Способ получения производных 2,3-диаминоакрилонитрила или их солей (его варианты) Советский патент 1991 года по МПК C07C323/27 

1

(21)4355601/04

(86) РСТ JP 87/00599 (10.08,87)

(22)12.04.88

(31)61/189807/86; 62/170638/87

(32)13,08,86; 08.07.87

(33)JP

(46) 23.02.91. Бюл. № .7

(71)Ниппон Сода Ко Лтд (JP)

(72)Катсунори Микума, Нобухиро Юмеда, Томно Ягихара и Исами Хамамото (JP)

(53)547.269.07(088.8)

(56)Патент США № 3723498, кл. 260-465.4, опублик. 1973.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИАМКНОАКРИЛОНИТРИЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ)

(57)Изобретение относится к серусо- держащим соединениям, в частности к получению производных 2,3-диаминоакри- лонитрила ф-лы R-S-C-NH2, где R N-C-NK Ј

С -Сф-алкил, который может быть замещен незамещенной или, замещенной метилом или галогеном фенилгруппой, или галогеном, СгС -алкоксикарбонил-, . карбокси-, С -СЈ-алкоксикарбонил-С(, - Сд-алкилтио-, гидрокси-, меркапто-, С -Се-циклоалкил- или фурилгруппой, или , -алкенил, Cg C -циклоал- кил- или фурилгруппой, или С -С -алкенил, С -С -циклоалкил или фенил, который может быть замещен галогеном С -С4 алкилом, нитрогруппой, Се;-С6-циклоалкилом, незамещенными или замещенными метилом или галогеном фенил- или феноксилгруппами, или нез/ч-у мещейный или замещенный галогеном нафтил, или тиенил- или дибензофура- нилгруппа или их солей, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных препаратов. Цель изобрег тения - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией цианистого водирода с дисульфидом ф-лы R-S-S-R, где R - укатано выше в присутствии органического растворителя и трнзтиламина, при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или реакцией 2-аминомалононитрила с дисульфидом ф-лы R-S-S-R или меркаптаном ф-лы RSH, или тиоацетатом ф-лы R-S-C(0)-CHj, где R - указано выше в ацетонитрите и в присутствии основания (например карбонат натрия или триэтиламин) при комнатно: : температуре с последующим выделением целевого продукта в свободном виде иль в виде соли, 2 с,п, ф-лы, 1 табл.,

с

СЭ GQ О СЈ

О

Изобретение относится к способу получения и его варианту новых производных 2,3-диаминоакрилонитрила или их солей, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов

ы

для получения диаминомалеонитрила, используемого как промежуточный продукт в синтезе лекарственных средств. Целью изобретения является создание производных 2,3-диаминоакрилонитрила, нового и устойчивого тримера цианистого водорода, который так же, как и 2-аминомалононитрил, можно использовать в качестве исходного про- дукта для получения широкого диапазона органических соединений.

Производные 2,3-диаминоакрилонит- рила можно выделять в виде кристалло в форме п-толуолсульфонатов, гидро- хлоридов или других солей. Указанные соли очень устойчивы и их можно очищать рекристаллизацией или другими стандартными методами.

Более того, указанные соли в сво- бодной форме относительно стабильны в апротопных растворителях и представляют собой чрезвычайно реакционные полифункциональные соединения.

Пример 1. Раствор, содержащий дифенилсульфид (1 г), триэтил- амин (3 г) и цианистый водород (7 г) в ацетонитриле (21 г) перемешивают в течение 1 ч при комнатной темпера- туре. К оставшемуся после упаривания растворителя осадку прибавляют п-толуолсульфокислоту (1,5 г) при тщательном перемешивании с выходом светло-желтого осадка (2,3 г), кото- рый собирают фильтрованием, тщательно промывают н-гексаном и высушивают в вакууме. При рекристаллизации из ацетонитрила получают белые кристаллы, т,пл. 148-149ffC (разлож.).

Найдено, %: С 52,9; Н 4,4; N 11,6; S 17,5.

C16FM3N1,03S 2.

Вычислено, %: С 52,9; И 4,7;

N 11,6;S 17,6.

Указанное соединение идентифицировано как 2,3-диамино-З-фенилтио- акрилонитрил-п-толуолсульфонат (соединение 1) по его ИК-и ЯМР-спект- рам.,

Пример 2. Раствор дифенил- сульфида (8 г), триэтиламина (10 г) и цианистого водорода (18 г) в ксилоле (60 мл) перемешивают 50 мин при комнатной температуре. Остаток, полученный после упаривания растворителя при пониженном давлении, фильтруют и к фильтрату прибавляют раствор п-толуолсульфокислоты (20 г) в ацетонитриле (50 мл). Полученный светло-желтый осадок собирают фильтрованием, тщательно промывают сначала ацетонитрилом, а затем н-гексаном, высушивают в вакууме и ре

,

Q

5 0

5 о

0

5

5

кристаллизуют из ацетонитрила с получением светло-желтых кристаллов (5,7 г), т.пл. 148-149лС (разлож.).

ИК-спектр указанного соединения совпадает со спектром 2,3-диамино- 3-фенилтио-акрилонитрил-п-толуол- сульфоната, полученного в примере 1.

