Способ получения твердой лекарственной формы Советский патент 1993 года по МПК A61K9/20 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения твердой лекарственной формы.

Цель изобретения - повышение биодоступности труднорастворимого в воде соединения 2-фенил-1,2-бензизоселена- зол-3(2Н}-Она(EBSELEN).

EBSELEN является известным веществом и может изготавливаться по способу Р.Вебера и М.Ренсона (P.Veber und M.Renson, Bulletin delasoe Chir dl France (7/6) 1124-1126 посредством обмена 2-метил- седено-М-фенилбензамида с пятихлористым фосфором и последующим гидролизом.

EBSELEN - препараты могут использоваться для лечения многих заболеваний, как, например, для профилактики и терапии инфекционных заболеваний, для терапии злокачественных опухолей, для стимуляции имунной системы или при болезнях недостаточности селена. Следует отметить анти- артериосклеротические и уменьшающие

интенсивность воспаления свойства для лечения ревматических заболеваний. Кроме того, EBSELEN пригоден для лечения заболеваний, которые вызываются подтверждение клетки по причине повышенного образования активных кислородных метаболитов, как, например, повреждения печени, инфаркт миокарда, псориаз и лучевые поражения.

Широкому спектру действия препятствует незначительная водорастворимость EBSELEN и вследствие этого неблагоприятная биодоступность.

Целью изобретения является создание твер- дыхлекарственныхформ EBSELEN, обладающих улучшенной биологической усвояемостью.

Твердые лекарственные формы EBSELEN согласно настоящему изобретению характеризуются тем, что они содержат EBSELEN в микронизированной форме со средним диаметром частиц EBSELEN - частиц менее 10 /i m, предпочтительно между 10 и 0,5 /i-m.

Ё

00

со

о

СП

VI

W

Биодоступность характеризуется прежде всего количеством активного вещества, попавшего после применения лекарственной формы в кровообращение. Для проверки биодоступности используются в целом кривые уровня содержания в крови. Предпосылкой для этого является то, что лекарственное вещество или релевантные метаболиты в крови обнаруживаются химико-аналитическим способом, и что уровень в крови и терапевтическая эффективность лекарственного вещества находится в определенном отношении.

Сравниваются площади под кривыми зависимости изменения концентрации в (плазме) крови во времени (AVC are under curve). Площадь под кривой соответствует количеству лекарственного вещества, которое достигает системной циркуляции, в зависимости от объема, в котором оно распределяется, и константы скорости выведения (метаболизм и выделение),

Для характеристики биодоступности привлекаются следующие параметры;

-площадь под кривой изменения уровня в крови (AVC);

-максимальный уровень в крови, Стаж;

-время достижения максимального уров.ня в крови, Птах.

При исследованиях уровня в крови при одинаковых дозировках на свинцэх оказалось, что микронизированный способствует поразительному росту биодоступности.

Получающийся при синтезе и применяющийся до настоящего времени кристаллический EBSELEN со средней крупностью частиц 70 /( m сравнивался с микронизиро- ванным со средней крупностью частиц менее 10 fi m, в частности, 2 /л т.

EBSELEN давался натощак свинкам в твердожелательных новых капсулах в мик- ронизированной (2 fi m) и кристаллической (70 /г т) форме в дозировке 50 мг/кг веса тела.

Полученные таким образом кривые изменения концентрации в плазме в зависимости от времени изображены на рисунке 1 и при сходном ходе показывают четкие различия в своих С max значениях, а следовательно, и в AVC-значениях.

С помощью микронизированной формы между первым и твердым часом после приема уровень в плазме достиг 4,5-5,5 мг Se/л. При EBSELEN со средней крупностью частиц 70 fi m концентрации в плазме была значительно ниже и колебалась при сходном Т max между 1;5 и 2,5 мг Se/л.

Через 48 часов уровни в плазме достигали в обоих случаях-исходной величины.

Средние AVC-знэчения (0-48 ч) обеих формулировок составили

41 мг х 4/л для 70/г m - формы 61 мг х ч/л для 2 fim - формы

Среднее кумулятивное выделение с мочей - в % дозировки - составило через 48 часов 28 для 70 // п - формы и 59 для 2 fi т - формы.

