Антибактериальное средство для инъекций Советский патент 1993 года по МПК A61K9/08 

Изобретение относится к медицине, именно к антибактериальному средству для инъекций.

Лечение бактериальных инфекций, в том.числе гнойных процессов различной этиологии и опасных высококонтагиозных инфекционных заболеваний, в настоящее время существенно осложняется возникновением резистентности бактерий к извест- ным препаратам; изменением этиологического профиля гнойных процессов с увеличением числа заболеваний, вы званных устойчивыми к сульфаниламидам и антибиотикам аэробными и анаэробными бактериями; значительным увеличением числа тяжелых генерализованных форм бактериальных заболеваний с высокой летальностью, что связано с резким снижением защитных сил организма при различных формах иммунодефицитных состояний.

Современные антибактериальные средства при монотерапии не обеспечивают успешного лечения указанных тяжелых заболеваний.

В связи с этим одним из важнейших направлений современной химиотерапии

бактериальных инфекций является разработка комбинированных лекарственных средств, таких, например, как сульфатен, содержащее комбинацию сульфамономе- токсина (СММ) и триметоприма (ТрМП) и имеющее существенные преимущества пе- ред известным препаратом ко-тримоксазо- лом (бисептолом).

Особую роль в терапии комбинированными препаратами призваны сыграть инъ- екционные формы, обеспечивающие быстрое достижение необходимых терапевтических концентраций препаратов в крови.

Известны комбинированные антибактериальные средства для инъекций на основе таких сульфаниламидов, как сульфаметокса- зол (СМОЗ), сульфадиметоксин, сульфафу- разол и сульфадоксин, в комбининации с ТрМП.

В состав средства, кроме активных ингредиентов входят щелочные компоненты, поливинилпирролидон, пропиленгликоль, спирты и другие солюбилизаторы.

Однако для получения терапевтического эффекта необходимо использовать высокиедозы сульфаниламидов,

09

hO

ногокомпонентность средства усложняет ехнологию его приготовления, оно содерит ряд вспомогательных веществ, введеие которых в организм нельзя считать елательным. Кроме того, рабочие значе-. ния рН (до 11), обусловленные избытком сновных компонентов, высоки. Избыток сновных компонентов с учетом отсутствия в средстве сильных оснований с рКа 12 добно оценивать коэффициентом избыточной основности , где W количество, молей избыточных основных компонентов-с рКа 12 на единицу массы (объема) лекарственного средства; S - количество молей свободного сульфаниламида на единицу массы (объема) лекарственного средства. Величина рКа ТрМП в 50%-иом этаноле при 25°С составляет 6,72+0,03. Это делает необходимым при расчете коэффициента избыточной основности учитывать наличие в растворе ТрМП.

Известен также раствор .для инъекций, септрин для инфузий, предназначенный для внутривенного капельного введения после предварительного разбавления содержимого одной ампулы объемом 5 мл изотоническим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы до объема 125-250 мл.

Септрин для инфузий содержит, мас.%:

СМОЗ (мол. масса 253,28) 8,0, ТрМП (мол масса 290,32) 1,6, гидроксид натрия (мол. масса 40,00) 1,3, диэтаноламин (мол,масса 105,14)0,3, спирт этиловый 95%- ный 10,5, спирт бензиловый 1,0, пропиленг- ликоль 40,0 метабисульфит натрия (мол. масса 190,00) 0,1, вода для инъекций (рН раствора 9,5-11,0) остальное.

Коэффициент избыточной основности ,6, где $(8/253,28-1,3/40,00- 0,1/19000),00000138 моль/г и ,6/290,32+0,3/105,14),OOOQ8364 моль/г.

Величина коэффициента В недостаточно устойчива, поскольку величина S весьма мала и может подвергаться технологическим флуктуациям.

К недостаткам инъекционного раствора Септрин относятся необходимость использования сравнительно больших доз (разовых, суточных, курсовых) активных компонентов, многокомпонентность раствора и высокий рН (до 11,0), обусловленный высоким коэффициентом избыточной основности.

