Способ получения производных пропаноламина или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Советский патент 1993 года по МПК C07C217/34 

вного мозга препарировали при 4°С и гомогенизировали в 0,32 М сахарозе. После центрифугирования под действием силы тяжести t.OOOx г в течение 10 минут и затем в течение 20 мин при 17,000 х г происходил седиментация сырой синаптосомальной фракции. Осадок после центрифугирования суспендировали в 100 объемах 50 мМ трис- HCI буфера при рН 7,4, инкубировали в течение ТО минут при 37QC и центрифугировали в течение 10- минут под действием силы в 50,000 х г. Процесс повторяли и конечный осадок после центрифугирования суспендировали в охлажденном льдом 50 мМ трис-HCI буфера при рН 7,4.

Связывание 3Н-8-гидрокси-2-(ди-н-пропиламино)тетралина (ЗН-80НДРАТ) с серо- ТОНИНОВЫМ-1А рецептором осуществляли согласно методу описанному Вонгом с сотр. в J.NanralTransm, 71 207(1988). Кортикаль- ньге мембраны (300 мкг протеина), выделенные из крысиного мозга, инкубировали в течение 30 минут при 28°С в 2 мл среды содержащей 50 мМ трис-HCI буфер с рН 7,4; 10 мкМ паргилина; 0,6 мМ аскорбиновой кислоты; 5 мМ хлористого кальция; 0,4 нМ ЗН-80НДРАТ; и различные концентрации испытуемого соединения. Связывание прекращали путем фильтрации образцов при пониженном давлении через стекловрлок- нйстые (GFB) фильтры. Фильтры дважды промывали 5 мл охлажденного льдом буфера и помещали в сцинтилляционные ампулы содержащие 10 мл PCS {Amersham/Searle) сцинтилляционной жидкости. Радиоактив- ность измеряли на жидкостном сцинтилля- ционном спектрометре. Удельное связывание ЗН-80НД-РАТ определяли как разность радиоактивной полосы в отсутствии и присутствии 10 мкМ спиперона. Кон- центрацию соединения, требуемую для осуществления 50% ингибирования (значение 1С5о)ЗН-80НДРAT связывания, рассчитывали на компьютере методом линейно-регрессионного анализа и эти зна- чения приведены в таблице 1 как 5- НТ1Д1С50.

Связывание ЗН-дигидроалпренолола с @ -андренергическими рецепторами осуществляли согласно методу Вонга. Корковые мембраны (500 мкг протеина)телячьего мозга инкубировали в течение 20 минут при 20°С в 2 мл среды содержащей 50 мМ трис- HCI буфера с рН 7,4; 2нМ ЗН-дигидроалпренолола; и различные концентрации испытуемого соединения, Связывание прекращали путем фильтрации образцов через стекловолокнистые (GFC) фильтры. В отдельные образцы вводили 10 мкМ 1-пропра- нолола с целью детекции неспецифического

связывания. Другие условия были теми же, что и описаны для связывания ЗН-80НД- РАТ, Результаты такого испытания приведены в таблице 1 под заголовком бета-ICso.

Примеры соединений, которые оценивались на таких тестовых системах, приведены в таблицах 1,2 и 3. В целях сравнения приведены данные испытаний пропраноло- ла, т.е. соединения-аналога в котором Z представляет собой изопропил. Приведены также соотношения соответствующих значений TCso.

Как можно видеть из представленных результатов испытаний, производные имеющие более длинные и/или брлее разветвленные заместители на аминогруппе проявляют тенденцию к большему сродству к5-НТ1А рецептору и обладают повышенной селективностью в сравнении с селективностью к/ -рецептору. Так, например, в цикло- алкильной серии увеличение размера кольца с 5 до 6 и до 7 углеродных атомов приводит в результате к увеличению отношения в ряду 2,8,40,4 и 99, соответственно. Аналогичным образом те алициклические заместители, которые содержат большое число разветвлений, т.е. имеют множество метильных групп по сравнению с нормальным углеводородом, являются более мощными агентами и проявляют более высокую селективность, чем их неразветвленные гомологи. Интересно отметить, что втор.-бу- тильные и изобутильныё производные указанные выше, соответственно, в 28 и почти в 200 раз более селективны, чем пропра- нолол, который представляет собой производные изопропйла.

Из-за селективного сродства к 5-HTiA рецептору, соединения, используемые в настоящем изобретении, могут использоваться для лечения большого числа таких болезненных состояний, как ожирение, повышенное чувство голода, гипертония, старение, потеря памяти, сексуальная дисфункция, возбудимость, шизофрения, расстройства желудочно-кишечного тракта, головная боль и нарушения сердечно-сосудистой системы. Типичная дневная доза для лечения таких состояний будет содержать фармацевтически эффективное количество одного из соединений формулы I. Термин фармацевтическое количество используемый в тексте относится к количеству соединений формулы I, которое способно оказывать влияние на 5-HTiA рецептор млекопитающих. Конкретная доза применяемого соединения, разумеется, будет определяться конкретными обстоятельствами сопутствующими применению, включающими природу применяемого соединения, способ применения, состояние подлежащее лечению, и прочие условия. Типичная дневная дозировка содержит от 0,01 мг/кг до 20 мг/кг соединения формулы I.

