Способ получения гетероциклическихпРОизВОдНыХ гуАНидиНА или иХ CO-лЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D207/22 A61K31/155 A61K31/40 A61K31/445 A61K31/55 A61P1/04 A61P3/10 C07D211/72 C07D223/12 

Изобретение относится к области получения новых производных гуаниди на, обладающих биологической активностью и которые могут найти применение в медицине. В патентной литературе описаны производные х уанидина, в которых ге .тероциклическое ядро представляет собой пяти или шестичленный насыщен ный 1,З-диазакарбоцикл-2-илиден.Эти производные не имеют заместителя у атома азота иминогруппы гуанидинов го Сведения о получении предлагаемых производных гуанидина отсутств пт. Целью изобретения является расш рение имеющегося арсенала средств воздействия на организм. Поотавленная цель достигается описываемыми производными гуанидин общей формулы(1) : Bsr(СВгЬ J« Bp- u- ir-ii- водород, алкил с Су-Сд,циклоалкил с Cj-Cg,, алкен-2ильная группа с , ок си-низшая алкильная группа, аралкильная или арильная группа; 1,2,3-, водород, алкильная группа с Cf-C или арильная группа;водород, алкильная группа G или арильная группа;водород, метильная или этильная группы; алкильная группа, с , циклоалкильная группа с , арс1лкильная или арильная группы; взятые совместно, представ 5обой насыщенное гетероцикличеольцо из 3-7 членов; при услото в том случае, если группа представляет собой шестие кольцо, то указанное кольцо быть прервано атомом кислорода

или атомом серы или дополнительным атомом азота, причем дополнительный атом азота мохсет быть замещен низшей алкильной группой, фенильной группой или бензильной группой, или указанное кольцо может быть заметено низшей алкильной группой, у атома углерода, отличного от того, который находится в непосредственной близости к атому азота, связанному с карбоксимидамидной группой, такой, как например, азиридинил ;,азетидинил, пирролидйнил, пиперидино, 2,3,4,5,6, 7-гексагидро-азепинил, морфолино,тиаморфолино, тиаморфолино-1-оксид,тиаморфолино-1,1-диоксид, 2,б-ди-низший алкилморфолино(предпочтительно,2,6-диметилморфолино), 4-низший алкилпиперазинил (предпочтительно,4-метилпиперазинйл), 4-фенилпиперазинил, 4-бензилпиперазинил, 2,б-ди-низшая-пиперазинил;

R - алкильная группа с циклоалкильная группа с Cj-Cg, бициклоалкильная группа с ,о , бициклоалкенильная группа с , трициклалкильная группа с , 1-адмантнлметильная группа, трициклоалкенильная группа с арилалкильная группа, в которой арильный радикал представляет собой член, выбранный из группы, состоя1чей из фенильного или нафтильного- радикалов, а алкильный радикал содержит , об , о; 7тетраметилен-фенэтильная группа, дифенилалкильная группа, в которой алкильный; радикал содержит , нафтильная группа, конденсированная диарилциклоалкенильная группа, конденсированная диарилциклоалкильная группа, фенилциклоалкильная группа,в которой циклоалкильный радикал содержит С -С, ,циклоалкилциклоалкильная группа,в которой каждый циклоалкильный радикал содержит , фенильная группа, метилендиоксифенильная группа; фенильная группа, замещенная 1-3 заместителями, каждый из которых выбран из группы, состоящей из атома галоида, низшей алкильной группы,и низшей алкоксильной группы; или фенильная группа, замещенная членом, выбранным из группы, состоящей из амино-, диметиламино-, метилэтиламино-, диэтиламино низшего алканоиламиногруппы, тио-низшего алкила, сульфинил-низшего алкила, сульфонилнизшего алкила, трифторметила,гидроксила, бензилокси, низшего алканоилокси, низшего алканоила или нитрогруппы; незамещенная 3-пиридильная группа или 3-пиридильная группа,замещенная у атомов углерода кольца 1-2 членами, выбранными из группы, состоящей из атома галоида, низшего алкила и низшего алкокси.

Указанные соединения получаки взаимодействием соединений обьцеП формулы (II):

(111

представляет собой хлор,мегде X токси или этоксигруппы; представляет собой либо BJ4 , С1 CHjOSOs , либо

в

OSOj5 при условии, что ч является только С1, когда X - С1, с соединением общей формулы (III):

NT - (in)

где R, RJ.RS указаны выше, в среде безводного органического растворителя, при температуре , и полученное при этом соединение формулы (IV):

MR

Ч

сNR4R5-HI UV)

где Rg

имеют вышеуказанные значения

обрабатывают щелочью и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соль.

