ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АМИНО-АЛКИЛЦИКЛОГЕКСАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ ТУЧНЫМИ КЛЕТКАМИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/136 A61P27/14 A61P17/00 A61P37/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к лечению пациента, страдающего заболеваниями, опосредованными тучными клетками, включающему введение пациенту эффективного количества производного 1-амино-алкилциклогексана.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к способам лечения пациентов, страдающих заболеваниями, опосредованными тучными клетками, включая крапивницу, атопический дерматит, псориаз, зуд, астму, ринит, мастоцитоз, конъюнктивит и кератоконъюнктивит.

Тучные клетки (MC) и базофилы крови являются ключевыми составными элементами приобретенной и наследственной иммунной системы человека. Различные подтипы обнаружены почти во всех тканях, наиболее обильно в коже и дыхательных путях и желудочно-кишечном тракте. Тучные клетки являются основными эффекторными клетками в воспалительных реакциях, опосредованных иммуноглобулином E (IgE), и участвуют в поддержании гомеостаза кожи и слизистых оболочек, а также в нейрогуморальных взаимосвязях, связанных с различными воспалительными процессами, как например, аллергическое воспаление. Тучные клетки задействованы в некоторых воспалительных кожных заболеваниях, таких как крапивница, кожный мастоцитоз, атопический дерматит и псориаз, и в зуде полиэтиологической природы. Тучные клетки также задействованы во внекожных заболеваниях, таких как ринит, системный мастоцитоз, аллергическая и неаллергическая бронхиальная астма, конъюнктивит и кератоконъюнктивит. Ключевым событием в стимулированных тучными клетками воспалительных процессах является дегрануляция тучных клеток, при которой в окружающую ткань доставляется обширная смесь различных цитокинов и нейротрансмиттеров (как например, серотонин и/или гистамин).

Тучные клетки дифференцируются из производных костно-мозговых миелоидных клеток-предшественников CD34+. После выхода из кровотока данные предшественники дифференцируются под влиянием местных факторов роста в тучные клетки зрелой ткани (Wedemeyer et al. 2000, Curr Opin Immunol. 2000;12(6):624-31). Тучные клетки находятся в непосредственной близости к сосудам, нервам и поверхностному эпителию. В коже человека наивысшая плотность тучных клеток может быть обнаружена вокруг волосяных фолликулов, потовых желез, сальных желез и капилляров сосочкового слоя кожи (Toruniowa, Jablonska 1988). Также сообщалось об анатомических и функциональных взаимосвязях между тучными клетками и периферическими нервами (Bienenstock et al. 1987 lnt Arch Allergy Appl Immunol 82: 238-43; Naukkarinen et al. 1996. J Pathol. 1996;180(2):200-5).

Тучные клетки имеют диаметр, равный 9-11 мкм, и характеризуются наличием многочисленных базофильных гранул. Тучные клетки являются важными эффекторами аллергических реакций. Тучные клетки играют важную роль во многих физиологических и патологических процессах вследствие их чувствительности к многочисленным активирующим факторам и их способности высвобождать избыток различных медиаторов. Тучные клетки задействованы в многочисленных заболеваниях кожи и слизистых оболочек, включая воспаление, гиперчувствительность, и заживлении тканей (Benoist и Mathis, 2002; Nature. 2002;420(6917):875-8). Тучные клетки связаны с чувствительными нервами и кровеносными сосудами посредством высвобождения гистамина, регулируя тем самым нейрогенное воспаление и зуд (Steinhoff et al., 2003, Arch Dermatol. 2003;139(11):1479-88).

Крапивница представляет собой кожное заболевание, которое вовлекает в патологический процесс активированные тучные клетки. При уртикарных поражениях тучные клетки дегранулируют, и доминирующими клиническими симптомами являются эффекты таких вазоактивных компонентов тучных клеток, как гистамин. От крапивницы, зуда и припухлости мягких тканей страдают многие пациенты. Причины крапивницы многочисленны и, действительно, существуют различные состояния, начиная с острой крапивницы как симптома аллергической анафилаксии, например, после употребления в пищу арахиса у пациентов с аллергией на арахис. Аллергии I типа являются уникальными в своем роде, поскольку для индуцирования данного действия необходимы специфический механизм и специфический агент. При других формах крапивницы, специфические пусковые механизмы либо неизвестны, либо не существуют (Maurer, et al., Hautarzt. 2003;54(2): 138-43). Крапивница также может встречаться в связи с вирусной или бактериальной инфекцией. Также известно, что нейроэндокринные факторы задействованы в приступе, например, адренергической или холинергической крапивницы, которые наблюдаются после физических упражнений (Maurer et al., Hautarzt. 2004;55(4):350-6; Mtynek et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8(5):433-7).

Типичное лечение крапивницы задействует блокаду гистаминовых рецепторов H1- и, менее часто, H2-подтипов. Сообщается, что другие фармакологические агенты (как например, кромоглициевая кислота или монтелукаст) "стабилизируют" мембраны тучных клеток; однако также сообщалось, что в лечении крапивницы данные агенты менее эффективны. Более того, в тяжелых случаях для предупреждения приступа анафилаксии необходимо введение стероидов.

Одним из главных препятствий, связанных с лечением крапивницы в настоящее время, является низкая эффективность антигистаминных препаратов при тяжелых, угрожающих жизни формах острой крапивницы и при лечении хронических форм крапивницы, которые не имеют установленной причины и поэтому относятся к идиопатическим. Некоторые пациенты страдают от идиопатических форм крапивницы на протяжении нескольких лет и имеют значительно сниженное качество жизни (Mtynek et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8(5):433-7).

Псориаз представляет собой полигенное наследственное мультифакториальное воспалительное кожное заболевание сложного патогенеза, которое может быть подвержено влиянию ряда факторов окружающей среды. Несмотря на значительный прогресс в плане патогенетических механизмов, задействованных в данном заболевании, многие факторы все еще остаются неизученными. Тучные клетки и макрофаги являются значимыми в начальных и развивающихся псориатических поражениях, но также обнаружены в стабильных поражениях. Несмотря на то, что последние явления, ведущие к клиническому фенотипу, являются хорошо понятными, (например, вовлечение цитокин-активированных Th1, приводящее к модели эпидермальной псориатической реакции), ранние явления, которые могли бы помочь разгадать генетические изменения и ключевые патогенетические контрольные точки, остаются неясными.

Вовлечение холинергической системы в патогенез псориаза подтверждают несколько направлений доказательств. Более чем 50 лет назад венгерская исследовательская группа лечила пациентов, страдающих псориазом, антихолинергическим веществом атропином, основываясь на предположении, что парасимпатическая нервная система должна отвечать за повышенное содержание ацетилхолина в псориатических поражениях, инициируя таким образом начало и опосредуя течение заболевания (Helmeczi, Dermatologica, 1955 110: 439-48). Тщательное обследование пациентов, представленных в исследовании Helmeczi, выявило, что на пероральное лечение атропином реагировали почти исключительно пациенты с "пятнистым псориазом", тогда как пациенты с хроническим псориазом бляшечного типа в целом не реагировали. Согласно нескольким гистологическим исследованиям первыми клетками, которые "прибывают" в псориатические поражения, являются тучные клетки и нейтрофильные гранулоциты. Действительно, было обнаружено, что количество тучных клеток значительно увеличено, особенно при каплевидном псориазе и ладонно-подошвенном псориазе (Schubert and Christophers, Arch Dermatol Res 1985; 277:352-8; Brody, J Invest Dermatol. 1984 May;82(5):460-4; Naukkarinen et al., J Pathol. 1996 Oct;180(2):200-5; Ashenagar et al., Arch Dermatol Res. 2007 Feb;298(9):421-6), тогда как при хронических поражениях домиинируют лимфоциты и макрофаги (Ghoreschi K and Rocken M; J Dtsch Dermatol Ges 2003; 1: 524-32).