Соединения могут применяться различными способами, включающими оральный, ректальный, трансдёрмальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или внут- риносовый маршруты применения. Соединения изобретения могут применяться в фармацевтических рецептурах, включающих соединение формулы I совместно с одним или более фармацевтически применимыми эксипиентами, разбавителями или носителями. Такие рецептуры хорошо известны в данной области и они могут быть приспособлены для получения единичной дозировочной формы в зависимости от пути применения и других факторов упомянутых выше.

: Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и один или более фармацевтически применимых наполнителей, разбавителей иди носителей.

Соединения или рецептуры настоящего изобретения могут применяться оральным или ректальным маршрутами, локально, парентерально, например, путем инъекции или непрерывного или периодического вливания, в виде, например, таблеток, микстур, подъязычных таблеток, облаток, эликсиров, Капсул, Суспензий, аэрозолей, мазей, содержащих, например, 1-10% вес.активного соединения в подходящей основе, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, растворов для инъекций и суспензий в физиологически применимой среде, а также в виде стерильно упакованных порошков адсорбированных на материал-подложку для получения растворов для инъекций. Подходящие для этой цели композиции могут выпускаться в единичной дозировочной форме, причем, предпочтительно, чтобы каждая единичная дозировка содержала 5- 500 мг (5-50 мг в случае парентерального или ингаляционного применения и 25-500 мг в случае орального или ректального применения) соединения формулы I. Могут применяться дозировки 0,5-300 мг/кг в день, предпочтительно, 0,5-20 мг/кг активного ингредиента, хотя совершенно понятно, что действительное количество соединений формулы I, подлежащее применению, будет определяться терапевтом на основании всех сопутствующих обстоятельств, включающих состояние подлежащее лечению, подбор соединения подлежащего применению и выбор пути применения и поэтому указанный выше предпочтительный интервал дозировок никоим образом не ограничивает сферы изобретения.

Рецептуры настоящего изобретения

обычно содержат, по крайней мере, одно соединение формулы I в смеси с носителем, или это соединение может быть разбавлено носителем, завернуто или закапсулировано в съедобный носитель в виде капсулы, облатки, бумаги или в другой контейнер, либо соединение помещают в такой контейнер, как ампула. Носитель или разбавитель может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который служит

связующим средством, наполнителем или средой для активного терапевтического вещества.

В качестве примеров разбавителей или

носителя, которые используются в фармацевтических композициях настоящего изобретения можно указать.. лактозу-,. декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, про- пиленгликоль, жидкий парафин, белый

мягкий парафин, каолин, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, силикат кальция, полйвинилпирролидон, цетостеа риловый спирт, крахмал, модифицированные крахмалы, аравийскую камедь, фосфат

кальция, масло какао, этоксилированные эфиры. арахисовое масло, альгинаты, трагант, желатин, сироп, метил целлюлозу, пр- лиоксиэтйлен сорбитан монолаурат, этил

лактат, метил и пропил гидроксибензоат,

сорбитан триолеат, сорбитан полуолеат и олеиновый спирт, а также пропелланты, как трихлормонофторметан, дихлордифторме- тан и дихлортетрафторэтан. В случае таблеток в композицию может вводиться

смазывающий агент для предотвращения загущения и связывания порошкообразных ингредиентов в мундштуке и штемпеле таб- лётирующей машины. Для этой цели можно, например, использовать стеараты алюминия, магния или кальция, тальк или минеральное масло. .

.. Предпочтительными фармацевтически- ми формами настоящего изобретения являются капсулы, таблетки, свечи, растворы для

инъекций, кремы и мази. Особенно предпочтительными являются рецептуры для ингаляционного применения, такие как аэрозоль, а также для орального переваривания, .

В следующих рецептурных примерах в качестве активных соединений могут использоваться любые соединения настоящего изобретения. Эти примеры приведены лишь в целях иллюстрации и они не ограничивают сферу настоящего изобретения.

91795965 10

Прим е р 2. Твердые желатиновыефеноксиКН1,2,2-дикапсулы готовят с использованием следую-метил-2-пропиламино}щих ингредиентов:пропанол этандиоат 60 мг

КоличествоКрахмал 45 мг

(мк/капсулу).5 Микрокристаллическая

1-(1-Нафталино-целлюлоза 35мг

кси)-3-циклоок-Поливинилпирролидон

тиламино-2-про-(в виде 10% раствопанол этандиоат 250ра в ЙаО) .4мг

Крахмал 20010 Натрий карбоксиСтёарат магния 10метил крахмал 4,5мг

Указанные ингредиенты смешивают иСтеарат магния 03 мг

заполняют ими твердые желатиновые кап-Тальк | мг

сулы в количестве 460 мг.Всего 150мг

П р и м е р 3. Таблетки готовят с исполь-15 Активный ингредиент, крахмал и целлюзованием указанных ниже ингредиентов:лозу пропускают через сито № 45 меш США

Количествои тщательно перемешивают. Раствор пол(мг/таблетку)ивинил пирролидона смешивают с получен1-(1-Нафталине- .ным в результате порошком, который затем кси)-3-циклогепти-20 пропускают через сито № 14 мешСША. Пол- ламино-2-пропанол ученные таким образом гранулы сушат при этандиоат 25050-60°С и пропускают через сито № 18 меш Микрокристал-США. Натрий карбоксиметил крахмал, стеа- лическая целлю -....рат магния и тальк, предварительно пропу- лоза ... 40025 щенные через сито N 60 меш США затем Диоксид кремния,добавляют к гранулам, которые после передымящий 10мецшвания прессуют на таблетирующейма- Стеарат магния 5шине с получением таблеток весом 150 мг Указанные компоненты смешивают икаждая.

