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]никотинонитрил;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилпиразин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]никотинонитрил;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-изопропокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-(дифторметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-тиазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
5-[2-(5-фторпиридин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-метилпиридин-2-амин;
6-{3-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил}никотинонитрил;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
5-[3-(5-метоксипиридазин-2-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]пиразин-2-карбонитрил;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2-(5-метилизоксазол-3-ил)-5-(трифторметокси)-1Н-бензимидазол;
3-(5-метоксипиразин-2-ил)-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-этокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-(циклопропилметокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-пропокси-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-изобутокси-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиридин-2-ил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметокси)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-(дифторметокси)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Антитромботическое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Лекарственное средство для предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Способ предупреждения агрегации тромбоцитов, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ предупреждения или лечения ишемического удара, острого коронарного синдрома, микроваскулярной дисфункции, периферической артериальной болезни, облитерирующего артериосклероза, ишемической болезни сердца, тромботической микроангиопатии или нестабильной или стабильной стенокардии, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.