ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ СВЯЗЫВАЮЩУЮ СЕЛЕКТИВНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ К РЕЦЕПТОРАМ 5-НТ И ВАЗОКОНСТРИКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ, СВЯЗАННОЕ С АГОНИЗМОМ РЕЦЕПТОРОВ 5 НТ, И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО СВЯЗЫВАНИЯ 5-НТ-РЕЦЕПТОРОВ ИЛИ АГОНИСТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НА 5-НТ-РЕЦЕПТОРЫ Российский патент 1998 года по МПК C07D401/12 C07D209/16 A61K31/395 

Это изобретение относится к новым производным индола, способам их получения, композициям, содержащим их, и их использованию в медицине.

Механизм, включенный в генезис мигреневой атаки, не известен, но было продемонстрировано, что большие внутричерепные сосуды расширяются во время головной боли. Некоторые соединения, подобные эрготамину и серотонину (5-Гидрокситриптамин; 5-НТ), обладают вазоконстрикторным действием в каротидном сосудистом ложе за счет агонистического действия на "5-НТ₁-подобные" рецепторы. Однако, отсутствие селективности этих соединений является причиной нежелательных и потенциально опасных побочных эффектов.

В патентах Великобритании 2124210А и 2162532 А описаны новые противомигреневые соединения и которые, по-видимому, стимулируют более селективно группу в популяции "5-НТ-подобных" рецепторов. Среди этих соединений, суматриптан формулы:

является полезным для терапии мигрени. Это соединение дает высокое сродство к 5-HT_ID рецептору, но оно имеет также очень важное сродство к 5-HT_IA рецептору. Это сродство к 5-HT_IA рецептору вызывает гипотензию действия центральной нервной системы и другие побочные эффекты.

Мы нашли, что введение азотсодержащего кольца в метансульфонильную группу дает новые противомигреневые соединения, которые обнаруживают большее сродство к 5-HT_ID рецептору, чем к 5-HT_IA рецептору, и поэтому вызывают меньше побочных эффектов.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы:

R¹ и R² каждый представляет атом водорода или алкильную группу, Z представляет кольцо, выбранное из:

где
n представляет 4, 5 или 6;


в котором
R³ представляет водород или алкильную группу, R⁴ представляет алкильную, метокси, бензильную или R⁵ NHCO группу, в которой R⁵ представляет алкильную группу; и

в котором
R⁶ представляет алкильную группу
и его фармацевтически приемлемые соли.

Алкильная группа, упомянутая в связи с группами R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в соединениях изобретения, представляет обычно "низший" алкил, который содержит вплоть до 6 и в частности, вплоть до 4 атомов углерода, углеводородная цепь может быть разветвленной или неразветвленной.

Соединения общей формулы I, где R¹ и R² представляют алкильные группы и Z представляет II или V, являются предпочтительными.

Согласно особенности настоящего изобретения, производные индола общей формулы I могут быть получены способом, который включает декарбоксилирование карбоновой кислоты общей формулы VI:

(где различные символы имеют значение как они определены выше). Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как хинолин, три-н-бутиламин, N,N-диметилацетамид или пиридин, в присутствии в качестве катализатора порошкообразной меди, окиси меди или других производных меди, при температуре между 100 и 200^oC.

Промежуточные соединения VI, использованные для получения соединений изобретения, были получены известными способами, описанными в литературе (A. Gonzalez, Synth. Commun. (1991), 21, 669; В.А. Howell, J. Chem. Ed. 176 (1984); H. Plieninger. Ber. (1950), 83, 268).

Производные индола общей формулы I могут быть превращены способами, известными per se в аддитивные соли кислот с кислотами в соответствующих растворителях, например, ацетоне, спиртах, диоксане или тетрагидрофуране. Соответствующие соли присоединения кислот представляют те, которые получены из неорганических кислот, например, гидрохлориды и сульфаты.

