ФЕНИЛГИДРАЗИДЫ α -АЗИДО- a -АЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ АЛИФАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07C247/06 C07C241/04 A61K31/16 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям общей формулы I
XNHNHR где при Х-Н, R С₄Н₉ (Iа);
Х-Н, R С₂Н₅ (Iб);
Х-Cl, R С₄Н₉ (Iв); которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения поиск в ряду фенилгидразидов α-замещенных алифатических кислот новых соединений, обладающих более высокой противотуберкулезной активностью.

П р и м е р 1. Фенилгидразид α-азидо- α-этилмасляной кислоты (соединение Iб).

К раствору 4,29 г (10 ммоль) комплекса фенола с фенилгидразидом α-хлордиэтилуксусной кислоты в 20 см³ ацетона прибавляют по каплям 0,72 г (11 ммоль) азида натрия в 4 см³ воды, перемешивают 20 мин, выливают на смесь 60 г льда и 5 см³ 40%-ного раствора КОН, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, растворяют в 1 см³ бензола и хроматографируют на 20 г силикагеля L 100/250 (ЧССР), элюируя 500 см³ бензола. Бензол отгоняют, осадок кристаллизуют из гексана и получают 1,21 г (49%) соединения Iб, т.пл. 108-109^оС.

П р и м е р 2. п-Хлорфенилгидразил α-азидо-α-бутилкапроновой кислоты (соединение Iв).

К раствору 4,25 г (ммоль) комплекса фенола с п-хлорфенилгидразидом дибутилуксусной кислоты в 20 см³ ацетона прибавляют 0,72 г (11 ммоль) азида натрия в 5 см³ воды, перемешивают 20 мин, выливают на смесь 60 г льда и 5 см³ 40% -ного раствора гидроксида калия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, растворяют в 3 см³ бензола и хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируя 500 см³ бензола. Бензол отгоняют, остаток кристаллизуют из гексана и получают 1,65 г (49%) соединения Iв, т.пл, 97-98^оС.

Аналогично получен фенилгидразид α-азидо- α-бутилкапроновой кислоты (соединение Iа). Константы и результаты элементного анализа приведены в табл.1.

В ИК-спектрах (ваз.) описываемых соединений проявляется полоса поглощения азидной группы 2105-2115 см^-1 средней интенсивности, имеются полосы поглощения карбонильной группы 1660-1675 см^-1 и N-Н-группы, ассоциированных с С=О-группой, в области 3180-3300 см^-1.

П р и м е р 3. Биологические испытания описываемых соединений.

Описываемые соединения были испытаны на противотуберкулезное действие. Испытание проводили in vitro методом серийных разведений на среде Сотона.

В качестве тест-культур использовали Mycobacterium tuberculosis (штаммы Н37Rv, academia, bovis 8), условно-патогенные микробактерии (штаммы M.konsasii, M. fortuitum) и сапрофитные микобактерии (штаммы M.ranae, АТСС-607). Время культивирования при 37^оС соответственно 14, 12, 12, 9, 5, 5, 5 суток. В качестве стандарта сравнения использовали известный противотуберкулезный препарат изониазид и аналог по структуре и действию фенилгидразид α-N-морфолино-α -этилмасляной кислоты. Результаты испытаний приведены в табл.2.

Из приведенных данных видно, что соединения Iа-в избирательно подавляют рост M. tuberculosis и практически не влияют на рост условно-патогенных и сопрофитных бактерий.

Изучена переносимость соединений для мышей самцов весом 18-20 г. Устанавливали максимально переносимую дозу (МПД) при однократном введении в желудок на протяжении 5 дней. Результаты представлены в табл.2.

Таким образом, описываемые соединения Iа-в превосходят по активности в отношении микобактерий туберкулеза штамма Н37Rv изониазид в 1,6 раза и структурный аналог в 4,3 раза, а соединение Iб активно на уровне структурного аналога. Кроме того, соединения Iб и Iв проявляют высокую активность в отношении штамма academia.

Изобретение относится к азидам, в частности к фенилгидразидам- a -азидо- a -алкилзамещенным алифатическим кислотам формулы

где при X - H R - C₄H₉; X - H R - C₂H₅; X - Cl R - C₄H₉; которые проявляют противотуберкулезную активность. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией азида натрия с комплексом арилгидразида α -хлордиалкил - уксусной кислоты с фенилом. Новые соединения превосходят по активности в отношении микобактерий туберкулеза штамма 437 R изониазид в 1,6 раза. 2 табл.

Фенилгидразиды a -азидо a -алкилзамещенных алифатических кислот общей формулы

где при X H R C₄H₉;
X H R C₂H₅;
X Cl R C₄H₉,
проявляющие противотуберкулезную активность.