Одно исследование демонстрирует значительное увеличение только тучных клеток в хронических псориатических поражениях у пациентов, жалующихся на зуд (Nakamura et al. 2003 Br J Dermatol; 149(4):718-30.), тогда как в отношении других иммунных клеток и цитокинов не была продемонстрирована какая-либо разница. В дополнение, было показано, что дегрануляция тучных клеток индуцирует экспрессию ICAM-1 в псориатическом эпидермисе, инициируя, таким образом, каскад воспаления (Ackermann and Harvima, Arch Dermatol Res. 1998 Jul;290(7):353-9). Имеется дополнительное доказательство роли тучных клеток при псориазе на модели мышей. Так называемая чешуйчатая мышь (конгенная fsn/fsn) демонстрирует диффузный эпидермальный ортокератотический гиперкератоз, сильно напоминающий псориаз. У данной мыши многочисленные тучные клетки выстраиваются в линию под эпидермисом (Sundberg et al., Eur J Immunol 1998 Apr;28(4): 1379-88). Тесное "синапсоподобное" соседство тучных клеток со свободными нервными окончаниями, содержащими избыток провоспалительных нейротрансмиттеров, наряду с их хорошо подтвержденной восприимчивостью к "стресс-гормонам", таким как CRH и урокортин, делает тучные клетки идеальной мишенью для стресс-опосредованных и нейрогенных воспалительных процессов (Arck et al., J Mol Med. 2005; 83(5):386-96), что хорошо соответствует клинической связи псориаза с эмоциональным стрессом (Singh et al., J Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar;288(3): 1349-56). Физиологическая функция тучных клеток активно обсуждается (Maurer et al., Exp Dermatol. 2003 Dec;12(6):886-910); однако было продемонстрировано, что тучные клетки являются ключевыми клетками нейроэндокринных воспалительных процессов (Arck et al., J Mol Med. 2005; 83(5):386-96; Siebenhaar, et al., J Allergy Clin Immunol. 2008;121(4):955-61), которые могут быть вызваны большим разнообразием различных стимулов, и среди них, ацетилхолином (Fantozzi et al. 1978 Nature 273: 473-4).

Существует нескольких протоколов лечения псориаза, направленных на продукты выделения тучных клеток, в частности гистамин. Применение блокаторов H1-R и H2-R было предложено и подтверждено в немногочисленных исследованиях (Kristensen et al., Br J Dermatol. 1995 Dec;133(6):905-8; Petersen et al., Acta Derm Venereol. 1998 May;78(3): 190-3); однако, рандомизированные контролируемые исследования не показали значительных терапевтических эффектов. Данные результаты/отсутствие эффекта могут возникать вследствие использования в качестве фактора стратификации шкалы PASI, а не подтипов псориаза или остроты (Zonneveld et al., J Am Acad Dermatol. 1997 Jun;36(6 Pt 1):932-4. 7-103).

Были подтверждены некоторые изменения холинергической системы в псориатических поражениях: SLURP-2 представляет собой пептидный модулятор никотиновых холинергических рецепторов, который был обнаружен в увеличенном количестве в псориатических поражениях. Было показано, что SLURP-2 ингибирует каспазу-3 и филагрин и вследствие этого, как предполагается, задействован в псориазе посредством его роли в гиперпролиферации кератиноцитов и/или дифференциации/активации T-клеток (Tsuji et al., Genomics 2003;81(1):26-33).

Курение повышает риск возникновения псориаза, по меньшей мере, у части пациентов. Данное действие, наиболее вероятно, связано с основным сигаретным токсином, никотином, лигандом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) (Arathi et al., Am J Med, 2007, 120 (11): 953-959), также активным в отношении α10 nAChR, присутствующих в тучных клетках. В дополнение, особая форма псориаза, пустулезная ладонно-подошвенная (PPP), сильно коррелирует с курением, причем PPP поражения особенно богаты тучными клетками, экспрессирующими ацетилхолинэстеразы (AChE), и гранулоцитами, экспрессирующими ChAT и α3 nAChR. (Hagforsen et al., Acta Derm Venereol 2002; 82(5):341-6).

Тучные клетки также являются ключевыми эффекторными клетками при бронхиальной астме. Антихолинергические вещества для лечения астмы, действующие на мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR), присутствуют в продаже (тиотропиум). Предполагалось, что при воспалении слизистой оболочки в легких возможно происходит вовлечение как нейрональных, так и не нейрональных производных ACh, задействуя лимфоциты и макрофаги, тучные клетки (Wessler and Kirkpatrick, Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(6):423-34). Данное представление оказывает непосредственное влияние на вопрос действия никотина, происходящего из табака, при легочных заболеваниях с одной стороны, и применения антимускариновых лекарственных препаратов при хронических заболеваниях дыхательных путей, с другой стороны.

Ринит вовлекает в патологический процесс воспаление и набухание слизистой оболочки носа, характеризуется насморком и нехваткой воздуха и обычно вызывается частыми простудами или аллергией.

Аллергический ринит представляет собой наиболее частую причину ринита. Он является очень частым патологическим состоянием, поражая приблизительно 20% населения. Несмотря на то, что аллергический ринит не является угрожающим жизни состоянием, могут возникнуть осложнения, и состояние может значительно ухудшить качество жизни, что приводит к ряду непрямых затрат. Как было недавно оценено, в сумме прямые и непрямые затраты на аллергический ринит составляют 5,3 миллиардов долларов в год.

Аллергический ринит вовлекает в патологический процесс воспаление слизистых оболочек носа, глаз, евстахиевых труб, среднего уха, синусов и глотки. Нос вовлекается неизменно, а другие органы поражаются у некоторых пациентов. Воспаление слизистых оболочек характеризуется сложным взаимодействием воспалительных медиаторов, но в конечном счете оно запускается иммуноглобулин E (IgE)-опосредованной реакцией на белок из окружающей среды.

Тенденция к развитию аллергических или IgE-опосредованных реакций на аллергены из окружающей среды (белки, способные вызывать аллергическую реакцию) имеет генетический компонент. У восприимчивых пациентов воздействие определенных чужеродных белков приводит к аллергической сенсибилизации, которая характеризуется выработкой специфических IgE, направленных против данных белков. Данные специфические IgE покрывают поверхность тучных клеток, которые присутствуют в слизистой оболочке носа. Когда специфический белок (например, специфическое пыльцевое зерно) вдыхается в нос, он может связаться с IgE на тучных клетках, приводя к немедленному и отсроченному высвобождению ряда медиаторов.

Медиаторы, которые высвобождаются немедленно, включают гистамин, триптазу, химазу, кинины и гепарин. Тучные клетки быстро синтезируют другие медиаторы, включая лейкотриены и простагландин D2. Данные медиаторы, посредством различных взаимосвязей, в конечном счете приводят к симптомам ринореи (т.е. гиперемии носа, чиханию, зуду, покраснению, слезоотделению, набуханию, давлению в глазах, стеканию слизи в носоглотку). Стимулируются слизистые железы, что приводит к повышенной секреции. Повышается проницаемость сосудов, приводя к экссудации плазмы. Происходит вазодилатация, ведущая к гиперемии и давлению. Стимулируются чувствительные нервы, что приводит к чиханию и зуду. Все данные явления могут возникать в течение минут; следовательно, данная реакция называется ранней или немедленной фазой реакции.

Через 4-8 часов вышеуказанные медиаторы, благодаря сложному взаимодействию явлений, приводят к поступлению в слизистую оболочку других клеток воспаления, таких как нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты и макрофаги. Это приводит к продолжающемуся воспалению, называемому ответом поздней фазы. Симптомы ответа поздней фазы подобны симптомам ранней фазы, но имеется тенденция возникновения меньшего чихания и зуда и большей гиперемии и продукции слизи. Поздняя фаза может продолжаться в течение часов или дней.

Атопический дерматит представляет собой заболевание, сопровождающееся зудом, неизвестного происхождения, которое обычно начинается в раннем детском возрасте (признается вариант появления у взрослых); оно характеризуется зудом, экзематозными поражениями, ксерозом (сухой кожей) и лихенификацией (утолщение кожи и усиление кожного рисунка). Атопический дерматит может быть ассоциирован с другими атопическими (иммуноглобулин E [IgE]) заболеваниями (например, астмой, аллергическим ринитом, крапивницей, острыми аллергическими реакциями на пищевые продукты). Атопический дерматит обладает значительной распространенностью и заболеваемостью и, похоже, что уровень распространености повышается.