Пример З.К раствору триэтиламина (2 г) и дифенилсульфида (2 г) в ацетонитриле (30 мл) прибавляют 2-аминомалононитрил-п-толуол- сульфонат (1 г), перемешивая 10 мин при комнатной температуре. После удаления половины объема растворителя к остатку прибавляют п-толуолсульфокислоту (2 г), Осуществляя аналогичные операции, которые описаны в примере 1, получают белые кристаллы, т.пл. 148-149(7С (разлож.).

ИК-спектр указанного соединения совпадает со спектром 2,3-диамино- 3-дифенилтио-акрилонитрил-п-толуол- сульфоната, полученного в примере 1.

Пример 4. Суспензию 2,3-ди- амино-3-дифенилтиоакрилонитрил-п-то- луолсульфоната (10 г), полученного в примере 1, в этилацетате (100 мл), обрабатывают насыщенным раствором карбоната натрия (80 мл) при комнатной температуре. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором и высушивают сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаются желтые кристаллы, которые рекристаллизуют из смеси хлороформа и н-гексана в виде светло- желтых иглообразных-кристаллов, т.пл. 86,5-87,5°С (разлож.).

Указанное соединение идентифицировано как 2,З-диамино-3-дифенилтио-ак- рилонитрил (соединение 3) по своему ИК-, ЯМР и масс-спектрам,

Пример 5.К охлажденному раствору диметилсульфида (18,8 г), триэтиламина (40%) в бензоле (250 мл) прибавляют цианистый водород (48 мл) и перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в охлажденный льдом 10%-ный раствор едкого нгтра, экстрагируют этилацетатом (100 мл). Полученный экстракт промывают солевым раствором, высушивают сульфатом магния. К экстракту прибавляют рас-твор п-толуолсуль- фокислоты (38 г) в ацетонитриле с выходом твердого осадка, который собирают фильтрованием, тщательно промывают сначала ацетонитрилом, а затем

н-гексаном, и высушивают в вакууме. Получено 5,2 г 2,3-диамино-З-метил- тио-акрилонитрилпаратолуолсульфоната (соединение 21) в виде порошка светло- коричневого цвета, т.пл. 181-183°С (разлож.).

Пример 6, К перемешанной суспензии из тиофенола (10,5 г) 2-ами«омалонитрил-п-толуолсульфоната (20 г) в ацетонитриле (300 мл) прибавляют триэтиламин (20 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч растворитель упаривают при пониженном давлении с получе- 15 при пониженном давлении к остатку

нием остатка, к которому прибавляют ацетонитрил (200 мл) с последующим добавлением п-толуолсульфокислоты (20 мг). Полученный твердый осадок собирают фильтрованием и тщательно промывают поочередно ацетонитрилом и н-гексаном с получением г белых кристаллов, ИК-спектр указанного соединения- совпадает со спектром 2,З-диамино-3-фенилтиоакрилонитрил-п- толуолсульфоната, полученного в примере 1 ,

Пример 7.К суспензии из этил-2-меркаптоацетата (0,4 г) и 2-аминомалононитрил-л-толуолсульфо- ната (0,76 г) прибавляют по каплям триэтиламин (0,6 г) при комнатной температуре и перемешивают 5 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, Этилацетат прибавляют к остатку, промывают водой, высушивают сульфатом магния и повторно упаривают. К остатку прибавляют раствор п-толуолсульфокислоты (0,6 г) в ацетонитриле (20 мл) и выдерживают в течение ночи в холодильнике. Твердый осадок собирают фильтрованием, тщательно-и промывают в ацетонитриле и высушивают в вакууме. Получают 0,46 г 2,3-диамино-3-(2-этоксикарбо- нилэтилтио)-акрилонитрил п-толуол- сульфонат (соединение 33) в виде белого порошка, т.пл, 197-199сС (раз- лож,) .

Пример 8.К суспензии, по- лученной на S-фенилтиоацетата (0,76г.) и 2-аминомалононитрил-п-толуолсуль- фоната ( 1,26 г) в ацетонитриле j (10 мл), прибавляют по каплям триэтиламин (1 г) при комнатной температуре и перемешивание продолжают в течение 30 мин. После упаривания . растворителя при пониженном давлении к остатку прибавляют раствор п-толу-

6106

олсульфокислоты (1 г) в ацетонигри-. ле (10 мл) с выходом твердого соединения 1, который очищают путем тща- с тельного промывания ацетонитрилом, а затем рекристаллизуют из ацетонит- рила.

Пример 9. Раствор, полученный из 2,3-диамино-З-фенилтиоак- 10 рилонитрила (1,9 г), бензилмбркап- тана (3,7 г) и триэтиламина (3 г) в ацетонитриле (30 мл), нагревают с 1 обратным холодильником в течение ночи. После упаривания растворителя

прибавляют раствор п-толуолсульфокислоты (1,7 г) в ацетонитриле (30мл). Полученный твердый осадок собирают фильтрованием и тщательно промывают

сначала ацетонитрилом, а затем бензолом с получением 2,2 г 2,3-диамино- 3-бензилтиоакрилонитрил-п-толуол- сульфоната (соединение 26) в виде светло-коричневого порошка, т.пл.

