СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗАМИДОЭТИЛ-ПИПЕРАЗИНА Советский патент 1972 года по МПК C07D295/04 

Изобретение относится к способу получения новых производньЕх бензамидоэтил-пиперазина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Основываясь на известном методе, который заключается в конденсации производного бензойной кислоты, например хлорангидрида бензойной кислоты, с двузамещепным пиперазином, получены новые производные пиперазина обш,ей формулы

Я2ч R-1 CO--N-CH,-CH2-N N-T15 3 R

в которой

RI - низший элкоксирадикал, имеюший от 1 до 4 атомов углерода, амино-, или ациламинорадикал, ацильная группа которого содержит до 4 атомов углерода;

R2 - атом водорода или атом галогена, например атом хлора или фтора, низший алкильный радикал, имеюший от 1 до 4 атомов углерода, или аминогруппа; или

RI и RS - вместе метилендиоксигруппа,

R4 - атом водорода, низший алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или низший алкенильный радикал, имеющий от 2 до 4 атомов углерода;

Rs - радикал

RY

-(СН2)п СНв котором п является целым числом от О до 3;

R - атом водорода, фенил или галоидфенил,

У - атом водорода, атом галогена, например атом хлора или фтора, низший алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или метилендиоксигруппа;

радикал примидила или пиразинила; радикал 2-пиридила или 4-пиридила общей формулы

25 или N - окись вышеуказанного радикала формулы в которой R - имеет вышеуказанное значение. Способ заключается в том, что соединение общей формулы 8 которой Z - атом хлора или радикал -О-СОСгНв; Rl - низший алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, нитро- или ациламинорадикал, ацильная группа которого содержит до 4 атомов углерода; Ra - атом водорода или галогена, низший алкильный радикал, имеюший от 1 до 4 атомов углерода, или нитрогруипа,.или Rl и Кг - вместе метилендиоксигруппа Rs - атом водорода или галогена, низший алкоксираднкал, имеюший от I до 4 атомов углерода, окси- или нитрогрунпа, подвергают взаимодействию с двузамещенным пииеразином общей формулы НЫ-СН2-СН2В которой R4 и Rs имеют вышеуказанные значения, и в случае, когда Rl или Rg или R3 NO2, полученное нитропроизводное восстанавливают водородом в присутствии катализатора, образуя соответствующее аминопроизводное. Один из вариантов этого способа заключается в проведении реакции хлорангидрида бензойной кислоты общей формулы II; в которой Z - атом хлора, с пиперазином общей формулы III, в присутствии растворителя, например тетрагидрофурана или углеводородов с низкой точкой кипения, как бензол, толуол или ксилол, при температуре между 70 i: 140°С в присутствии акцептора соляной кислоты. Этим акцептором может быть третичный амин, например триэтиламин, диметиланилин или пиридин. Обычно продукт конденсации осаждается и может выделяться фильтрованием или экстракцией в кислой среде. ензойной кислоты и этилхлорформиата, предочтительно реакцию проводить при низкой емпературе (приблизительно -5°С) в диметилформамиде, в присутствии избыточного пиперазина общей формулы П1. В случае, когда в производном бензойной кислоты общей формулы II R, или Rs или Rs нитрогруппа, полученное нитропроизводное восстанавливают водородом в полярном растворителе, таком как алифатический спирт, смешанный с водой, при комнатной температуре, и давлении от 3 до 7 атм, в присутствии платины как катализатора. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей известными приемами. Пример 1. 1-(4-Этоксибензамидоэтил)-4(2-пиридил)-пиперазии. Смесь из 15 г хлористого 4-этоксибензоила и 16,75 г 1-зтиламино-4-(2-пиридил)-пиперазина нагревают в течение 3 час в 500 мл ксилола. Когда реакция заканчивается, смесь охлаждают и обезвоживают 28,5 г монохлоргидрата 1-(4-этоксибензамидоэтил) - 4-(2-пиридил)-пиперазина, плавящегося при 194°С, который О|брабатывают при 60° С 350 мл 2 н. раствора углекислого натрия в присутствии 250 мл хлороформа. Промывают хлороформ водой и выпаривают растворитель; получают 23,5 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из 140 мл этанола. В итоге получают 22 г 1-(4-этоксибеизамидоэтил)-4-(2-.пиридил)пиперазина ,т. пл. 150°С. 1-Амино-4-(2-пиридил)-пиперазии, т. кип. при 140-145°С (0,5 мм. рт. ст), получают реакцией этиленимина с хлоргидратом 1-(2пиридил)-пиперазина в эталоне при кипении. Пример 2-4. Следующие производьгые получены по способу, описанному в примере 1. Дихлоргидрат-моногидрат 1 - (4-этоксибензамидоэтил)-4-пиперонилпиперазина, т. пл. (в капилляре) 249-25ГС (этанол), из хлористого 4-этоксибензоила и 1-аминоэтил-4-пиперонилпиперазина, т. кип. 160-165°С (0,5 мм. рт. ст.). 1 - (4-Этоксибензамидоэтил) -4 - (бис-п- фторбеизгидрил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре) 150°С (безводный этанол), из хлористого 4-этоксибензоила и 1-аминоэтил-4-(бис-я-фторбензгидрил)-пиперазина, т. кип. 185-186°С (0,6 мм. рт. ст.). 1-(3,4 - Метилендиоксибензамидоэтил)-4-(2пиридил)-1пиперазин, т. пл. (в капилляре) 162-164°С (этанол), из хлористого 3,4-метилендиоксибензоила и 1-амииоэтил-4-(2-пиридил)-пиперазина. Пример 5. 1-(4-Аминобензамидоэтил)-4(2-пиридил)-ниперазин. По способу, описанному в примере I из 12,7 г хлористого 4-нитробензоила и 14 г 1аминоэтил-4-(2-пиридил))пиперазина в 500 мл безводного ксилола, получают 22,5 г 1-(4-нитробензамидоэтил)-4-(2-пиридил) - пиперазина, плавящегося при 197°С.