Опыты с обычными тестами на животных проводили и оценивали следующим образом:
Подкожная вена ноги собаки
Изометрическую регистрацию проводили, в основном, как описано Humphrey et. al. (1988). Коротко, препараты в форме кольца (3 мм шириной), выделенные из боковой подкожной вены анестезированных гончих собак, подвешивали под постоянным натяжением, с нагрузкой в 2 г, в 30 мл ванне для органов, содержащей среду Krebs при 37^oC. Опыты проводили в присутствии 5-НТ2, Н1 и мускарин - антагонистов и 1 мкм серотонина был использован в качестве стандарта сравнения.

(Humphrey P.P.A.; Feniuk W.; Perren M.J.; Connor H.E.; Oxford A.W.; Caates J.H. и Butina D (1988). GR 43175, селективный агонист к 5-HT1-подобному рецептору, выделенный из подкожной вены собаки Br. J. Pharmac 94, 1123-1132).

Связывающие 5HT_1D- рецепторы
Опыты выполняли, в основном, как описано Bruinvels et al. Изменяющиеся количества испытываемых лекарств добавляли в 0,25 мл конечного реакционного раствора, включающего 100 мкг протеина ядерной мембраны телячьего хвоста 100 пМ (pM) (Серотонин-5-0-Карбоксиметил-глицил/¹²⁵I/тирозинамида /¹²⁵I GTI/, 4 мМ CaCl₂ и 50 мМ трис-HCl буфера, pH 7.4. После инкубации при 37^oC в течение 30 мин образцы были отфильтрованы при пониженном давлении с использованием фильтров со стекловолокном. Фильтры промывали холодным ледяным буфером и сушили. Неспецифическое связывание определяли как связывание, полученное в присутствии 10 мкМ 5HT. Уловленную радиоактивность (trapped radioactivity) оценивали с помощью гамма счетчика. Были построены кривые замещения и рассчитана концентрация 50% замещения радиолиганда для каждого испытанного соединения с использованием нелинейной регрессии. Было проведено усреднение по данным, по крайней мере, из трех различных опытов.

(Bruinvels A. T.; Lery. H.; Palacios J.M. и Hoyer D. 5-HT_ID связывающие сайты в различных видах: сходный фармакологический профиль мембран собаки, обезьяны, теленка, морской свинки и мембран мозга человека. Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (в печати)).

Связывающие 5HT_1A -рецепторы
Опыты проводили, в основном, как описано Gozlan et. al (1983). Изменяющиеся количества испытываемых лекарств добавляли в 1 мл конечного реакционного раствора смеси, которая включает 100 мкг протеина мембран гиппокампа крысы, 0,5 нМ ³H-8-OH-DPAT, 4 мМ CaCl₂, 0,1% аскорбиновой кислоты, 10 мкМ паргилина и 50 мМ трис-HCl буфера, pH 7,4. После инкубации при 25^oC в течение 30 минут образцы были отфильтрованы при пониженном давлении с использованием фильтров со стекловолокном. Фильтры промывали холодным ледяным буфером и сушили. Неспецифическое связывание определяли как связывание, полученное в присутствии 10 мкМ 5НТ. Радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика и данные обрабатывали как описано для 5HT_ID связывающего опыта (Gozlan H.; El Mestikawy S.; Pichat L.; Glawins-Ki J. и Hamon M. (1983). Идентификацию пресинаптических рецепторов серотонина проводили с использованием нового лиганда: ³H-PAT. Nature 305, 140 - 142).

Результаты испытаний, описанных выше, использующие соединения изобретения (см. примеры ниже) и в качестве сравнения - суматриптан показаны ниже в таблице 1.

Из результатов, представленных выше, можно заключить, что новые соединения этого изобретения демонстрирует связывающую селективность по отношению к рецепторам 5-HT_1D и вазоконстрикторную способность, связанную с агонизмом рецепторов 5HT_1D.