С целью повышения активности предложено антибактериальное средство, содержащее следующие компоненты, мас.%: СММ (мол. масса 280,30)4,5-5.5, ТрМП 1,80

5

0

5

0

5

0

5

0

5

1.82,

2,2, N-метилглюкамин (мол. масса 195,21) 4,5-5,5, глицерин 14,3-17,5, пропиленгли- коль 28,6-35,0, спирт этиловый 14,3-17,5, вода для инъекций (рН раствора 9,2-9,8) остальное.

Коэффициент избыточной основности предлагаемого средства мало подвержен колебаниями равен В

W (3490,32. )/100

S( ,30 )/100

В предлагаемом антибактериальном средстве в качестве сульфаниламида использован СММ; в качестве солеобразую- щих компонентов N-метилглюкамин и ТрМП (с учетом его значительной основности); в качестве солюбилизаторов - смесь спирта, пропиленгликоля и глицерина.

Количественные соотношения компонентов позволяют создать нужную концентрацию ТрМП и сульфаниламида и обеспечить получение прозрачного и стабильного раствора с рН 9,8, пригодного для промышленного выпуска в качестве лекарственного средства для инъекций. Созданная новая инъекционная форма сульфатона обладает пролонгированным действием, поскольку для СММ время снижения его концентрации в крови в два раза (Tso) составляет 30 ч. Введение его в дозе 0,5 г один раз или по 0,25 г два раза в сутки обеспечивает на протяжении 24 ч терапевтическую концентрацию препарата в крови. Рекомендуемая средняя суточная доза активных компонентов инъекционного сульфатона в 2,7 раза ниже, чем соответствующая доза активных компонентов, принятая для инъекционного септрина; соответственно снижаются и курсовые дозы. Доза сульфаниламидного компонента в этом случае снижается в 3,2 раза, доза ТрМП в 1,6 раза.

Снижение разовой, суточной и курсовой доз средства улучшает его переносимость и существенно снижает риск развития нежелательных реакций. Снижение рН и уменьшение числа вспомогательных компонентов улучшает переносимость лекарственного средства.

Предлагаемое антибактериальное средство для инъекций готовят следующим образом: N-метилглюкамин растворяют в воде для инъекций, в полученный раствор добавляют СММ и перемешивают до полного растворения (раствор 1).

В смеси пропиленгликоля. глицерина и спирта этилового 95%-ного растворяют ТРМП при 40-50°С. Полученный раствор охлаждают до 20-22°С (раствор 2).

Раствор 1 добавляют небольшими п ор- циями при перемешивани к раствору 2. затем прибавляют воду для инъекций до номинальной массы и снова перемешивают.

Полученный раствор фильтруют через мембранную пластину с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 5 мл и запаивают в токе азота. Стерилизуют при 120°С в течение 8 мин.

Состав антибактериального средства, полученного в примерах 1-7, и его характеристики приведены в табл. 1.

Готовое антибактериальное средство для инъекций представляет собой светло- желтую прозрачную жидкость.

Срок хранения препарата два года.

Экспериментальное изучение сульфа- тона для инъекций проведено в опытах ин виво на моделях острых бактериальных инфекций по общепринятым методам с ис- пользованиеммоделей с внутрибрюшинным, интраназальным и инт- рацеребральным заражением. Опыты показывают, что сочетание СММ С ТрМП (сульфатон) активнее действует, чем сочета- ние СМОЗ с ТрМП (септрин) как по показателям выживаемости и продолжительности жизни (табл. 2), так и по стерилизующему действию (снижение высеваемости, табл. 3), что позволяет получить равный по степени терапевтический эффект в дозах в 5-10 раз меньших.

Расширенное экспериментальное изучение сульфатона для инъекций показало его высокую эффективность при паренте- ральном введении на модели пневмококковой инфекции как при пятидневном, так и при однократном введении (фиг, 4), высокую эффективность на модели клебсиеллезной септицемии, пневмонии и клебсиеллезного геморрагического менингита (табл. 5-7), на моделях септицемии, вызванных брюшнотифозной (табл. 8,9) и синегнойной палочкой (табл. 10).