Растворяют 20 г этого соединения в 750 M.I этанола и подвергают полученный раствор гидрированию при комнатной температуре в присутствии 1 г окиси платины при давлении 3- 6 атм. Когда абсорбируется теоретическое количество водорода, фильтруют катализатор и выпаривают 4 растворителя. Кристаллизацией получают 16 г белорозовых кристаллов 1{4-аминобензамидоэтил) - 4- (2-пиридил) - пиперазина, плавящегося при 180-182°С. Соответствующий триметансульфонат плавится при 216-218°С (этанол).

Пример 6-23. По способу, описанному в примере 5, получены следующие производные.

Трихлоргидрат-моногидрат 1 - (4-аминобепзамидоэтил)-4-пиперонилпиперазина, т. пл. (в капилляре) 212-215°С (безводный этанол), из 1-(4-нитробензамидоэтил)- 4-липеронилпиперазина, т. -пл. 138° С, полученного из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-ппперонилпиперазина.

1-(4-Аминобензамидоэтил)-4-(2 - пиримидил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре) 209 - 21ГС (метанол), из 1-(4-нитробензамидоэтил)4-(2-пиримидил)-пиперазина, т. пл. 222- 224°С, он сам получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиримидил)пиперазина, т. кип. 142-144° С (0,4 мм. рт. ст).

Трихлоргидратдигидрат 1-(4-аминобензамидоэтил) - 4-(3,3-дифенилпропил)-пиперазина, т. пл. (в капилляре): 180-195°С (этанол), из дихлоргидрата 1-(4-питробензамидоэтил)4-(3,5-дифенилпропил)- пиперазина, т. пл. 225-227°С, получается из хлористого 4-ннтробензоила и 1-аминоэтил-4-(3,3-дифенилпропил)-пиперазина.

Трихлоргидрат 1 - (2-хлор-4-аминобензамидоэтил)-4-пиперопилпиперазина, т. пл. (в капилляре) 237-238°С (безводный этанол), из дихлоргидрата 1-(2-хлор-4-нитробензамидоэтил)-4-пиперонил-пиперазина, точка плавления 258-261°С, получается из хлористого 2хлор-4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-пиперонилпиперазина.