Согласно результатам это изобретение обеспечивает соединение с потенциальной возможностью лечения или предупреждения мигрени и другой головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями (например, мигрень и хроническая пароксизмальная гемикрания), введением веществ или их вытяжки, и для лечения или предупреждения напряжения при головной боли, нарушения движений, депрессии и тревоги.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает производные индола формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такие производные и их соли для использования в лечении или терапии организма человека.

Соответственно, производные индола формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такие производные и их соли, могут быть использованы в методе лечения нарушений организма человека, который включает введение реципиенту, нуждающемуся в такой терапии, эффективного количества указанных производных или их солей или указанных композиций.

Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтические композиции, которые содержат, как активный ингредиент, по крайней мере, одно соединение общей формулы I или фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Активный ингредиент может содержаться в композиции в количестве 0,001 - 99 мас.%, предпочтительно 0,01 - 90 мас.% в зависимости от природы композиции и в зависимости от того, будет ли проведено дальнейшее разбавление до использования. Предпочтительно, композиции готовят в форме, пригодной для орального, локального, подкожного или парентерального введения.

Фармацевтически приемлемые носители или разбавители, которые смешивают с активным соединением или соединениями, или солями таких соединений, с образованием композиций этого изобретения хорошо известны сами по себе и фактически использование наполнителя зависит, между прочим, от предполагаемого способа введения композиций. Композиции этого изобретения являются предпочтительно приспособленными для парентерального введения или введения через нос. В этом случае композиция для орального введения может быть в форме таблеток, капсул или жидких препаратов, таких как микстуры, эликсиры, сиропы или суспензии, все содержащее одно или более соединений изобретения; такие препараты могут быть приготовлены способами, хорошо известными в практике.

Разбавители, которые могут быть использованы в приготовлении композиций, включают те жидкости и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом вместе с окрашивающими и ароматизирующими агентами, если желательно. Таблетки или капсулы могут обычно содержать между 1 и 200 мг активного ингредиента или эквивалентного количества его соли.

Жидкая композиция, принятая для орального использования, может быть в форме растворов или суспензий. Растворы могут быть водными растворами растворимой соли или другого производного активного соединения вместе с, например, сахарозой для приготовления сиропа. Суспензии могут содержать нерастворимое активное соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль совместно с водой, вместе с суспендирующим агентом или ароматизирующим агентом.

Композиции для парентеральной инъекции могут быть приготовлены из растворимых солей, которые могут быть высушены лиофильно или не высушены и которые могут быть растворены в воде или соответствующей парентеральной жидкости для инъекции.

Эффективные дозы обычно находятся в области 10 - 600 мг активного ингредиента в день.

Следующие примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения.

Пример 1
К раствору предварительно высушенного 1-//2-карбокси-3-/2-диметиламиноэтил/-5-индолил/метансульфонил/пирролидина /1,6 г, 0,0442 моля/ в безводном хинолине /75 мл/ добавляют в атмосфере азота закись меди /160 мг, 0,0011 молей/. Реакционную смесь нагревают до 190^oC в течение 15 минут, перемешивают до комнатной температуры, выливают в смесь IN соляной кислоты (150 мл) и этилацетата (50 мл), встряхивают и декантируют. Водный раствор промывают несколько раз этилацетатом, затем добавляют твердый бикарбонат натрия до pH 7,8 и промывают н-гексаном для удаления хинолина. Водный раствор доводят до щелочной реакции твердым карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат (Na₂SO₄), растворитель удаляют при пониженном давлении и получают темное масло (1,3 г; выход 92%). Этот продукт чистят на хроматографической колонке с силикагелем и в качестве элюента используют метиленхлорид: этанол: гидроокись аммония (60:8:1) и получают 1-//3-/2-диметиламиноэтил/-5-индолил/метансульфонил/пирролидин в виде белой пены (0,8 г).

К раствору вышеуказанного продукта (0,8 г) в ацетоне (30 мл) добавляют несколько капель раствора диоксана, насыщенного хлористым водородом. Выпадающий твердый продукт собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением 1-//3-/2-диметиламиноэтил/-5-индолил/метансульфонил/-пирролидин гидрохлорида (0,75 г). Температура плавления 218 - 220^oC.