Существенное доказательство показывает, что в развитии атопического дерматита (AD) важными являются генетические факторы, но патофизиология все еще остается малопонятной. Были предложены две основные гипотезы относительно развития воспалительных поражений. Первая выдвигает иммунную дисфункцию, приводящую к сенсибилизации IgE и вторичному повреждению эпителиального барьера. Вторая предлагает дефект в эпителиальных клетках, приводящий к проблеме нарушенного барьера, с иммунологическими аспектами, представляющими собой сопутствующие явления.

Зуд является частым проявлением кожных заболеваний, таких как крапивница, атопический дерматит и другие аллергические реакции. Эффективное лечение зуда может предотвратить вызванные экскориациями осложнения, такие как лихен простой хронический и импетиго.

Зуд порождается в свободных нервных окончаниях кожи, которые наиболее сильно концентрированы в запястьях и лодыжках. Ощущение зуда передается через C-волокна в задний рог спинного мозга и к коре головного мозга через спиноталамический тракт. Зуд вызывает спинно-мозговой рефлекторный ответ, расчесывание, который является как врожденным, так и глубоким сухожильным рефлексом. Независимо от причины, зуд часто сопровождает воспаление кожи, сухие или жаркие окружающие условия, вазодилатацию кожи и психологические стрессовые факторы.

Гистамин, который высвобождается тучными клетками у людей с крапивницей и другими аллергическими реакциями, является одним из факторов, обычно связанным с зудом.

Как отмечалось выше, существуют различные затруднения, связанные с доступными методами лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками, как например, крапивницы, атопического дерматита, псориаза, зуда, астмы, ринита, мастоцитоза, конъюнктивита и кератоконъюнктивита. Таким образом, существует необходимость в усовершенствованных методах лечения крапивницы, атопического дерматита, псориаза, зуда, астмы, ринита, мастоцитоза, конъюнктивита и кератоконъюнктивита и других заболеваний, опосредованных тучными клетками.

Производные 1-амино-алкилциклогексана, как например, нерамексан (также известный, как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан), как было обнаружено, является пригодным в терапии различных заболеваний, особенно некоторых неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и нейропатическую боль. Производные 1-амино-алкилциклогексана, как например, нерамексан, подробно раскрыты в Патентах США № 6034134 и 6071966, причем содержание данных патентов включено в данное описание посредством ссылки. Полагают, что терапевтическое действие 1-амино-алкилциклогексанов, как например, нерамексана, связано с ингибированием воздействия избыточного глутамата на N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы нервных клеток, в связи с чем соединения также классифицируют, как антагонисты NMDA, или антагонисты NMDA-рецепторов.

Нерамексан является также блокатором никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α9α10. Нерамексан действует как неконкурентный антагонист. Поскольку сообщалось, что блокада нерамексаном в концентрациях выше, чем 1 мМ лишь незначительно зависит от мембранного потенциала и, как сообщалось, не изменяет уровень десенсибилизации, может быть задействован дополнительный механизм. (Plazas, Paola V. et al., European Journal of Pharmacology 2007; 566: 11-19).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных тучными клетками, таких как крапивница, атопический дерматит, псориаз, зуд, астма, ринит, мастоцитоз, конъюнктивит и кератоконъюнктивит, у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту эффективного количества производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных тучными клетками, таких как пищевые аллергии, у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту эффективного количества производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата).

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят один раз в день, два раза в день (b.i.d.) или три раза в день.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят в препаративной форме немедленного высвобождения.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят в препаративной форме модифицированного высвобождения.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят в препаративной для местного нанесения форме как, например, форма для промывки или постоянного нанесения.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят в пероральной препаративной форме.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят системно.

Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредованных тучными клетками, у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту эффективного количества производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата) и одного или более дополнительных фармацевтических средств (например, антихолинергических веществ (например, мекамиламина, кинуреновой кислоты, d-тубокурарина, гексаметониума, атропина, ипратропиума, окситропиума и тиотропиума), антигистаминных препаратов, (например, Дифенгидрамина, Лоратадина, Дезлоратадина, Меклизина, Кветиапина, Фексофенадина, Фенирамина, Цетиризина, Прометазина, Циметидина, Фамотидина, Ранитидина, Низатидина, A-349821, ABT-239, Ципроксифана, Клобенпропита, Тиоперамида, JNJ 7777120, Кромогликата, Недокромила), кортикостероидов (например, преднизона, кортизона, гидрокортизона), глюкокортикоидов (например, циклесонида, беклометазона, будесонида, флунизолида, флутиказона, мометазона и триамцинолона), модификаторов лейкотриенов (например, монтелукаста, зафирлукаста, пранлукаста и зилеутона), метилксантинов (например, теофиллина и аминофиллина), Омализумаба, Метотрексата и кетотифена), которые, как было показано, являются эффективным в лечении или предупреждении заболеваний, опосредованных тучными клетками.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349,821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят совместно.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят в единой препаративной форме.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят в препаративной форме для местного нанесения, такой как форма для промывки или постоянного нанесения.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят системно.

Дополнительный аспект изобретения относится к такому способу, в котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят в пероральной препаративной форме.

Дополнительный аспект изобретения относится к производному 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексану или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилату) для лечения пациента, страдающего заболеваниями, опосредованными тучными клетками, как например, крапивница, атопический дерматит, псориаз, зуд, астма, ринит, мастоцитоз, конъюнктивит и кератоконъюнктивит.

Дополнительный аспект изобретения относится к производному 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексану или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилату) для лечения пациента, страдающего заболеваниями, опосредованными тучными клетками, такими как пищевые аллергии.

Дополнительный аспект изобретения относится к применению производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата) для изготовления лекарственного средства с целью лечения пациента, страдающего заболеваниями, опосредованными тучными клетками, такими как крапивница, атопический дерматит, псориаз, зуд, астма, ринит, мастоцитоз, конъюнктивит и кератоконъюнктивит.

Дополнительный аспект изобретения относится к применению производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата) для изготовления лекарственного средства с целью лечения пациента, страдающего заболеваниями, опосредованными тучными клетками, как например, пищевые аллергии.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором нерамексана мезилат вводят в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 150 мг/день, или нерамексана мезилат вводят в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг/день, или нерамексана мезилат вводят в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг/день, или в котором нерамексана мезилат вводят приблизительно по 50 мг/день, или в котором нерамексана мезилат вводят приблизительно по 75 мг/день, например, в пероральной препаративной форме.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят один раз в день, два раза в день (b.i.d.) или три раза в день.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят в препаративной форме немедленного высвобождения или препаративной форме модифицированного высвобождения.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят в препаративной форме для местного нанесения, как например, форма для промывки или постоянного нанесения.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят в пероральной препаративной форме.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) вводят системно.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором вводят, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновая кислота, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен), которое, как было показано, является эффективным при лечении или предупреждении заболеваний, опосредованных тучными клетками.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят совместно.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят в единой препаративной форме.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят в препаративной форме для местного нанесения, такой как форма для промывки или постоянного нанесения.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят в пероральной препаративной форме.

Дополнительный аспект изобретения относится к приведенному выше производному или применению, при котором производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, как например, нерамексана мезилат) и дополнительное фармацевтическое средство (например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновую кислоту, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349,821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен) вводят системно.

Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками, включающей терапевтически эффективное количество производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата), и, необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками, включающей терапевтически эффективное количество производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата) в препаративной форме немедленного или модифицированного высвобождения.

Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками, включающей терапевтически эффективное количество производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата) в препаративной форме для местного нанесения.

Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками, включающей терапевтически эффективное количество производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата) в пероральной препаративной форме.

Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата) в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтическим средством (например, антихолинергическими веществами (например, мекамиламином, кинуреновой кислотой, d-тубокурарином, гексаметониумом, атропином, ипратропиумом, окситропиумом и тиотропиумом), антигистаминными препаратами, (например, Дифенгидрамином, Лоратадином, Дезлоратадином, Меклизином, Кветиапином, Фексофенадином, Фенирамином, Цетиризином, Прометазином, Циметидином, Фамотидином, Ранитидином, Низатидином, A-349821, ABT-239, Ципроксифаном, Клобенпропитом, Тиоперамидом, JNJ 7777120, Кромогликатом, Недокромилом), кортикостероидами (например, преднизоном, кортизоном, гидрокортизоном), глюкокортикоидами (например, циклесонидом, беклометазоном, будесонидом, флунизолидом, флутиказоном, мометазоном и триамцинолоном), модификаторами лейкотриенов (например, монтелукастом, зафирлукастом, пранлукастом и зилеутоном), метилксантинами (например, теофиллином и аминофиллином), Омализумабом, Метотрексатом и кетотифеном), которые, как было показано, являются эффективными в лечение заболеваний, опосредованных тучными клетками, и, необязательно, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, как например, нерамексана мезилата) в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтическим средством (например, антихолинергическими веществами (например, мекамиламином, кинуреновой кислотой, d-тубокурарином, гексаметониумом, атропином, ипратропиумом, окситропиумом и тиотропиумом), антигистаминными препаратами, (например, Дифенгидрамином, Лоратадином, Дезлоратадином, Меклизином, Кветиапином, Фексофенадином, Фенирамином, Цетиризином, Прометазином, Циметидином, Фамотидином, Ранитидином, Низатидином, A-349821, ABT-239, Ципроксифаном, Клобенпропитом, Тиоперамидом, JNJ 7777120, Кромогликатом, Недокромилом), кортикостероидами (например, преднизоном, кортизоном, гидрокортизоном), глюкокортикоидами (например, циклесонидом, беклометазоном, будесонидом, флунизолидом, флутиказоном, мометазоном и триамцинолоном), модификаторами лейкотриенов (например, монтелукастом, зафирлукастом, пранлукастом и зилеутоном), метилксантинами (например, теофиллином и аминофиллином), Омализумабом, Метотрексатом и кетотифеном), которые, как было показано, являются эффективными в лечении заболеваний, опосредованных тучными клетками, и, необязательно, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом в виде пероральной препаративной формы или формы для местного нанесения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 показывает воздействие нерамексана при дегрануляции тучных клеток in vitro.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как использовано в данном описании, термин “заболевания, опосредованные тучными клетками”, включает крапивницу, атопический дерматит, псориаз, зуд, астму, ринит, мастоцитоз, конъюнктивит и кератоконъюнктивит.

Как использовано в данном описании, термин “заболевания, опосредованные тучными клетками”, включает также пищевые аллергии.

Как использовано в данном описании, термин “крапивница” включает аллергическую крапивницу и неаллергическую крапивницу.

Как использовано в данном описании, термин “атопический дерматит” включает атопическаую экзему.

Как использовано в данном описании, термин “псориаз” включает псориаз обыкновенный, бляшечный псориаз, псориаз сгибательных поверхностей, обратный псориаз, каплевидный псориаз, пустулезный псориаз, псориаз ногтей, эритродермический псориаз и псориатический артрит.

Как использовано в данном описании, термин “астма” включает бронхиальную астму, аллергическую и неаллергическую астму.

Как использовано в данном описании, термин “ринит” включает аллергический ринит (например, сезонный, круглогодичный и профессиональный ринит) и неаллергический ринит (например, эозинофильный, вегетативный, гормональный, ринит, обусловленный действием лекарственных препаратов, атрофический и вкусовой ринит) и инфекционный ринит.

Как использовано в данном описании, термин “мастоцитоз” включает кожный мастоцитоз и системный мастоцитоз.

Как использовано в данном описании, термин “пищевая аллергия” включает иммунную реакцию на пищевой белок, такую как аллергия на молочные продукты, аллергия на яйца, аллергия на арахис, аллергия на лесной орех, аллергия на морепродукты, аллергия на моллюсков, аллергия на сою и аллергия на пшеницу или их сочетание.

Как использовано в данном описании, термины “мекамиламин”, “кинуреновая кислота”, “d-тубокурарин”, “гексаметониум”, “атропин”, “ипратропиум”, “окситропиум”, “тиотропиум”, “Дифенгидрамин”, “Лоратадин”, “Дезлоратадин”, “Меклизин”, “Кветиапин”, “Фексофенадин”, “Фенирамин”, “Цетиризин”, “Прометазин”, “Циметидин”, “Фамотидин”, “Ранитидин”, “Низатидин”, “A-349821”, “ABT-239”, “Ципроксифан”, “Клобенпропит”, “Тиоперамид”, “JNJ 7777120”, “Кромогликат”, “Недокромил”, “преднизон”, “кортизон”, “гидрокортизон”, “циклесонид”, “беклометазон”, “будесонид”, “флунизолид”, “флутиказон”, “мометазон”, “триамцинолон”, “монтелукаст”, “зафирлукаст”, “пранлукаст”, “зилеутон”, “метилксантины”, “теофиллин”, “аминофиллин”, “Омализумаб”, “Метотрексат” и “кетотифен” включают оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и их смеси, соответственно.

Как использовано в данном описании, термин "пациент" охватывает млекопитающих, включая животных и людей.

Термин “производное 1-амино-алкилциклогексана” используется в данной заявке для описания 1-амино-алкилциклогексана или соединения, производного от 1-амино-алкилциклогексана, например, фармацевтически приемлемых солей 1-амино-алкилциклогексанов.

Производные 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения могут быть представлены в виде общей формулы (I):

в которой R^* представляет собой -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹

в которой n+m = 0, 1 или 2

в которой R¹-R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, в которой R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила или вместе представляют низший алкилен -(CH₂)_X-, в котором x составляет от 2 до 5, включительно, и оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и их фармацевтически приемлемые соли.

Неограничивающие примеры 1-амино-алкилциклогексанов, применяемых согласно настоящему изобретению, включают:

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1(транс),3(транс),5-триметилциклогексан,

1-амино-1(цис),3(цис),5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан (нерамексан),

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-транс-3-этилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламин,

1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5(транс)-тетраметилциклогексан (аксиальная аминогруппа),

3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламин полугидрат,

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексан,

1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметил-3(цис)-пропилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметилциклогексан,

цис-3-этил-1(транс)-3(транс)-5-триметилциклогексамин,

1-амино-1,3(транс)-диметилциклогексан,

1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)-пропилциклогексан,

1-метил-3(цис)-пропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)-этилциклогексан,

цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламин,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1-метилциклогексан,

N,N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламин,

2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амин,

2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1)-этиламин полугидрат,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметилциклогексан,

1-амино-1,3(цис),5(цис)-триметилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)-изопропилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)-изопропилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)-этилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)-метил-циклогексан,

1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметил-циклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,5-триметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(транс),5(транс)-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(цис),5(цис)-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-цис-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-транс-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1R,5S)транс-5-этил,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин

и оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.

Производные 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан, 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) раскрыты в Патентах США № 6034134 и 6071966. Производные 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан) могут быть использованы согласно изобретению в виде любых фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов и пролекарств, при этом любые ссылки на производные 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан) в данном описании должны пониматься также как ссылки на такие соли, сольваты, изомеры, конъюгаты и пролекарства.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения, кислотно-аддитивные соли, как например, соли, полученные с хлористоводородной, метилсульфоновой, бромистоводородной, йодистоводородной, хлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, угольной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, салициловой, п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной кислотой. Все данные соли (или другие аналогичные соли) могут быть получены традиционными способами. Происхождение соли не является важным, при условии, что она является нетоксичной и по существу не наносит ущерб требуемой фармакологической активности.

Термин "аналог" или "производное" используется в данном описании в общепризнанном фармацевтическом значении, указывая на молекулу, которая имеет структурное сходство с исходной молекулой (как например, нерамексан), но была модифицирована намеченным и регулируемым образом с заменой одного или больше специфичных замещающих атомов исходной молекулы альтернативным замещающим атомом, создавая за счет этого молекулу, которая по структуре является аналогичной исходной молекуле. Синтез и отбор аналогов (например, использование структурного и/или биохимического анализа) для идентификации незначительно модифицированных разновидностей известного соединения, которые могут иметь улучшенные или отличающиеся особенности (как например, повышенная эффективность и/или избирательность специфичного намеченного типа рецептора, повышенная способность преодолевать барьеры млекопитающих, как например, клеточные мембраны, пониженные побочные эффекты, и т.д.) представляет собой подход к разработке лекарственных средств, хорошо известный в фармацевтической химии.