1-(4 - Аминобензамидоэтил)-4-(2 - пиоазинил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре 207-208°С (изопропанол), из 1-(4-нитробензамидоэтил)4-(2-пирази|НИл)-пиперазина, т. пл. 140 - 141°С, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиразинил)-пиперазина, т. пл. 155-160°С (0,7 мм. рт. ст.).

Трихлоргидрат 1-(2-хлор-4-аминобензамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, т. пл. (в капилляре) 257°С, (с разложением, безводный метанол), из 1-(2-хлор-4-нитробензамидоэтил)4- 2-пиридил пиперазина. т. пл. 156° С, получается из хлористого 2-хлор-4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)-пиперазина.

продукта, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(бис- г-фторбензгидрил)-пиперазина.

1-(2-Метокси-4-амино - 5-хлорбенза.мидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазин, т. пл. 191°С (метанол), из 1-(2-метокси-4-нитро-5-хлорбензамидоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазина, существующего в форме смолистого продукта, получается из хлористого 2-метокси-4-нитро-5хлорбензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)0пиперазина.

1 -(2-фтор-4-амино бепзамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазип, т. пл. 150°С (безводный метанол), из 1-(2-фтор-4-нитробензамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, т. пл. 143-

5 145°С, получается на основе хлористого 2-фтор4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)-пиперазипа.

1-(3-Метнл-4 - аминобензамидоэтил - 4-(2пиридил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре)

0 134-136°С (безводный изопропанол), из 1-(3метил-4 - нитробензамидоэтил)-4-(2-пиридил)пиперазина, т. пл. 157°С, получается из хлористого З-метил-4-нитробензоила н 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)-пиперазина.

5

1-(2-Аминобензамидоэтил)-4 - (2-пиридил)пиперазин, т. пл. 172-174°С (этанол), из 1(2-нитробензамидоэтил)-4-(12-пиридил) - пиперазина, т. пл. 139°С, получается из хлористого 2-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)0пиперазина.

1-(3-Аминобензамидоэтил)-4 - (2-пиридил)пиперазин, т. пл. (в капилляре) 140° С (безводный изопропанол), из 1-(3-нитробепзамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, т. пл. 157°С,

5 получается из .хлористого 3-нитробензоила и 1 -аминоэтил-4- (2-пиридил) -пиперазина.

1-(4-Ампнобензол)- - метиламиноэтил -4(2-пиридил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре) 137- 138°С (безводный этанол), нз 1(4-нитро0бензоил)-М-метиламиноэтил - 4-(2-пиридил)пиперазина, т. пл. 135° С, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-(К-метиламиноэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, т. кип. 127- 133°С (0.35 мм. рт. ст.).

5

1-(4-Аминобензампдоэтил)-4-(4 - пиридил)пиперазин, т. пл. (в капилляре) 245° С (с разложением, этанол 88°/о), из 1-(4-нитробензамидоэтил)-4-(4-пиридил)-пиперазина, т. пл. 170-171°С, сам он получается из хлористого

0 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(4-пиридил)пиперазипа, т. кип. 195-200° С (0,35 мм. рт. ст.).

1-(4-Аминобензамидоэтил)-4-(6-метокси - 2пиридил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре)

5 125-128°С (этанол) из 1-(4-нитробензамндоэтил)-4-(6-метокси - 2 - пиридил)-пиперазина, т. пл. 150°С, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(6-метокси-2-пири0дил)-пиперазина.

ложением, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(1 -оксид-4-пиридил)-пиперазина.

1-(4-Аминобензамидоэтил)-4-(М - оксид-2-пиридил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре) 241-248°С (этанол, 90%), из 1-(4-нитробензамидоэтил)-4-(Ы - оксид-2-пиридил)-пиперазина, т. пл. 193°С, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(К-оксид-2пиридил)-пиперазина.

Трихлоргпдрат 1-(4-аминобепзамидоэтил)4-(4,4-бис-«-фторфепил - 1-бутил)-пиперазина, кристаллизованный с 1,5 моль воды, т. пл. (в капилляре) 176-178°С, из 1-(4-нитробензамидоэтил)-4-(4,4-бис-«-фторфенил-1-бутил) - п-лперазипа, т. пл. 85-87° С, с разложением, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1аминоэтил-4-(4,4-бис-п- фторфенил - 1-бутил)пиперазина.