173-174аС (разлож.).

Пример 10. В перемешиваемую суспензию тиофенола (10,5 г) 2-аминомалонитрил-п-толуолсульфо- ната (20 г) в ацетонитриле (400 мл)

добавляют карбонат натрия (2 г) при комнатной температуре. После 10-часового перемешивания твердый остаток отфильтровывают и половину объема фильтрата подвергают пониженному

давлению и получают остаток, к которому добавляют п-толуолсульфокисло- ту (20 г). Образовавшийся твердый осадок фильтруют и тщательно промывают последовательно ацетонитрилом и

н-гексаном и получают 15 г белых кристаллов . Инфракрасный спектр этого соединения идентичен спектру 2,3-диами- но-3-фенилтиоакрилонитрил п-толуол- сульфоната из примера 1.

Полученные соединения сведены в - таблицу.

Производные диамикоакрклонитрила предлагаемого изобретения можно выделить в виде устойчивых соединений

вследствие того, что введение RS-rpyn- пы в положение 3 2,3-диаминоакрилонит- рила способствует их стабильности. Указанные производные проявляют та- . кую химическую активность, что их

используют в качестве продуктов для получения большого разнообразия органических соединений.

Кроме того, предлагаемые производные можно синтезировать непосредственно из цианистого водорода в мягких реакционных условиях, отсюда возможно их получение при низких затратах. 2-Аминомалононитрил известен как тример цианистого водорода, однако высокая стоимость и отсутствие устойчивой формы исключает его промышленное использование Вместо этого соединения используют дешевые, ста- бильные производные 2,3-диаминоакрило нитрила и способ их получения.

Пример 11 (сравнительный). Белые кристаллы, полученные в примере 1, растворяют в фильтрате в ре- зультате фильтрования неочищенных кристаллов, полученных в примере 1. К раствору прибавляют небольшое количество триэтиламина, а затем - цианистого водорода с последующим пере- мешиванием в течение 10 мин. Диамино- малеонитрил, тетрамер цианистого водорода получают в количественном определении.

Формула изобретения

RS-C-UH2

-KC-C-:NH

R - Cj-C|g -алкил, который может . 5 быть замещен незамещенной или замещенной метилом или галогеном фенилгруппой, или галогеном, Сс-С -алкоксикар- бонил, карбокси-, С ( UO коксикарбонил-С|-С|Ј-алкилтио гидрокси-, меркапто-, циклоалкил- или фурилгруп- пой, или -алкенил, С5-СЬ-циклоалкил или фенил, ,45 который может быть замещен галогеном Сг -Ц-алкилом, нитрогруппой,. Сд-С -циклоалки- лом,, незамещенными или замещенными метилом или галогеном 50 фенил или феноксилгруппами, или незамещенный или замещен- , ный галогеном нафтил, или тиенил- или дибензофуранилгруп

. 55

их солей, от. личающийся

что цианистый водород подвервзаимодействию с дисульфидом улы R-S-S-R, где R - имеет указанные значения, в присутствии органического растворителя и триэтиламина, при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2, Способ получения производных 2,3-диаминоакрилонитрила формулы I

RS-C-NH

II КС-С-Ш

где R - С(-С -алкил, который может

быть замещен незамещенной или замещенной метилом или галогеном фенилгруппой, или галогеном, Cj-Сд-алкоксикарбо- нил-, карбокси-, Cj-Cg-алкок- сикарбонил-С -С 2.-алкилтио, гидрокси-, меркапто-, циклоалкил- или фурилгруппой; или Cy-Cffc -алкенил, циклоалкил или фенил, который может быть замещен галогеном С/|-С4 алкилом, нитрогруп- пой С5 С -циклоалкилом, незамещенными или замещенными метилом или галогеном фенил- или феноксилгруппами, или незамещенный или замещенный галогеном нафтил, или тиенил- или дибензофура- нилгруппа,

или их солей, отличающий- с я тем, что 2-аминомалононитрил подвергают взаимодействию с дисульфидом формулы II R-S-S-R, или меркаптаном формулы III RSH, или тио- ацетатом формулы IV

R - S - СЕ-.

где R - имеет указанные значения, в ацетонитрите и в присутствии ос-, нования, таком как карбонат натрия или триэтиламин, при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,

ПЈирр итет пр Р.изнак ам и пу.нктам :

тов по п, 2 - способ получения по формуле I взаимодействием 2-амино- малононитрила с дисульфидом формулы II.

11

12

13

1630610 10

JЮЗМОА.З

,5

14

15

16

17

18

19

20

27 СН

СНо-28 CI-O-CHJ29 t-C4H9Продолжение таблицы .Т.гл., °С

11 12,5

143,,5

78,

53-55

171,5Н77,5

п

160М62

13

ОСН.

III 3

С2Н5ОССН

О II СН3ОССН2СН21630610

tt

99

«

124-126

15

1630610

Структура

Й5-С-ТШ2 (

JSSz5 2 &,-.

45

46

Продолжение таблицы .Т.гл., °С

Соль

87-89