В связи с наличием третичного атома азота в соединениях (Г) могут быть получены соли, образующиеся при присоединении кислоты, и четвертичны соли. Целевое соединение (I) может быть превращено в терапевтически активные, нетоксичные соли, образующиеся при присоединении кислоты,путем обработки соответствующей кислотой, такой, как например, неорганическая кислота, такая, как галоидоводородная кислота, например соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, или органическая кислота, например уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, памоиновая кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная,; кислота, коричная кислота; миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, циклогексансульфаминовая кислота, салициловая кислота, парааминосбипициловая кислота. В то же воемя солевая форма быть превращена путем обработки щелочью в форму свободного основания.

Терапевтически активные четвертичные аммониевые соли могут быть получены при проведении реакции между соединением (I) и агентами алкилирования, например галогенидами алкила, алкенила или аралкила, сложными эфирами-сульфатами или сульфонатами, такими, как например йодистый метил, бромистый этил, бромистый пропил; хлористый аллил, хлористый бензил, или ди-ниэший-алкилсульфатами-диметилсульфатом, диэтилсульфатом низший алкилсульфонатами метила-пара -толуол сульфон атом; метилфторсульфонатом.

Реакция получения четвертичлых солей может быть проведена в присутствии или в отсутствие растворителя, в зависимости от того, способен или неспособен сам агент образования четвертичных солей вести себя, кроме того, как растворитель при комнатной температуре или при охлаждении, при атмосферном давлении или в закрытой емкости, под давлением. Пригодными для проведения реакции органическими растворителями являются простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, углеводоро

ды, такие как бензол и гептан,кетоны, такие, как ацетон и бутанон, низшие алканолы, такие, как этанол, пропанол, бутанол или амиды органических кислот, taKHe, как формамид или диметилформамид. Анионная группа четвертичной соли может быть легко обменена при применении соответствующих способов ионного обмена.

Целевые соединения, описываемые формулой (I), и их соли, образующиеся при присоединении кислоты, и четвертичные соли обладают ценными фармакЪлогическими характеристиками,в особенности, в качестве противосекреторных и гипогликемических агентов

Противосекреторная активность испытуемого соединения изучалась на самках крыс,Спрагью-Дьюли, после инградоуденального введения соединения (i,d) при дозах, находившихся в интервале между 2,5 и 40 мг/на 1кг живого веса тела. Крыс привязывали за 24 ч до проведения опытов и им давали воду и держали их в индивидуальных клетках. В день испытания крыс взвешивали и отбирали таким образом, чтобы крысы, употребляемые при каждом опыте, имели вес/расходившийся в пределах + 20г.

Хирургическое вмешательство производили при обезболивании диэтиловым эфиром. Как только крысы были анестезированы, зубы их удаляли при помощи небольших щипчиков. Производили сечение по средней линии брюшной полости, длиной около 1 1/2 см и обнажали желудок и двенадцатипер-

стную кишку. Если в этот момент времени желудок оказывался заполненным пищей или фекалиями, крысу не употребляли для опытов. Пользуясь наложением швов 4-0, в наиболге близкой к ягодицам части желудка помещали шов, остерегаясь при этом повредить кровяные сосуды в этой области. В центре шва делали небольшую прорезь, располагаемую в центре шва и вводили канюлю, состоящую из небольшой

0 виниловой трубки с фланцем у одного из концов, а после введения этой канюли в желудок швы наносили в непосредственной близости с фланцем.Немедленно после этого вводили испытуе5мое соединение интрадуоденально в объеме 0,5 мл на 100 г веса крысы. Обычно для каждой испытуемой дозы вещества употребляли по три крысы. Контрольные крысы получали растворитель испытуемого соединения, обыч0но 0,5%-ный водный раствор метилцеллюлозы.

После введения испытуемого соединения стенки брюшной полости ir кожу закрывали последовательно,при

5 помощи 3-4 18-миллиметровых клипсов и трубку, служащую для отбора проб, вводили в канюлю. Затем каждую крысу помещали в ящик, в котором была

сделана продольная прорезь, для того,

0 чтобы канюля свободно свисала и да-вала крысе до какой-то степени дви.гаться. После того, как крыса стабилизировалась в течение 30 мин, трубку для отбора пробы извлекали и за5меняли чистой трубкой для получения желудочного сока. Отбор пробы желудочного сока вели в течение 1 ч. По окончании исследования канюлю удаляли и крысу уничтохсали.

