Состав для стабилизации эфиров полиненасыщенных жирных кислот Советский патент 1992 года по МПК C07C67/62 A61K31/232 A61K47/08 A61K47/14 A61K47/20 C07C69/52 

Изобретение относится к области сложных эфиров, в частности к составу для стабилизации эфиров полиненасыщенных жирных кислот и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения стабильных составов медицинского назначения.

Известен состав для стабилизации эфиров ПНЖК (полиненасыщенных жирных кислот) включающий а -токоферол и бутилокситолуол в соотношении 100 :1. Однако он не обеспечивает высокой стабильности при исходных перекисных числах более 0,06 (согласно шкале Зиновьева - показатель непригодности для длительного хранения препаратов липидной природы). В. условиях опытно-промышленного производства эфиров ПНЖК на ПО Белмедпрепараты (г. Минск) до 50% наработанных партий имеет показатель перекисного числа более 0,06 и

до 0,12. При этом эффективность предложенной авторами смеси антиоксидантов резко снижается, так как находящиеся в субстрате пероксиды инактивируют один из компонентов- а-токоферол.

Цель изобретения - повышение стабильности эфиров ПНЖК.

Поставленная цель достигается тем, что предложенный состав, включающий смесь а -токоферола и бутилокситолуояа, отличительной особенностью которого является то, что он дополнительно содержит и цистеин при следующем соотношении компонентов. %:

а-Токоферол88,11-92,17

Бутилокситолуол0,88 - 0,92

Цистеин6,91 - 11,01

Для исследования эффективности предложенного состава используют метод ускоренного старения при повышенных

температурах и манометрический метод излучения кинетики поглощения кислорода.

Методом ускоренного старения при повышенных температурах окисление эфиров ПНЖК со стабилизирующими добавками проводили в сосудах с широким плоским дном в тонком слое при свободном доступе воздуха и температуре 40tO,2° С, В процессе окисления через равные промежутки времени в образцах определяли содержание пероксидов (ПЧ) йодометрическим титрованием. Одновременно проводили анализ содержания этиларахидоната (ЭАР) - основного биологически активного и обладающего наибольшей склонностью к окислению компонента методом газожидкостной хроматографии. В качестве контроля использовали образцы препарата без добавления антиоксидантов.

Изучение кинетики поглощения кислорода эфирами ПНЖК со стабилизирующими добавками и без них (контроль) проводили манометрическим методом в присутствии инициатора азодиизобутиронитрил кислоты (2.4-10 м/дм при 60 i 0,2° С.

На основании полученных данных строили кинетические кривые зависимости перекисных чисел или содержания этиларахидоната или объема поглощенного кислорода от времени.,

Эффективность стабилизации-при использовании антиоксидантов оценивали по формуле:

г-г°,

где - эффективность антиоксидантов в отношении торможения процесса расходования этиларахидоната (БЭАР), в ч; либо в отношении торможения процесса образования пероксидов (n4)i в ч; либо в отношении торможения поглощения кислорода { О2), В мин;

г- период индукции - время уменьшения атиларахидоната на 5% (Тд5%), в ч; или время достижения перекисного числа величины 0,1 (г o,i), в ч; или время поглощения 100, кислорода (ГАЮО). в мин в присутствии стабилизирующих добавок.

т° - то же без стабилизирующих добавок.

С помощью кинетических кривых определяли гд5%;Тд0.1;т41оо; г 5%;тг|о.. Используя полученные данные и формулу, рассчитывали эффективность антиоксидантов и их смесей в процессе окисления эфиров ПНЖК - БЭАР, епч, 02.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 10 г {точная масса) смеси эфиров ПНЖК. Добавляют 0,106 г

(1.06%) смеси о:-токоферола, бутилокситолуола, цистеина и тщательно перемешивают при комнатной температуре. Стабилизирующая смесь содержит 0,100 г а. -токоферола; 0,001 г бутилокситолуола; 0,005 г цистеина, что составляет соответственно 1; 0,01; 0.05% от массы эфиров ПНЖК, при этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%: «-Токоферол94,34

Бутилокситолуол0,94

Цистеин4,72.

Пример 2. Берут 10 г (точная масса) смеси эфиров ПНЖК. Добавляют 0,1085 г (1,085%) смеси а-токоферола, бутилокситолуола, цистеина и тщательно перемешивают при комнатной температуре. Стабилизирующая смесь содержит 0,100 г а -токоферола; 0,001 г бутилокситолуола и 0,0075 г цистеина, что составляет соответственно 1; 0,01; 0,075% от массы эфиров ПНЖК, яри этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%;

а-Токоферол92,17

Бутилокситолуол0,92

Цистеин6,91.