Термин "лечить" используется в данном описании, подразумевая оказание помощи или облегчение, по меньшей мере, одного симптома заболевания у пациента. В понимании настоящего изобретения, термин "лечить" также обозначает прекращение, замедление наступления (т.е., период до момента клинического проявления заболевания) и/или уменьшение риска возникновения или ухудшения заболевания.

Термин "терапевтически эффективная", применяемый для дозы или количества, относится к такому количеству соединения или фармацевтической композиции, которое является достаточным, чтобы иметь следствием необходимую активность, при введении нуждающемуся в этом млекопитающему.

Фраза "фармацевтически приемлемая", которая используется в связи с композициями изобретения, относится к молекулярным субстанциям и другим составным частям подобных композиций, которые являются физиологически переносимыми и, как правило, не вызывают нежелательные реакции, при введении млекопитающему (например, человеку). Термин "фармацевтически приемлемая" может также обозначать утвержденная регулирующим ведомством Федерального правительства или правительства штата или включенная в список Фармакопеи США или другой повсеместно признанной фармакопеи с целью применения для млекопитающих, а более конкретно для людей.

Термин "носитель", применяемый для фармацевтических композиций изобретения, относится к разбавителю, эксципиенту или среде, с которыми вводят активное соединение (например, нерамексан). Подобные фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, как например, вода, физиологические растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая масла минерального, животного, растительного или синтетического происхождения, как например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Пригодные фармацевтические носители описаны, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20^th Edition.

Термин "около" или "приблизительно" обычно обозначает в пределах 20%, в качестве альтернативы в пределах 10%, включая в пределах 5%, от заданного значения или диапазона. В качестве альтернативы, особенно в биологических системах, термин "около" означает в пределах приблизительно логарифма (т.е., порядка величины), включая в пределах двухкратного заданного значения.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ И ВВЕДЕНИЕ

В связи со способами настоящего изобретения, также предоставлены фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана). Композиции изобретения могут дополнительно включать носитель или эксципиент (все фармацевтически приемлемые). Композиции могут быть составлены для введения один раз в день, введения два раза в день или введения три раза в день.

Активный компонент (например, нерамексан, как например, нерамексана мезилат) или композиция настоящего изобретения могут быть использованы для лечения, по меньшей мере, одного из приведенных расстройств, при этом курс лечения приспосабливают или подходящим образом готовят для определенного введения, которое раскрыто в данном описании (например, для введения один раз в день, два раза в день или три раза в день). С этой целью листок-вкладыш и/или информация для пациента содержит в себе соответствующую информацию.

Активный компонент (например, нерамексан, как например, нерамексана мезилат) или композиция настоящего изобретения может быть использована для изготовления лекарственного средства для лечения, по меньшей мере, одного из приведенных расстройств, в котором лекарственное средство приспосабливают или подходящим образом готовят для определенного введения, которое раскрыто в данном описании (например, для введения один раз в день, два раза в день или три раза в день). С этой целью листок-вкладыш и/или информация для пациента содержит в себе соответствующую информацию.

Согласно настоящему изобретению лекарственные формы производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана) может представлять собой твердую, полужидкую или жидкую препаративную форму согласно изложенному ниже.

Производные 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения (например, нерамексан) могут вводиться перорально, местно, парентерально или через слизистые оболочки (например, трансбуккально, посредством ингаляции или ректально) в виде единиц дозирования препаративных форм, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. В еще одном варианте осуществления для введения педиатрическим пациентам, производное 1-амино-алкилциклогексана может быть приготовлено в виде ароматной жидкости (например, со вкусом мяты перечной). Производные 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения могут вводиться перорально в виде капсулы, таблетки и тому подобное, или в виде жидкой препаративной формы или местно в виде полужидкой препаративной формы, как например, мазь, крем, гель или гидрогель (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R. Gennaro).

Для перорального введения в виде таблетки или капсулы производные 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения (например, нерамексан) могут быть объединены с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, как например, связующие вещества (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол, сорбитол и другие восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или вторичный кислый фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния, стеариновая кислота, натрия стеарил фумарат, глицерилбегенат, кальция стеарат и тому подобное); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрия крахмалгликолят); или увлажняющие агенты (например, натрия лаурилсульфат), окрашивающие и ароматизирующие агенты, желатин, подсластители, натуральные и синтетические смолы (как например, гуммиарабик, трагакантовая камедь или альгинаты), буферные соли, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное.

Таблетки могут быть покрыты концентрированным сахарным раствором, который может содержать в своем составе например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и тому подобное. В качестве альтернативы, таблетки могут быть покрыты полимером, который растворяется в быстро испаряющемся органическом растворителе или смеси органических растворителей. В особых вариантах осуществления нерамексан получают в виде лекарственных форм немедленного высвобождения (IR) или модифицированного высвобождения (MR). Твердые лекарственные формы немедленного высвобождения предоставляют возможность высвобождения большей части или всего активного компонента на протяжении короткого периода времени, такого как 60 минут или менее, и делают возможным быстрое поглощение лекарственного средства (препаративные формы немедленного высвобождения 1-амино-алкилциклогексанов, как например, нерамексана, раскрыты в Опубликованных Заявках США № 2006/0002999 и 2006/0198884, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки). Твердые пероральные лекарственные формы модифицированного высвобождения предоставляют возможность продолжительного высвобождения активного компонента на протяжении длительного периода времени в попытке поддерживать терапевтически эффективные уровни в плазме на протяжении аналогичных продолжительных временных интервалов и/или модифицировать другие фармакокинетические свойства активного компонента (препаративные формы модифицированного высвобождения нерамексана раскрыты в Опубликованной Заявке США № 2007/0141148, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки).

Для получения препаративной формы мягких желатиновых капсул, производные 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения (например, нерамексан) могут быть смешаны, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать в своем составе гранулы активных веществ, использующих либо приведенные выше эксципиенты для таблеток, например, лактозу, сахарозу, сорбитол, маннитол, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин), производные целлюлозы либо желатин. Также твердые желатиновые капсулы могут быть заполнены жидкими или полужидкими лекарственными средствами.

Производные 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения (например, нерамексан) могут также быть введены в микросферы или микрокапсулы, например, изготовленные из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (PGLA) (см., например, Патенты США № 5814344; 5100669 и 4849222; PCT Публикации № WO 95/11010 и WO 93/07861). Биосовместимые полимеры, которые могут быть использованы для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, включают, например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и поперечносшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Также может быть использована препаративная форма производных 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения в полужидком или жидком виде. Производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан) может составлять между 0,1 и 99% по массе препаративной формы, более конкретно между 0,5 и 20% по массе для препаративных форм, предназначенных для инъекции, и между 0,2 и 50% по массе для препаративных форм, пригодных для перорального введения.

Также может быть использована препаративная форма производных 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения в полужидком или жидком виде для местного применения. Подобные препаративные формы включают гели, крема, мази, гидрогели, пасты, эмульсии, спреи, растворы, лосьоны и т.д. Производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан) может составлять между 0,1 и 99% по массе препаративной формы, более конкретно между 0,5% и 50% по массе препаративной формы или между 1% и 25% по массе препаративной формы или между 2% и 20% по массе препаративной формы.

В одном варианте осуществления изобретения производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан) вводят в препаративной форме модифицированного высвобождения. Лекарственные формы модифицированного высвобождения предоставляют средство для улучшения соблюдения пациентом режима и схемы лечения и для обеспечения эффективной и безопасной терапии за счет уменьшения доли побочных реакций на лекарственное средство. По сравнению с лекарственными формами немедленного высвобождения лекарственные формы модифицированного высвобождения могут быть использованы для пролонгированного фармакологического действия после введения и для уменьшения изменчивости концентрации лекарственного средства в плазме на всем протяжении интервала между введениями лекарственного средства, устраняя за счет этого или уменьшая острые пики.

Лекарственная форма модифицированного высвобождения может включать сердцевину либо покрытую, либо содержащую лекарственное средство. Сердцевину затем покрывают модифицирующим высвобождение полимером, внутри которого диспергировано лекарственное средство. Модифицирующий высвобождения полимер постепенно разлагается, высвобождая с течением времени лекарственное средство. Таким образом, наиболее крайний слой композиции эффективно замедляет и за счет этого регулирует диффузию лекарственного средства сквозь покрывающий слой, когда композиция подвергается воздействию в водных окружающих условиях, т.е. в желудочно-кишечном тракте. Чистый коэффициент диффузии лекарственного средства зависит главным образом от способности желудочного сока преодолевать покрывающий слой или матрицу и от растворимости самого лекарственного средства.

