АРИЛГИДРАЗИДЫ 2-БУТИЛГЕКС-2-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Советский патент 1996 года по МПК C07C243/30 A61K31/16 

Предлагаются новые биологически активные соединения, конкретно арилгидразиды 2-бутилгекс-2-еновой кислоты общей формулы
XNHNHC(O)C₃H₇ где Х=СН₃ или Cl, которые проявляют противотуберкулезную активность, и способ их получения. Указанное свойство предполагает возможность их использования в медицинской практике в качестве противотуберкулезных средств.

Целью изобретения является изыскание новых производных замещенных гидразидов замещенных α, β-непредельных кислот, проявляющих повышенную противотуберкулезную активность и низкую токсичность, а также разработка способа получения новых соединений.

П р и м е р 1. 3,00 г (10,3 ммоль) n-толилгидразида дибутилгликолевой кислоты и 0,3 г n-толуолсульфокислоты кипятят с насадкой Дина-Старка в 30 мл ксилола 1 ч, отгоняют ксилол под вакуумом, остаток хроматографируют на силикагеле L 100/250 (20 г, колонка 30х150 мм), элюируя смесью бензол-эфир, 1: 1. Остаток после удаления растворителя кристаллизуют из смеси гексан-этанол, 6: 1. Получают 0,79 г (28%) n-толилгидразида 2-бутилгекс-2-еновой кислоты (А), т.пл. 116-117^оС.

П р и м е р 2. 0,5 г (1,6 ммоль) n-хлорфенилгидразида дибутилгликолевой кислоты кипятят с ловушкой Дина-Старка в 50 мл абсолютного толуола, содержащего 50 мл n-толуолсульфокислоты, в течение 2 ч, затем отгоняют толуол под вакуумом, остаток кристаллизуют из смеси этанол-гексан, 1:6. Получают 0,44 г (93% ) n-хлорфенилгидразида 2-бутилгекс-2-еновой кислоты (Б), т.пл. 147-148^оС.

П р и м е р 3. 1,0 г (3,2 ммоль) n-хлорфенилгидразида дибутилгликолевой кислоты кипятят с ловушкой Дина-Старка в 50 мл абсолютного толуола с 50 мл n-толуолсульфокислоты 2 ч, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток кристаллизуют из смеси этанол-гексан, 1:6. Получают 0,54 г (58%) n-хлорфенилгидразида 2-бутилгекс-2-еновой кислоты (Б), т.пл. 147-148^оС.

Предложенные соединения бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в спирте, эфире, хлороформе, бензоле, нерастворимые в воде. Их структура подтверждается данным ИК и ПМР-спектров.

В ИК-спектрах соединений А и Б, записанных на приборе ИКС-22, в суспензии вазелинового масла есть широкая полоса 3200-3230 см^-1 (максимум поглощения), принадлежащая двум N-группам, участвующим в образовании водородной связи с карбонильной группой. (В растворе ССl₄ у соединения А имеются две полосы NH: 3450 и 3330 см^-1). Имеются также полосы 1660 (С=0), 1620 (С=С), 1600 и 1500 см^-1 (ароматическое кольцо).

ПМР-спектры соединений А и Б содержат триплеты олефиновых протонов при
5,98 м.д. (вещество А в ССl₄) и 6,20 м.д. (вещество Б в дейтероацетоне). В ПМР-спектре соединения А наблюдаются также другие сигналы, подтверждающие структуру данного вещества: δ 2,08 (3Н, с, n=СН₃), 6,32-6,65 (4Н, м, ароматические протоны), 7,47 (1Н, с, β-NH), 9,94 м.д. (1Н, с, α-NH). Спин-спинового взаимодействия протонов NH-групп не наблюдается вследствие протонного обмена. Данные элементного анализа представлены в табл.1.

Исследование противотуберкулезной активности проводят in vitro методом серийных разведений (в пробирках) на среде Сотона. Готовят растворы выществ в питательной среде Сотона (5 мл) в концентрациях от 1:1000 до 1:8 млн.

Культуру туберкулезной бактерии человеческого типа (штамм Н₃₇R_v) сеют в глубину среды в виде взвеси до 0,1 мл в 0,2 мл физиологического раствора и затем выдерживают в термостате при 37^оС в течение 8-10 дней, после чего регистрируют результаты опыта. За бактериологический титр принимают минимальное количество вещества, которое полностью задерживает рост культуры микобактерий туберкулеза.

Токсичность новых соединений изучают на нелинейных белых мышах.

Результаты испытаний представлены в табл.2. Для сравнения используют m-фторфенилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот.

Как видно из таблицы, новые соединения А и Б обладают противотуберкулезной активностью, сравнимой с таковой аналогов по структуре, но имеют большую активность в присутствии сыворотки. Соединения А и Б практически нетоксичны.

1. Арилгидразиды 2-бутилгекс-2-еновой кислоты общей формулы

где X - CH₃ или Cl,
проявляющие противотуберкулезную активность.

2. Способ получения арилгидразидов 2-бутилгекс-2-еновой кислоты общей формулы

где X - CH₃ или Cl,
заключающийся в том, что арилгидразиды дибутилгликолевой кислоты подвергают кипячению в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде инертного органического растворителя.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют толуол или ксилол.

1. Арилгидразиды 2-бутилгекс-2-еновой кислоты общей формулы

где X - CH₃ или Cl,
проявляющие противотуберкулезную активность. 2. Способ получения арилгидразидов 2-бутилгекс-2-еновой кислоты общей формулы

где X - CH₃ или Cl,
заключающийся в том, что арилгидразиды дибутилгликолевой кислоты подвергают кипячению в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде инертного органического растворителя. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют толуол или ксилол.