Пример 3. Берут 10 г (точная масса) смеси эфиров ПНЖК. Добавляют 0,111 г (1,11%) смеси а-токоферола, бутилокситолуола, цистеина и тщательно перемешивают при комнатной температуре. Стабилизирующая смесь содержит 0,100 г а -токоферола; 0,001 г бутилокситолуояа; 0,010 г цистеина, что составляет соответственно 1; 0,01; 0,10% от массы зфиров ПНЖК. при этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%: а-Токоферол90,09

Бутилокситолуол0.90

Цистеин9,01

П р и м е р 4. берут 10 г (точная масса) смеси зфиров-ПНЖК. Добавляют 0,1135 г (1,135%)смеси й-токоферола, бутилокситолуола, цистеина и тщательно перемешивают при комнатной температуре. Стабилизурующая смесь содержит 0,100 г а -токоферола; 0,001 г бутилокситолуола; 0,0125 г цистеина, что составляет соответственно 1; 0,01; 0,125% от массы зфиров ПНЖК, при этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%;

а-Токоферол88,11

Бутилокситолуол0,88

Цистеин11,01

Пример 5. Берут 10 г (точная масса) смеси эфиров ПНЖК. Добавляют 0,1160 г (1,160 вес. %) смеси а-токоферола, бутилокситолуола, цистеина и тщательно перемешивают при комнатной температуре. Стабилизирующая смесь содержит 0.100 г а -токоферола; 0,001 г бутилокситолуола; 0,0150 г цистеина, что составляет соответственно 1; 0,01; 0,15% от массы эфиров ПНЖК, при этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%;

«-Токоферол86,21

Бутилокситолуол0,86

Цистеин®.12,93

Эффективность смесей антиоксидантов (примеры 1-5) определяли методом ускоренного старения при повышенных температурах и манометрическим методом излучения кинетики поглощения кислорода, подробно изложенных в описании изобретения, и определяли эффективность смеси антиоксидантов в отношении торможения процесса расходования этиларахидоната ЕЭАР в ч; в отношении-торможения процесса образования пероксидов Спч в ч; в отношении торможения процесса поглощения кислорода ео2 в мин. Полученные результаты приведены в таблице. Из данных таблицы 1 видно, что наиболее эффективным являются добавки цистеина в концентрациях 0,075Эффектианость смеси антиоксидантов з отношении

0,125% от массы эфиров ПНЖК или 6,9111,01 вес.% от соотношения компонентов. При этом граничньге значения количественного содержания «ттокоферола оставляют 88,11-92,17 мас.%, а бутилокситолуола 0,88-0,92 вес.% от соотношения компонентов. Данные по прототипу приведены в таблице 2.

Таким образом, использование предложенного состава позволяет повысить эффективность актиоксйдантов в отношении торможения процессов (для известного и предложенного составов): расходования этиларахидоната 258,7 и 410,4 ч: образования пероксидов 124,7 и 226,6 ч- поглощения кислорода 69.7 и 95,7 мин соответственно.

Формула изобретен ия Состав для стабилизации эфироеЕ полиненасыщенных жирных кислот, включающий смесь а -токоферола и бутилокситолуола. о тличающийся тем. что. с целью повышения стабильности, дополнительно содержит цистеин при следующем соотношении компонентов. мас.%:

а-Токоферол88,,17

Бутилокситолуол0.88-0.92

Цистеин6.91-11,01 Таблица 1 процесса окисления эфиров ПНКК Эффективность антиоксидантов и их смесей в процессе окисления эфиров ПНЖК

Таблица 2

СОСТАВ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ЭФИ- РОВ ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Изобретение касается производства сложных эфиров, полиненасыщенных кис- лот,в частности состава для ихстабилизации.Цеяь - повышение стабильности. Для этого используют состав, содержащий, мас.%: CL- токоферол 88,11-92,17; бутилокситолуол 0,88-0,92; цистеин 6,91-11,01. Использование этого состава повыша.ет эффективность антиоксидантов в отношении торможения расхода этилапахидоната с 25,8 до 410,4 ч, образования пероксидов с 124,7 до 226,6 ч, поглощение кислорода с 69,7 до 95,7 мин, что обеспечивает сохранение биологической активности эфиров ненасыщенных жирных кислот, применяемых в медицине (продление сроков их годности). 2 табл.у^

Без антиоксидан490,3±12,3 тов- t 0,23 550,7+5,it 60,if Цистеин 0,1 б4-Токоферол 1% Бутилокситолу2,75 /«O/OilS, 258,7 ол 0,01%1,01 (прототип) ci Токоферол % бутилокситолуол 0,DU Z,9f5 900,7+15,8 ,k Цистеин 0,,11 214,7+2,0 -110,0+3,5 60,0±3,5 35,3 120,3+5,А 10,3 ItS,0+9,3 12i,7 179,7+5, 69.7 251,3+13,3 22б,6 205,7+7,3 95,7