Средний уровень в плазме повышен

на фактор 2, также выделение с мочой, AVC - значение увеличено приблизительно на 50%.

Новая микронизированная форма EBSELEN показывает повышенную биодоступность и может применяться с большими шансами на успех для лечения многих заболеваний, как, например, для профилактики и терапии инфекционных заболеваний, для стимулирования имунной системы или при

болезнях недостаточности селена.

Новая микронизированная форма отличается, в частности, антиэртериосклероти- ческими и уменьшающими интенсивность -воспаления свойствами. Поэтому она пригодна в особенности для терапии ревматических заболеваний, как например, артрозов или хронического полиартрита, для терапии печени, для лечения кожных заболевания, как псориаз. Новые формулировки отличаютс я очень хорошей переносимостью, т.к. они нетоксичны и в противоположность известным уменьшающим интенсивность воспаления терапиям не показывают никакого образования язвы или желудочно-кишечных

раздражений.

Настоящее изобретения относится также к способу получения твердых лекарственных форм., содержащих кристаллы со средним диаметром менее 10 /г т, вчастности, 0,5-10 / т, например, 2 // т,

Получение применяемых согласно изобретению кристаллов со средним диаметром 2 fin) происходит путем измельчения. кристаллов, полученных синтезом EBSELEN. Помол может производиться, например, с помощью центробежных или мо- лотниковых мельниц. Путем изменения скорости вращения мельницы, подаваемого

количества продукта и/или продолжительности помола можно получить EBSELEN с желаемой крупностью частиц. Особенно предпочтителен помол с помощью струйных мельниц. Изготовление лекарственных

форм согласно изобретению происходит обычными способами, когда микронизиро- ванные кристаллы смешивают с пригодными вспомогательными материалами или гранулируют и из смесей или гранулятов

обычными способами изготавливают твердые лекарственные формы.

В качестве твердых лекарственных форм можно предпочтительно назвать: таблетки, пилюли, драже и капсулы.

Изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим мик- ронизированные EBSELEN. В случае фармацевтических препаратов согласно изобретению речь идет о таких препаратах для кишечного, как орального или ректального, а также парентерального введения, которые содержат само фармацевтическое активное вещество или вместе с обычным, фармацевтически применяемым веществом-носителем, Преимущественно фарма цевтическое приготовление активного вещества существует в форме разовых доз, согласованных с желаемым применением, и как. например, таблетки, драже, капсулы свечи или грануляты. Дозировка активного вещества составляет обычно 1О2000 мгв день, преимущественно 30-300 мг в день и может применяться в одной дозе или несколько частичных дозах, преимущественно в 2-3 частичных дозах в день.

Получение лекарственных форм согласно изобретению подробно поясняется следующими примерами.

П р и м е р 1. Таблетка.

Микронизированный EBSELEN со

средним диаметром

частиц 0,5 ft m

Лактоза

Коллидон 25

Кукурузный крахмал

Тальк

Указанные веществ

прессуются обычными способами-. Таблетки могут также покрываться пленкой.

Л р и м е р 2. Капсула. Микронизированный EBSELEN со

средним диаметром

частиц 2 /и п100 мг

Та,льк10 мг

Аэ розил20020мгУказанные вещества смешиваются, гранулируются и разливаются в твердожелати новые капсулы обычными способами.

Формула изобретения 4, Способ получе,ния твердой лекарственной формы путем измельчения лекарственного средства, смешивания с наполнителями и формования смеси в готовую форму, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью повышения биоусвояёмости трудно- растаоримого в воде соединения 2-фенил- 1.2-бензизоселенаэол-3(2Н)-она. используемое соединение измел ьча ют ил и просеивав до среднего размера частиц менее 10 мк.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используемое соединение измель-. чают путем размола или рассева до частиц размером 0,5-tO мк.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы соединения 2-фенил-1,2-бензизосе- леназол-3(2Н)-онэ. Цель - повышение биодоступности труднорастворимого в воде используемого соединения. Сущность изобретения заключается в том, что предложенное соединение измельчают или просеивают до среднего размера частиц менее 10 мкм, при этом измельчают путем размола или рассева до частиц размером 0.5-10 мкм. 7 з.п.ф-лы.