Другие производные индола общей формулы I, как показано в таблице 2 ниже, получают согласно способу описанному в примере 1, но используя соответствующие замещенные производные VI.

Пример 2
20,000 ампул, каждая содержащая по 10 мг 1-//3-/2-диметиламиноэтил/-5-индолил/метансульфонил/пиперидингидрохлорида (активный ингредиент) предварительно готовят из следующего состава:
Активный ингредиент - 200 г
Хлористый натрий - 200 г
Вода для инъекций (достаточное количество) - 40 л
Процедура
Активный ингредиент и хлористый натрий растворяют в 40 л воды, затем пропускают через фильтр, удерживающий бактерии, и наполняют в стерильных условиях 2 мл стеклянные ампулы известным путем.

Соединение формулы (I)

где R¹ и R² каждый представляет водород или алкильную группу, Z представляет кольцо, выбранное из:

в котором представляет 4, 5 или 6


в котором R³ представляет водород или алкильную группу и R⁴ представляет алкильную, метокси, бензильную или R⁵ NHCO группу, в которой R⁵ представляет алкильную группу;

в котором R⁶ представляет алкильную группу,
и его фармацевтически приемлемые соли, полезные для лечения мигрени и других заболеваний. Эти соединения получают декарбоксилированием соответствующей индолил 2-карбоновой кислоты. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Производные индола общей формулы I

где R¹ и R² каждый - водород или алкильная группа;
Z - кольцо, выбранное из группы общей формулы II

в которой n = 4, 5 или 6;
формулы III

общей формулы IV

в которой R³ - водород или алкильная группа, R⁴ - алкильная, метокси, бензильная или R⁵NHCO-группа, в которой R⁵ - алкильная группа,
и общей формулы V

в которой R⁶ - алкильная группа,
или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где R¹, R² и R³, одинаковые или разные, каждый - водород или С₁ - С₆-алкильная группа, и R⁴, R⁵ и R⁶, одинаковые или разные, каждый - С₁ - С₆-алкил. 3. Соединение по п.1, где R¹ и R², одинаковые или разные, каждый - С₁ - С₄-алкил и Z - группа формулы II. 4. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[[3-(2-диметиламиноэтил)-5-индолил] метансульфонил] пирролидин; 1-[[3-(2-диметиламиноэтил)-5-индолил] метансульфонил] пирролидин или 1-[[3-(2-диметиламиноэтил)-5-индолил]метансульфонил]-4-этоксикарбонил пиперазин или их гидрохлоридные соли. 5. Способ получения соединения общей формулы I

где R¹ и R² каждый - водород или алкильная группа;
Z - кольцо, выбранное из группы общей формулы II

в которой n = 4, 5 или 6;
формулы III

общей формулы IV

в которой R³ - водород или алкильная группа; R⁴ - алкильная, метокси, бензильная или R⁵NHCO-группа, в которой R⁵ - алкильная группа,
общей формулы V
и
в которой R⁶ - алкильная группа,
или его фармацевтически приемлемая соль, отличающийся тем, что проводят декарбоксилирование карбоновой кислоты общей формулы VI

где Z, R¹ и R² имеют указанные значения. 6. Фармацевтическая композиция, проявляющая связывающую селективность по отношению к рецепторам 5-НТ_1D и вазоконстрикторное действие, связанное с агонизмом рецепторов 5-НТ_1D, включающая соединение индола и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 4. 7. Соединение по любому из пп.1 - 4, проявляющее связывающую селективность 5-НТ_1D-рецепторов и вазоконстрикторное действие, связанное с агонизмом 5-НТ_1D-рецепторов. 8. Способ селективного связывания 5-НТ_1D-рецепторов или агонистического действия на 5-НТ_1D-рецепторы, отличающийся тем, что вводят соединение по любому из пп.1 - 4 в количестве 10 - 600 мг в день.