В еще одном варианте осуществления изобретения производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан) получают в виде пероральной, жидкой препаративной формы. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать вид, например, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления перед применением водой или другой подходящей средой. Препараты для перорального введения могут быть получены соответствующим образом в виде препаративной формы для придания регулируемого или отсроченного высвобождения активного соединения. Пероральные жидкие препаративные формы 1-амино-алкилциклогексанов, как например, нерамексан, описаны в Международной Заявке PCT № PCT/US2004/037026, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Для перорального введения в жидком виде производные 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения (например, нерамексан) могут быть объединены с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими средствами (например, сорбитоловым сиропом, производными целлюлозы или гидрогенизированными пищевыми жирами), эмульгирующими агентами (например, лецитином или гуммиарабиком), безводными средами (например, миндальным маслом, маслянистыми сложными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоатами или сорбиновой кислотой) и тому подобное. Стабилизирующие агенты, как например, антиоксиданты (например, бутилоксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат, натрия аскорбат, лимонная кислота) могут также быть добавлены для стабилизации лекарственных форм. Например, растворы могут содержать в своем составе от приблизительно 0,2% до приблизительно 20% по массе нерамексана, со сбалансированными сахаром и смесью этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно, подобные жидкие препаративные формы могут содержать в своем составе окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, вещества-подсластители и загустители, как например, карбоксиметилцеллюлозу, или другие эксципиенты.

В еще одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество производного 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексана) вводят в пероральном растворе, содержащем консервант, подсластитель, солюбилизатор и растворитель. Пероральный раствор может включать один или более буферов, ароматизаторов или дополнительных эксципиентов. В дополнительном варианте осуществления к пероральной жидкой препаративной форме нерамексанового производного добавляют мяту перечную или другой ароматизатор.

Для введения посредством ингаляции, производные 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан) настоящего изобретения могут быть удобно доставлены в виде подачи спрея-аэрозоля из находящихся под давлением упаковок или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля, единица дозирования может быть определена посредством предоставления клапана для доставки отмеренного количества. Рецептура для капсул и картриджей, например, из желатина, для использования в ингаляторе или инсуффляторе, может быть составлена с содержанием порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, как например, лактоза или крахмал.

Растворы для парентеральных вариантов применения посредством инъекции могут быть получены в виде водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активных веществ, например в концентрации от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% по массе. Данные растворы могут также содержать в своем составе стабилизирующие агенты и/или буферные вещества и могут легко быть предоставлены в ампулах с различными единицами дозирования.

Препаративные формы изобретения могут быть доставлены парентерально, т.е., посредством внутривенного (в/в), интрацеребровентрикулярного (i.c.v.), подкожного (п/к), интраперитонального (i.p.), внутримышечного (в/м), субдермального (s.d.) или внутрикожного (в/к) введения, посредством прямой инъекции, путем, например, болюсной инъекции или продолжительной инфузии. Препаративные формы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в контейнерах, содержащих множество доз, с добавленным консервантом. В качестве альтернативы, активный компонент может находиться в порошковой форме для восстановления перед использованием подходящей средой, например, стерильной не содержащей пирогены водой.

Изобретение также предоставляет фармацевтическую упаковку или набор, включающий один или более контейнеров, содержащих производное 1-амино-алкилциклогексана (например, нерамексан) и, необязательно, больше составных частей препаративной формы. В особом варианте осуществления, нерамексан предоставлен в виде перорального раствора (2 мг/мл) для введения с использованием шприца вместимостью в 2 чайные ложки (дозировка KORC®). Каждый пероральный шприц имеет штриховые метки для измерения, причем линии с правой стороны шприца (кончик вниз) обозначают единицы в чайных ложках, а линии слева обозначают единицы в мл.

Оптимальное терапевтически эффективное количество может быть установлено экспериментально, с учетом точного режима введения, в котором вводят лекарственное средство, симптома, в отношении которого направлено введение, задействованного пациента (например, массы тела, состояния, возраста, пола и т.д.) и предпочтения и опыта ответственного врача или ветеринара.

Единицы дозирования для ректального применения могут представлять собой растворы или суспензии или могут быть приготовлены в виде суппозиториев или удерживающих клизм, содержащих нерамексан в смеси с нейтральной жировой основой, или желатиновых ректальных капсул, включающих активные вещества с добавлением растительного масла или парафинового масла.

Токсичность и терапевтическая эффективность композиций изобретения может быть установлена с помощью стандартных фармацевтических методик на экспериментальных животных, например, посредством определения LD₅₀ (доза, летальная для 50% популяции) и ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение между терапевтическим и токсичным действиями дозы представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен как соотношение LD₅₀/ED₅₀. Предпочтительными являются композиции, которые показывают большие терапевтические индексы.

Подходящие суточные дозы активных соединений изобретения при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно 0,01-10 мг/кг массы тела при пероральном введении и 0,001-10 мг/кг массы тела при парентеральном введении. Например, для взрослых подходящие суточные дозы нерамексана (например, нерамексана мезилата) находятся в пределах диапазона от приблизительно 5 мг до приблизительно 150 мг в день, как например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 120 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, или от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, как например, 25 мг или 37,5 мг или 50 мг, в день. Например, суточная доза может регулироваться в зависимости от массы тела, как например, 50 мг/день при массе тела до 90 кг или 75 мг/день для пациентов с массой тела, составляющей ≥ 90 кг. Также подходит эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или их производного, как например, нерамексана гидрохлорида. Для педиатрических пациентов в возрасте 4-14 лет нерамексан (например, нерамексана мезилат) может вводиться в виде пероральной, жидкой лекарственной формы, приблизительно по 0,5 мг/день, до максимальной дозы, составляющей 10 мг/день.

Суточные дозы, указанные в данном описании, могут вводиться, например, в виде одной или двух единиц дозирования один раз, два раза или три раза в день. Подходящие дозы на единицу дозирования могут вследствие этого представлять собой суточную дозу, разделенную (например, поровну) между рядом единиц дозирования, вводимых за день, и таким образом, как правило, будут приблизительно равны суточной дозе или ее одной второй, одной третьей, одной четвертой или одной шестой. Дозировки на единицу дозирования могут таким образом быть рассчитаны из каждой ежедневной дозировки, указанной в данном описании. Суточную дозу, составляющую 5 мг, например, можно рассматривать, как предоставление дозы на единицу дозирования, равной, например, приблизительно 5 мг, 2,5 мг, 1,67 мг, 1,25 мг и 0,83 мг, в зависимости от выбранного режима лечения. Соответственно, дозировка, равная 150 мг в день, соответствует дозировкам на единицу дозирования, равную, например, приблизительно 150 мг, 75 мг, 50 мг, 37,5 мг и 25 мг для соответствующих режимов лечения.

Продолжительность лечения может быть краткосрочной, например, несколько недель (например, 8-14 недель), или долгосрочной до тех пор, пока лечащий врач не примет решение, что дополнительного введения больше не требуется.

Производные 1-амино-алкилциклогексана настоящего изобретения (например, нерамексан) могут вводиться в виде монотерапии или в комбинации с еще одним средством, предписанным для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками.

Термин "комбинация", применяемый к активным составным частям, используется в данном описании для определения единой фармацевтической композиции (препаративная форма), включающей два активных агента (например, фармацевтической композиции, содержащей производное 1-амино-алкилциклогексана, как например, нерамексан, и еще один агент, предписанный для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками, как например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновая кислота, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), Модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен), или двух отдельных фармацевтических композиций, подлежащих совместному введению, каждая из которых включает активный агент (например, фармацевтической композиции, содержащей производное 1-амино-алкилциклогексана, как например, нерамексан и еще одной фармацевтической композиции, содержащей еще один агент, предписанный для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками, как например, антихолинергические вещества (например, мекамиламин, кинуреновая кислота, d-тубокурарин, гексаметониум, атропин, ипратропиум, окситропиум и тиотропиум), антигистаминные препараты, (например, Дифенгидрамин, Лоратадин, Дезлоратадин, Меклизин, Кветиапин, Фексофенадин, Фенирамин, Цетиризин, Прометазин, Циметидин, Фамотидин, Ранитидин, Низатидин, A-349821, ABT-239, Ципроксифан, Клобенпропит, Тиоперамид, JNJ 7777120, Кромогликат, Недокромил), кортикостероиды (например, преднизон, кортизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды (например, циклесонид, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон и триамцинолон), модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и зилеутон), метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин), Омализумаб, Метотрексат и кетотифен).