прессуют с получением таблеток весом 66530 П р и м е р 6. Капсулы, каждая из которых

мг каждая.содержала80мгмедикамента получаютслеП р и; м е р 4. Аэрозольный раствордующим образом;

готовят из следующих компонентов:|-(4-Индолилокси)-3-(энМас.%до-2-норборнанил1-(2-Циклопентил-35 амино)-2-пропанол

фенокси)-3-(цикло-этандиоат 80 мг

гептиламино)-2-про-Крахмал 59мг

панол этандиоат 0,25Микрокристаллическая

Этанол 30,00целлюлоза 59мг

Пропеллант 11 (три-40. Стеарат магния 2 мг

хлорфторметан) 10,25Всего 200мг

Пропеллант 12 (ди-Активный ингредиент, целлюлозу, краххлордифторметан) 29,75мал и стеаратмагния смешивают, пропускаПропеллант 114 (ди-ют через сито N 45 меш США и заполняют

хлортетрафторэтан) 29,7545 смесью твердые желатиновые капсулы, в коАктивное соединение растворяют в эта-яичестве 200 мг.

ноле и полученный раствор добавляют кПример. Свечи, каждая из которых

пропелланту 11, охлажденному до-30°С, по-содержала 225 мг активного ингредиента,

: еле чего переносят в наполнительное уст-получают следующим образом:

ройство. Затем требуемое количество50 1-(2-Циклопентил-

вводят в контейнер и затем контейнер за--фенокси}-3-циклогекполняют предварительно смешанными про-силамино-2-пропанолпеллантами 12 и 114 с помощью методаэтандиоат 225мг

холодного заполнения или наполнения подГлицериды ненасыдавлением. Затем на контейнер монтирова-55 щенных или насыщенли клапанные ячейки.ных жирных кислот 2,000мг

П р им е р 5. Таблетки содержащие поАктивный ингредиент пропускают через

60 мг активного ингредиента получают еле-сито № 60 меш США и суспендировали в

дующим образом:глицеридах жирной кислоты, которые пред1-(2-Циклопентил-варительно располагают при минимальном

подводе тепла. Затем эту смесь переливают в форму для изготовления свечей с номинальной емкостью 2 г и дают остывать.

Пример 8. Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг медикамента в дозировке 5 мл, готовят следующим образом:

1-(2-Циклопентилфенокси)-3-циклогексил амино-2-п ропанол

этандират50 мг

Натрий карбоксиметил- целлюлоза50 мг Сахар 1 г Метил парабен 0,05 мг

Пропил парабен0,03 мг -Отдушка q.v Цветовой агент q.v Очищенная вода 5 мл Все новые соединения, полученные по

описанному способу, являются соединениями средней токсичности.

Ф о р мул а и зобрете н и я Способ получения производных пропа- ноламина общей формулы

Ar-O-CHjCHCHjNHZ ,

-он s где Аг - 1-нафтильный, 4-индолильный и 2- циклопентилфенильный радикалы;

Z - (Сб-Св-Циклоал кил)-6. где G - п ро- стая связь или С1-С4-алкилиден; Св Сю-ал- кил, фенилзамещенный Са-алкил, (С1-С4-алкилиден)-0-(С1-С4-алкил) или (эн- до-2-норборнан 1л)-группа, при условии, что: а) если Аг - 1-нафтил, то Z не должен представлять собой циклогексил, Сб-Сю-ал- кил, фенилзамещенный Сг Сб-алкил, или (С1-С4-алкилиден)-О С1-С4-алкил); б) если Аг - 4-индолия, то Z не должен представлять собой фенилзамещенный С2-Се-алкил, (Ci:Т а б л и ц а 1 Действие соединений формулы I на антагонизацию Б-НТчд и бета-рецепторов

С4-алкилиден)-0-{С1-С4-алкил) или группу (эндо-2-норборнанил), или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йт с я тем, что эпрксисоединение общей формулы

: :- ;;У- -0 . :

Аг-0-СНгСН-нСН2 :

подвергают взаимодействию с амином формулы

H2NZ,

где Аг и Z имеют указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой кислотно- аддитивной соли.

OxAxNHZ ICselhMV. Таблица2 Влияние соединений формулы I на способность антагонировать 5-HTiA и бета-рецепторы

Та б л и цаЗ Влияние соединений формулы I на антагонирование Б-НТм и бета-рецепторов

, i Продолжение табл. 1