0

Пробу содержимого желудка помещали в центрифужную пробирку и центрифугировали для того, чтобы осели твердые вещества. Регистрировали объем и аликвотные порции верхнего слоя жидкости объемом по 1 мл поме5щали в стакан, в котором находились 10 мл дистиллированной воды и титровали до величины рН при помощи 0,01 н. раствора гидрата окиси натрия. Полученные результаты отмеча0лись, как объем, титруемая кислота и общая кислотность, где объем общее число миллилитров желудочного сока минус осадок; титруемая кислота (миллиэквиваленты/литр)количество

5 0,01 н. раствора гидрата окиси натрия, необходимого для титрования кислоты до рН 7; общая кислотность титруемая кислота х объем. Результаты выражали в процентном ингибировании по отношению к результатам конт0рольного опыта и минимум 5%-ное ингибированйе указывало на противосекреторную активность.

Кроме того, целевые соединения (I) и их соли, как было установлено.

5

обладают способностью снижать содержание сахара в крови (то есть, обладают гликемической активностью) ,на что указали опыты по определению телерантности крыс к ,особенно проведенные с соединениями, описываемыми формулой (I i).

Определение телерантности крыс к глюкозе является стандартны-М и чрезвычайно чувствительным cnocci6oM, используемым при диагностике диабет и гипогликемических заболеваний,

Самцы крыс Спрагыо-Дьюали (Чарльз Ривер 134-250 г)пили воду и их привязывали за 24 ч до проведения опыта. Из хвоста крыс без анестезии отбирали пробы крови (0,1 мл) по прошествии 0,30,60,90,120,150 и 180 мин после орального введения 1 г глгокозы на 1 кг веса тела в 1 мл воды. Пробы крови немедленно освобождали от белков при помощи водного раствора гидрата окиси бария и-сульфата цинка и уровень содержания глюкозы определяли по методу с оксидазой глюкозы.

От двух до пяти крыс употреблялис при каждом опыте кроме того, пользовались контрольной группой. Испытуемые соединения (1-200 мг/кг -субкутанно или интраперитониально) вводили в формесуспензии в 0,5 мл или-1,0 мл (предпочтительно, 0,5мл) О,5-1,0%-ного раствора метилцеллюлозы. Контрольные крысы получали такое же количество растворителя субкутанно. Показатели содержания глюкозыв крови в каждый момент времени выражали в мг% (мг глюкозы на 100 мл крови).Средние показатели содержания глюкозы при контрольных опытах сравнивали статистически по методу.Стьюданта со средней величиной , полученной для экспериментальной группы для каждой экспериментальной точки времени. Если соединения снижали в значительной степени содери ание глюкозы в крови в любой момент времени при вероятностном пределе в 95%, то считали, что данное соединение обладает гипогликемической активностью.

П р и м е р.1. Z-(-1-)-тартрат N-(1 метил-2-пирролиден)-N -фенил-1-пирролидинкарбоксйлимидамида,

К 1,84 г (0,013 моль) эфира трехфтористого бора в среде безводного диэтилового эфира, в атмосфере азота, прибавляют 1,02 г (0,011 моль) эпихлоргидрина при быстром перемешивании, в течение 3 ч. Образовавшийся кристаллический фторборат триэтилоксония промывают свежим безводным диэтиловым эфиром, с декантацией J в атмосфере азота. Кристаллы растворяют в безводном С НгрС l . К раствору прибавляют 1,09 г (0,011 моль 1-метил-2-пиролидинона и смесь перемешивают в течение 2ч. К образовавшемуся раствору прибавляют 0,01 моль N-фенил-1-пирролидинкарбоксимиламида при охлаждении в бане с ледяной водой.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи (примерно 16 ч).Смесь выпаривают досуха в вакууме и после этого разбавляют диэтиловым эфиром, что вызывают кристаллизацию сырой кристаллической соли HBFj 1-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N -фенил-1пирролидинкарбоксимидамида. Кристаллы перекристаллизовывают из ацетона для получения чистоты соли фторбората, плавящейся при температуре 164-1бб С. Соль-фторборат превращают в свободное основание в среде 1 2 при помощи 20%-ного раствора гидрата окиси натрия,во льду. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме для получения свободного основания. К свободному основанию прибавляют, в среде метанола, эквимолярное количество г(+)-винной кислоты.Образовавшийся раствор концентрируют при прибавлении изопропанола до тех пор, по-, ка по сущ.еству весь метанол не испарится, с образованием при охлаждении солитартрата.После перекристаллизации из изопропанолас небольшим количеством метанола получают чистый продукт, Z-(-I-)-тартрата N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре 153 , 5-156 С.