В понимании настоящего изобретения, термин "совместное введение" используется для обозначения введения производного 1-амино-алкилциклогексана, как например, нерамексана, и одного или больше дополнительных активных агентов (например, еще одного агента, предписанного для лечения заболеваний, опосредованных тучными клетками, как например, антихолинергических веществ (например, мекамиламина, кинуреновой кислоты, d-тубокурарина, гексаметониума, атропина, ипратропиума, окситропиума и тиотропиума), антигистаминных препаратов, (например, Дифенгидрамина, Лоратадина, Дезлоратадина, Меклизина, Кветиапина, Фексофенадина, Фенирамина, Цетиризина, Прометазина, Циметидина, Фамотидина, Ранитидина, Низатидина, A-349,821, ABT-239, Ципроксифана, Клобенпропита, Тиоперамида, JNJ 7777120, Кромогликата, Недокромила), кортикостероидов (например, преднизона, кортизона, гидрокортизона), глюкокортикоидов (например, циклесонида, беклометазона, будесонида, флунизолида, флутиказона, мометазона и триамцинолона), модификаторов лейкотриенов (например, монтелукаста, зафирлукаста, пранлукаста и зилеутона), метилксантинов (например, теофиллина и аминофиллина), Омализумаба, Метотрексата и кетотифена) одновременно в одной композиции, или одновременно в разных композициях или последовательно. Однако для последовательного введения, которое может считаться "совместным", производное 1-амино-алкилциклогексана, как например, нерамексан и один или более дополнительных агентов, должны вводиться по отдельности с временным интервалом, который так же обеспечивает получающееся в результате благоприятное действие для лечения у млекопитающих заболеваний, опосредованных тучными клетками.

ПРИМЕРЫ ХАРАКТЕРНЫХ ПРЕПАРАТИВНЫХ ФОРМ

С помощью широко применяемых растворителей, вспомогательных средств и носителей активные составные части могут быть переработаны в таблетки, таблетки, имеющие покрытие, капсулы, растворы для капельного внутривенного вливания, суппозитории, инъекции и инфузионные препараты, гели, крема, мази и тому подобное и могут применяться в терапевтических целях посредством перорального, ректального, парентерального, местного и дополнительных путей. Таблетки, пригодные для перорального введения, могут быть получены с помощью традиционных технологий таблетирования. Следующий пример приводится исключительно с целью иллюстрирования и не должен рассматриваться в качестве ограничения.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТИВНОЙ ФОРМЫ 1: Таблетки Нерамексана Мезилата Немедленного Высвобождения

Следующие таблицы предоставляют состав таблеток нерамексана немедленного высвобождения в дозировках 12,5, 25,0, 37,5 и 50,0 мг, включая активные компоненты, покрывающие вещества и другие эксципиенты.

Таблица 1
Нерамексана мезилат, 12,5 мг таблетки, покрытые пленкой Компонент Количество (мг) Функция Нерамексана Мезилат 12,50 Активный фармацевтический ингредиент Микрокристаллическая целлюлоза 103,25 Связующее вещество Кроскармеллоза натрия 6,25 Вызывающий дезинтеграцию агент Диоксид кремния, коллоидный 1,25 Активатор текучести Тальк 1,25 Глидант Стеарат магния 0,50 Смазывающее вещество Масса сердцевины 125,00   Покрытие (HPMC), Opadry или Sepifilm 5,00 Покрытие Масса покрытия 5,00   Общая масса покрытой таблетки 130,00  

Таблица 2
Нерамексана мезилат, 25,0 мг таблетки, покрытые пленкой Компонент Количество (мг) Функция Нерамексана Мезилат 25,00 Активный фармацевтический ингредиент Микрокристаллическая целлюлоза 206,50 Связующее вещество Кроскармеллоза натрия 12,5 Вызывающий дезинтеграцию агент Диоксид кремния, коллоидный 2,50 Активатор текучести Тальк 2,50 Глидант Стеарат магния 1,00 Смазывающее вещество Масса сердцевины 250,00   Покрытие (HPMC), Opadry или Sepifilm 10,00 Покрытие Масса покрытия 10,00   Общая масса покрытой таблетки 260,00  

Таблица 3
Нерамексана мезилат, 37,5 мг таблетки, покрытые пленкой Компонент Количество (мг) Функция Нерамексана Мезилат 37,50 Активный фармацевтический ингредиент Микрокристаллическая целлюлоза 309,75 Связующее вещество Кроскармеллоза натрия 18,75 Вызывающий дезинтеграцию агент Диоксид кремния, коллоидный 3,75 Активатор текучести Тальк 3,75 Глидант Стеарат магния 1,5 Смазывающее вещество Масса сердцевины 375,00   Покрытие (HPMC), Opadry или Sepifilm 15,00 Покрытие Масса покрытия 15,00   Общая масса покрытой таблетки 390,00  

Таблица 4
Нерамексана мезилат, 50,0 мг таблетки, покрытые пленкой Компонент Количество (мг) Функция Нерамексана Мезилат 50,00 Активный фармацевтический ингредиент Микрокристаллическая целлюлоза 413,00 Связующее вещество Кроскармеллоза натрия 25,00 Вызывающий дезинтеграцию агент Диоксид кремния, коллоидный 5,00 Активатор текучести Тальк 5,00 Глидант Стеарат магния 2,00 Смазывающее вещество Масса сердцевины 500,00   Покрытие (HPMC), Opadry или Sepifilm 20,00 Покрытие Масса покрытия 20,00   Общая масса покрытой таблетки 520,00  

Следующие таблицы предоставляют состав местных препаративных форм нерамексана.

ПРИМЕР ПРЕПАРАТИВНОЙ ФОРМЫ 2:

Таблица 5
"Unguentum emulsificans" Описание Количество Alcohol cetylicus et sterilicus emulsificans 30,0 г Paraffinum subliquidum 35,0 г Vaselinum album 35,0 г

Таблица 6
"Unguentum emulsificans aquosum", содержащая 1% Нерамексана Описание Количество Нерамексана мезилат 1,0 г Unguentum emulsificans 30,0 г Aqua purificata 69,0 г

Таблица 7
"Unguentum emulsificans aquosum", содержащая 20% Нерамексана Описание Количество Нерамексана мезилат 20,0 г Unguentum emulsificans 30,0 г Aqua purificata 50,0 г

ПРИМЕР ПРЕПАРАТИВНОЙ ФОРМЫ 3:

Таблица 8
"Cremor nonionicus emulsificans aquosum" Описание Количество Alcohol cetylicus et sterilicus emulsificans nonionicum 21,0 г 2-Ethylhexylis lauras 10,0 г Glycerolum 85% 5,0 г Kalium sorbinicum 0,14 г Acidum citricum, anhydricum 0,07 г Aqua purificata 63,79 г

Таблица 9
"Cremor nonionicus emulsificans aquosum", содержащий 1% Нерамексана Описание Количество Нерамексана Мезилат 1,0 г Cremor nonionicus emulsificans aquosum 99,0 г

Таблица 10
"Cremor nonionicus emulsificans aquosum", содержащий 10 % Нерамексана Описание Количество Нерамексана Мезилат 10,0 г Cremor nonionicus emulsificans aquosum 90,0 г

ПРИМЕР ПРЕПАРАТИВНОЙ ФОРМЫ 4:

Таблица 11
"Macrogoli unguentum" Описание Количество Macrogolum 300 50,0 г Macrogolum 1500 50,0 г

Таблица 12
"Macrogoli unguentum", содержащая 2 % Нерамексана Описание Количество Нерамексана Мезилат 2,0 г Macrogoli unguentum 98,0 г

Таблица 13
"Macrogoli unguentum", содержащая 15 % Нерамексана Описание Количество Нерамексана Мезилат 15,0 г Macrogoli unguentum 85,0 г

ПРИМЕР ПРЕПАРАТИВНОЙ ФОРМЫ 5:

Таблица 14
"Linimentum nonionicum aquosum" Описание Количество Alcohol cetylicus et sterilicus emulsificans nonionicum 10,5 г 2-Ethylhexylis lauras 5,0 г Glycerolum 85% 2,5 г Kalium sorbinicum 0,14 г Acidum citricum, anhydricum 0,07 г Aqua purificata 81,79 г

Таблица 15
"Linimentum nonionicum aquosum", содержащий 3 % Нерамексана Описание Количество Нерамексана Мезилат 3,0 г Linimentum nonionicum aquosum 97,0 г

Таблица 16
"Linimentum nonionicum aquosum", содержащий 12 % Нерамексана Описание Количество Нерамексана Мезилат 12,0 г Linimentum nonionicum aquosum 88,0 г

Таблица 17
"Linimentum nonionicum aquosum", содержащий 25% Нерамексана Описание Количество Нерамексана Мезилат 25,0 г Linimentum nonionicum aquosum 75,0 г

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения объема его правовых притязаний.