Полученные данные обосновывают показания к клиническому применению препарата при бактериальных заболеваниях различной этиологии, причем в значительно меньших дозах, чем септрин (ко-тримокса- зол).

Сульфатон для инъекций относится к малотоксичным препаратам, Его ЛДю для мышей при введении в вену и внутрибрю- шинно 420 (385-455) и 910 (805-1015) мг/кг; для крыс при введении в вену и внутрибрю- шинно 425 (371-484) и 700 (533-889) мг/кг соответственно.

В хроническом месячном опыте на кроликах сульфатон для инъекций в дозах, близких к терапевтической дозе человека (30 мг/кг), не вызывал каких-либо патологических изменений в организме животных. Важно также, что сульфатон для инъекций при парентеральном и пероральном введении в равных дозах в хроническом опыте на кроликах не отличается по токсичности.

Формула изобретения Антибактериальное средство для инъекций, содержащее сульфаниламид, триме- топрим, спирт этиловый, пропиленгликоль и воду для инъекций, отличающееся тем, что, с целью повышения активности и снижения потенциальной токсичности, оно дополнительно содержит IM-метилглюкамин и глицерин, а в качестве сульфаниламида - сульфамонометоксин при следующем соотношении компонентов, мас.%: сульфамонометоксин 4,5-5,5, триметоприм 1,8-2,2, N-метилглюкамин 4,5-5,5, глицерин 14,3- 17,4, пропиленгликоль 28,6-35,0, спирт этиловый 14,3-17,5, вода для инъекций остальное.

Использование: в медицине для иньек- ций. Сущность изобретения: антибактериальное средство в виде раствора для инъекций, содержащего, мас.%: сульфамо- нометоксин 4,5-5,5, триметоприм 1,8-2,2, N-метилглюкамин 4,5-5,5, глицерин 14,3- 17,5, пропиленгликоль 28,6-35,0, спирт этиловый 14,3-17,5 и вода для инъекций остальное. 9 табл.

Таблица 1

Таблица 2

Модель пневмококковой инфекции; лечение peros один раз в сутки в течение 5 дней; в

каждой группе по 30 мышей

ТаблицаЗ

Модель пневмококковой инфекции; лечение per os один раз в сутки в течение 5 дней; высевы через 24 ч после окончания лечения; в каждой группе

по 20 мышей

В числителе - число положительных высевов; в знаменателе - общее число высевов.

.Таблица4

Модель экспериментальной инфекции мышей, вызванной Streptococcus pneumoniae (ИД- 10DLM, внутрибрюшинно); лечение - подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций; в каждой

группе по 30 мышей

Примечание. ИД - инфицирующая доза. СДЖ - суммарная длительность жизни.

Таблица 5

Модель клебсиеллезной септикопиемы мышей вызванной Kl.pneumoniae 444 (ИД - 2-106 КОЕ внутрибрюшинно); лечение - подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций; в каждой

группе по 10 мышей

,Таблицаб

Модель клебсиеллезной пневмонии, вызванной Kl.pneumoniae 444 (ИД-2-705 КОЕ интрана- зально); лечение - подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций; в каждой группе по 30 мышей

Модель клебсиеллезного менингознцефалита, вызванного Kl.pneumoniae 444 (ИД-2.5-10 КОЕ интрацеребрально); лечение - подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций

Таблица 7

Ј

4 (ИД-2.5-10 нъекций

Таблица 8

Модель септикопиемии, вызванной S.typht 4446 (ИД-1-107 КОЕ); лечение - однократно, подкожно 0,15 мл сульфатона для инъекций

Таблица 9

Модель брюшнотифозной септикопиемии мышей; лечение-внутривенно однократно содержимое ампулы (5 мл), растворенное в 120 мл 5%-ного раствора глюкозы; в каждой группе по 20 мышей (на каждую мышь 0,5 мл раствора сульфатона)