Пример 24. 1-(2-Гидрокси-4-аминобензамидозтил) -4- (2-пиридил) -пиперазин.

К раствору из 18,3 г 4-нитросалициловой кислоты в 500 мл безводного диметилформамида, содержащего 20,2 г триэтиламина, добавляют при -10°С раствор из 21,7 г этилхлорформиата в 30 мл безводного диметилформамида. Получают очень тонкую суспензию, которую перемешивают в течение 2 час при -10°С. В конце этого времени добавляют в течение 30 мин при температуре « -4°С 41,6 г 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)-пиперазина, затем оставляют образовавшийся осадок при комнатной температуре в течение 20 час. По прошествии этого времени фильтруют образовавшийся осадок и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растворяют в 350 мл 2 н. метансульфокислоты. Фильтруют и подшелачивают фильтрат избытком карбоната калия. Подвергнутое высаливанию основание экстрагируют несколько раз хлороформом и раствор хлороформа промывают водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают при пониженном давлении; получают 32 г сырого маслянистого основания, которое обрабатывают 200 мл углекислого натрия. Перастворимый осадок фильтруют и раствор нейтрализуют до рП 7,3 при помоши 200 мл 1 н. соляной кис-, лоты. Затем экстрагируют водную фазу хлорофораюм. После вьгпариваиия последнего получают 14,5 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из 290 мл безводного этанола. В итоге получают 6,5 г 1-(2-гидрокси-4-нитробензамидоэтил)-4 - (2-пиридил)-пиперазина, т. пл. при 185°С.

Гидрированием этого соединения по методу, описанному в примере 5, получают 4 г 1-(2гидрокси-4 - аминобензамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, т. пл. при 240-245°С, с разложением (метанол).

(в капилляре) 174-175°С, с разложением (этанол), из 4-ацетамидобензойной кислоты, этилхлорформиата и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)-пиперазина.

1-(2-Метокси-4-ацетамидо-5 - хлорбензамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазин, т. пл. (безводный эфир), из 2-метокси-4-ацетамидо5-хлорбензойной кислоты, т. пл. 193°С, этилхлорформиата и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)пиперазина.

Предмет изобретения

Способ получения производных бензамидоэтилпиперазина обш,ей формулы

Rl- CO--N-CH2-CH2-,

3 R4. л

где RI - низший алкоксильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, аминоили ациламинорадикал, ацильная группа которого содержит до 4 атомов углерода;

R2 - водород, галоген, низший алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или аминогруппа, или RI или R2 - вместе метилендиоксигруппа;

R3 - водород, галоген, низший алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, оксиили аминогруппа;

R4 - водород, низший алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-4 атомами углерода;

Rs - радикал - (ai2)rr СНгде п - числа от О до 3,

R - водород, фенил или галоидфенил,

У - водород, галоген, низший алкоксильный

радикал с 1-4 атомами углерода или метилендиоксигруппа;

радикал пиримидила или пиразинила;

радикал 2- или 4-пиридила общей формулы

где R - вйдород, низший алкильный или алкоксильный радикал с 1--4 атомами углерода или N-окись вышеуказанного радикала, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Rl - низший алкоксильный радикал с I--4 атомами углерода, нитро- или ациламинорадикал, ацильная группа которого содержит до 4 атомов углерода, R2 - водород, галоген, низший алкильный радикал с 1-4 атомами углерода или нитрогруппа, или Rl и R2 вместе метилендиоксигруппа, Rs - водород, галоген, низший алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, оксиили нитрогруппа, подвергают взаимодействию с двузамещенным пиперазином общей формулыHN- СН2- СН2- N где R4 и RS имеют указанные выше значения, причем если Rl, R2 или Rs - нитрогруппа, то полученное нитропроизводное восстанавливают в присутствии катализатора с последуюш,им выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление нитропроизводного осуществляют в полярном растворителе при давлении рт 3 до 7 атм в присутствии платины как катализатора.