ПРИМЕР 1: Действие нерамексана на индуцированную ацетилхолином активацию тучных клеток

Нерамексан исследовали на его способность ингибировать дегрануляцию тучных клеток in vitro.

Материалы и методы

Клеточная Культура

Линию HMC-1 тучных клеток человека получили от J. H. Butterfield (Minnesota, USA) и культивировали в стандартных условиях в RPMI Medium 1640 (GIBCO, Karlsruhe, Germany) при 37°C. Для функционального анализа концентрацию кальция среды доводили до 1 мМ.

Функциональные анализы

Дегрануляцию тучных клеток контролировали с помощью определения концентрации гистамина в культурной среде, с использованием сэндвич-ELISA от IBL (Hamburg, Germany). Концентрацию гистамина устанавливали в необработанных клетках, среде без клеток, клетках HMC-1, обработанных кальцимицином (ионофором кальция, используемым в качестве положительного контроля). Дополнительными контролями для проверки способности клеток являлись LPS (липополисахарид) и PMA (форбол 12-миристат 13-ацетат). Концентрацию гистамина определяли через 10 минут после добавления соответствующих веществ. Никотин и холин использовали в качестве стимула для nAChR, мускарин в качестве стимула для mAChR, а комбинацию ацетилхолина и эзерина (ингибитора ацетилхолинэстеразы) использовали в качестве общего холинергического стимула. Нерамексан исследовали в концентрациях, колеблющихся от 10 E-6 M до 10 E-16 M, и добавляли в культурную среду за 5 минут до соответствующего холинергического стимула. Все эксперименты проводили дважды в четырех одинаковых повторениях.

Оценка данных

Статистический анализ выполняли с использованием критерия суммы рангов Вилкоксона (доступен на www.statpages.net).

Для того чтобы установить чувствительность тучных клеток к холинергическим сигналам, использовали клеточную линию HMC-1, культивированную в стандартных условиях либо при низких, либо при высоких концентрациях кальция. При использовании низкой концентрации кальция клетки HMC-1 остаются нечувствительными к ACH, никотину и кальцимицину. Повышение концентрации кальция до 1 мМ делает клетки HMC-1 высокочувствительными к холинергической стимуляции. ACh, холин и никотин обеспечивают дозозависимую дегрануляцию тучных клеток, подтверждаемую концентрацией гистамина в культурном супернатанте. Наномолярные концентрации ACh и никотина являются достаточными для индуцирования полной дегрануляции. Специфичность полученного действия может быть продемонстрирована посредством предварительной инкубации клеток HMC-1 с антихолинергическими веществами. Нерамексан-мезилат подавляет наблюдаемое действие в равномолярных концентрациях, а дозозависимо даже в более низких концентрациях, чем у соответствующего агониста. Не происходит выделения гистамина за счет добавления в культурную среду мускарина. Данные результаты показаны на Фигуре 1.

Результаты

Нерамексан демонстрирует действие дозозависимого подавления дегрануляции тучных клеток. Данные результаты показывают, что нерамексан может быть полезен при лечении заболеваний, опосредованных тучными клетками, как например, крапивницы, атопического дерматита, псориаза, зуда, астмы, ринита, мастоцитоза, конъюнктивита и кератоконъюнктивита.

Данные результаты дополнительно показывают, что нерамексан может быть полезен при лечении заболеваний, опосредованных тучными клетками, таких как пищевая аллергия.

Настоящее изобретение не должно ограничиваться рамками специальных вариантов осуществления, описанных в данной заявке. На самом деле, из вышеизложенного описания специалистам в данной области в дополнение к описанным в данной заявке станут очевидны различные модификации изобретения. Предполагается, что подобные модификации попадают в пределы объема правовых притязаний приложенной формулы изобретения.

Все патенты, заявки, публикации, методы испытаний, литературные и другие материалы, приведенные в данном описании, включены в данную заявку посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных тучными клетками, включающего нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль. Средство обладает высокой эффективностью в отношении лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных тучными клетками. 2 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 ил., 17 табл., 1 пр.

1. Средство для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных тучными клетками, включающее нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Средство по п.1, где фармацевтически приемлемой солью нерамексана является нерамексана мезилат.

3. Средство по п.2, где нерамексана мезилат вводят в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 150 мг/день или в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг/день, или в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг/день.

4. Средство по п.2, где нерамексана мезилат вводят приблизительно по 50 мг/день.

5. Средство по п.2, где нерамексана мезилат вводят приблизительно по 75 мг/день.

6. Средство по п.1, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день, два раза в день (b.i.d.) или три раза в день.

7. Средство по любому из пп.1-3 или 6, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в составе препаративной формы для местного нанесения.

8. Средство по п.7, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 0,1 до 99% по массе препаративной формы.

9. Средство по любому из пп.1-6, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в составе пероральной препаративной формы.

10. Средство по любому из пп.1-6, где заболеванием, опосредованным тучными клетками, не является псориаз.

11. Средство по любому из пп.1-6, где заболевание, опосредованное тучными клетками, выбирают из крапивницы, атопического дерматита, зуда, астмы, ринита, мастоцитоза, конъюнктивита и кератоконъюнктивита.

12. Средство по п.11, где заболеванием, опосредованным тучными клетками, является атопический дерматит.

13. Средство по любому из пп.1-6, где заболеванием, опосредованным тучными клетками, является пищевая аллергия.

14. Средство по п.7, где заболевание, опосредованное тучными клетками, выбирают из крапивницы, атопического дерматита, псориаза, зуда, астмы, ринита, мастоцитоза, конъюнктивита и кератоконъюнктивита.

15. Применение нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных тучными клетками.

16. Применение по п.15, где фармацевтически приемлемой солью нерамексана является нерамексана мезилат.

17. Применение по п.16, где нерамексана мезилат вводят в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 150 мг/день или в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг/день, или в диапазоне от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг/день.

18. Применение по п.16, где нерамексана мезилат вводят приблизительно по 50 мг/день.

19. Применение по п.16, где нерамексана мезилат вводят приблизительно по 75 мг/день.

20. Применение по п.15, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день, два раза в день (b.i.d.) или три раза в день.

21. Применение по любому из пп.15, 16 или 20, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в составе препаративной формы для местного нанесения.

22. Применение по п.21, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 0,1 до 99% по массе препаративной формы.

23. Применение по любому из пп.15-20, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в составе пероральной препаративной формы.

24. Применение по любому из пп.15-19, где заболеванием, опосредованным тучными клетками, не является псориаз.

25. Применение по любому из пп.15-19, где заболевание, опосредованное тучными клетками, выбирают из крапивницы, атопического дерматита, зуда, астмы, ринита, мастоцитоза, конъюнктивита и кератоконъюнктивита.

26. Применение по п.25, где заболеванием, опосредованным тучными клетками, является атопический дерматит.

27. Применение по любому из пп.15-19, где заболеванием, опосредованным тучными клетками, является пищевая аллергия.

28. Применение по п.20, где заболевание, опосредованное тучными клетками, выбирают из крапивницы, атопического дерматита, псориаза, зуда, астмы, ринита, мастоцитоза, конъюнктивита и кератоконъюнктивита.