1
Изобретение относится к способу получения новых соединений, в частности N-пиримидинилпиперазинов, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений и проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.
В органической химии известно получение К,Н-замешенных пиперазинов путем реакции замешения водородных атомов аминогрупп.
Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения N-пиримидинилпиперазинов общей формулы
RI - атом водорода или фенильный радикал, не замещенный или замещенный атомом галогена, например атомом хлора или фтора, алкильный или алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода или метилендиоксильный радикал;
Y - атом водорода, галогена, например хлора или фтора, алкильпый радикал или алкоксильный радикал, содержащий каждый 1-5 атомов углерода, или метилендиоксильный радикал,
или 2) радикал общей формулы
где X - атом кислорода или имино-радикал,
R представляет собой 1) радикал общей формулы
где п - О или целое число 1-3;
20
где RI - атом водорода или метильный радикал;
Ra - атом водорода или галогена, например хлора или фтора, алкильный или алкоксильный радикал, содержащий каждый 1-5 атомов углерода, или гидроксильный, нитроили амино-радикал.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы
X-CHg CR CHg
.H , (Щ
где X имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с N-монозамещенным пиперазином общей формулы
, (ш)
где .R имеет указанное значение,
с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, или в виде соли, или в виде изомеров, или их смеси.
Производные с общей формулой I, где R имеет значение (2) и Ri представляет собой метильный радикал, могут существовать в цис- и транс-формах.
Реакцию взаимодействия соединений формул II и 1П можно производить в полярном растворителе, в частности в третичном алифатическом амине (диметилформамиде или диметилацетамиде). Предпочтительно осуществляют реакцию при 120-150°С в присутствии акцептора хлористоводородной кислоты, образованной в ходе реакции. Этим акцептором может быть щелочная соль или щелочноземельная соль карбоновой кислоты, например бикарбонат или карбонат натрия, или калия, или карбонат кальция, третичное органическое основание, например N-монозамещенный диметиланилин.
Полученные таким образом производные являются слабыми основаниями, которые могут быть переведены в кислые соли. Они могут быть получены действием производных общей формулы I на кислоты в соответствующих растворителях, например воде или спиртах, смешивающихся с водой. В качестве примеров кислот для образования этих солей можно привести ряд минеральных кислот (хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная) и ряд органических кислот (уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, виноградная, лимонная, щавелевая, бензойная, метансульфоновая, метандисульфоновая и изотионовая).
Пример 1. Получение (бис-аллиламино2,6-пиримидинил-4)-1 - бис-п-фторбензгидрил4-пиперазина.
Смесь 15 г бис-аллиламино-2,6-хлор-4-пиримидина и 16,5 г N-бис-п-фторбензгидрилпиперазина (т. пл. 88-90°С) в 300 мл диметилформамида нагревают при 150°С в течение 8 час в присутствии 19,8 г карбоната калия. После этого полученные соли фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Растворяют маслянистый осадок в 250 мл нормального раствора метансульфоновой кислоты. Извлекают эфиром нейтральные части и
подщелачивают кислый раствор изоытком карбоната калия.
Полученное таким образом смолистое основание экстрагируют эфиром. После выпаривания эфира растворяют маслянистый осадок (20 г) в 40 мл изопропанола. Наблюдают кристаллизацию и получают 8 г (бис-аллиламино-2,6 - пиримидинил-4)-1 - бис-д-фторбензгидрил-4-1шперазина, плавящегося при 167-
168°С.
Бис-аллиламино-2,б-хлор-4-пиримидин, используемый как исходное вещество (т. пл. его хлоргидрата 140-142°С), получают в результате реакции между избытком аллиламина и трихлор-2,4,6-пиримидина в этаноле при 70°С.
Примеры 2-10. Следующие производные получены по методике, описанной в примере 1:
(бис - аллиламино - 2,6 - пиримидинил-4)-1бензгидрил-4-ииперазпн с т. пл. 157-158°С (этанол) из бпс-аллиламино-2,6-хлор-4-пиримидина и N-бензгидрил пиперазипа;
(бис - аллиламино - 2,6 - пиримидинил-4)-1(метилендиокси-3,4 - бензил)-4 - пиперазин с
т. пл. его фумарата 143-145°С (изопропанол)
из бис-аллиламино-2,6-хлор-4-пиримидин и
N- (метилендиокси-3,4-бензил) -пиперазина;
(бис-аллиламино-2,6 - пиримидинил - 4) - 1(бензодиоксанил-2-метпл)-4-пиперазин ст. кип. (0,05 мм рт. ст.) 140-143°С из бис-аллиламино-2,6-хлор-4-пиримидина и Ы-(бенздиоксанил2-метил)-пиперазина;
(бис-аллилокси - 2,6 - пиримидинил - 4) - 1бис-п-фторбензгидрил-4-пиперазин с т. пл. 69- 70°С (изопропанол) из бис-аллил-окси-2,6хлор-4-пирим дина и N-бис-я-фторбензгидрилпиперазина;
(бис - аллиламиио - 2,6 - пиримидинил-4)-1п-фторбензгидрил-4-пиперазин с т. пл. 161-- 162°С (этанол) из бис-аллиламино-2,6-хлор-4пиримидина и N-и-фторбензгидрилпиперазина;
(бис-аллиламино - 2,6 - ниримидинил-4) - 1(нитро-7 - бенздиоксанил-2 - метил)-4-пиперазин с т. пл. его бис-метансульфоната 210- 215°С (этанол) из бис-аллиламино-2,6-хлор-4пиримидина и М-(нитро-7-бенздиоксанил-2-метил)-ниперазина;
(бис - аллиламино - 2,6-пиримидинил-4) - 1я-фторбензил-4-пиперазин из бис-аллиламино2,6-хлор-4-пиримидина и N-д-фторбензилпиперазина;
(бис-аллиламино - 2,6 - пиримидинил - 4)-1бис-л-хлорбензгидрил-4-пиперазин из бис-аллиламино-2,6-хлор-4-пиримидина и N-бис-пхлорбензгидрилпиперазина;
(бис - аллиламино - 2,6-пиримидипил-4)-1бис - п-фтор - фенил-4,4-бутил-4-пиперазин из
бис-аллиламино-2,6-хлор-4-пиримидина и N(бис-л-фторфенил-4,4-бутил)-пиперазина.
Предмет изобретения
Способ получения N-пиримидинилпиперазинов общей формулы
X-CHjCHsCHj
С Ну CH -CR5-X-4.Ji- N N-B , (J)
где X
атом кислорода или кал;
R представляет собой 1) радикал общей формулы
-(СН,-СН
«1 где п - О или целое число 1-3; RI - атом водорода или фенильиый радикал, не замещенный или замещенный атомом 20 галогена, алкильный или алкоксильный радикал, содержащий каждый 1-5. атомов углерода или метилендиокси-радикал; Y - атом водорода, галогена, алкильный или алкоксильный радикал, содержащий каж- 25 дый 1-5 атомов углерода, или метилендиоксильный радикал; или 2) радикал общей формулы -Шг О
где RI - атом водорода или метильный радикал;
R2 - атом водорода, атом галогена, алкильный или алкоксильный радикал, содерл ащий каждый 1-5 атомов углерода, или гидроксильный, нитро- или амино-радикал,
или их солей, отличающийся тем, что хлорпиримидин общей формулы
10
X-CHj-CH CHg
CHfCH-CHj-X
а, (П)
15 где X имеет указанное значение, конденсируют с N-монозамещенным пиперазином общей формулы Н-Ж Ж-Е, (Ш) где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, Б виде его соли или в виде изомеров, или их смеси.