Результаты примера 2 приведены в табл.1.

Пример 2.

Б

М

5

B/ I N-C-M.EB BI .

таблица J

Ph

H H 0 1,2:1

H H 1:1

-CHPh Me

H H -M(Me)-/n 1,08:1

Me

Ph

H H 1,/-1

1 p-MePh Me H ) 1-17:1

I 2,,4-CH Me H

/-

Фумарат

208-210

146-148,5

Тартрат

(120)128,5-13

ч умарат 176-178

Ut-lie

HI

Пример 3. Фумарат N-(2 ,6 -диметилфенйл) 11 -метил-2-пирро лидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида.

К раствору 3,47 г (0,035 моль) безводного 1-Метил-2-пирролидинона в безводном , в атмосфере сухого азота прибавляют 3,99г(0,035 моль) мэтилфторсульфоната. По прошествии 2 ч при комнатной температуре, при перемешивании, за один прием, прибавляют раствор 6,52 (0,03 моль) свободного основания N-(2,6-ди-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксимидамида. После перемешивания в течение ночи при округхающей температуре реакционную смесь подщелачивают избытком холодного 20%-ного раствора гидрата окиси натрия. Органический слой отделяют и водную Фазу экстрагируют двумя порииями свежего CHjijiClj по 50 мл. Объединенные органические экстракты после сушки над безводным карбонатом калия, фильтруют и раст-2 нор- борнил

85,4 ;«2C; J Ph, N(

i-MePh Н О

Me

Продолжение табд. 1

воритель удаляют в вакууме, остаточное масло растворяют в диэтиловом эфире и раствор фильтруют через диатомовую землю. После обработки фильтрата горячим раствором-фумаровой кислоты в изопропаноле до нейтральной реакции получают продукт в форме соли-фумарата.После перекристаллизации из изопропанола (фильтрование ведут, не охлаждая) получают чистый продукт, фумарат М-(2,6-диметилфенил)-N-(1-метил-2-пирролидинилен)-t-пирррлидин карбоксимидамида, плавящийся при температуре 182-184 0 (с небольшим разложением). Результаты примера 4 приведены в табл.2.

Пример 4.

-(бн2)л т

I I ((

N N - 1

Таблица 2

161-174

Фумарат (разл.) HI

(разл.) «-Meph -И $-1 Me -О 3-MePh -К S -CHjCH-CHj, ,17:1 3-OMePh М(Ме)/ || -CflaCH CHj, 1 ,17:1 3-MePh -У О 2 Me 1,2:1

П р и м е р 5. Этот пример иллюстрирует методы получения четвертичных солей соединений, описываемых фop 1yлoй (1) .

A.Метофторсульфонат М-(2,6-дихлорфенил)-к -(1-метил-2-пирролициииоиден-1-пирролидинкарбоксимидамидинил).

К 6,83 г (0,02 моль)М-(2,6-ДИХЛОрфенил)(1-метил-2-пирролидинилидена)- 1-пирролидинкарбоксимидамида в безводном, 11 прибавляют 2,70 г ;о,р23 моль) метилфторсульфоната при перемешивании в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение ночи и затем выпаривают досуха в вакууме до получения маслянистого остатка, который растирают с.диэтиловым эфирои для получения кристаллов. После перекристаллизации из ацетона, а затем из этилацетата получают чистый продукт, Метофторсульфонат N-(2,6-дихлорфенил)-N -(1-метил-2-пирролидинилиден)- 1-пирролидинкарбоксимидамидинил,. плавящийся при температуре Г48-150С.

B.Метоиодид N-(1-метил-6-пиррОлидинилиден)-N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамидин.

Раствор 0,05 моль N-(1-метил-2-пирррлидинилиден)-N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида (пример 1-2),в форме свободного основания, в 30мл ацетона обрабатывают 0,05 моль йодистого метила. По прошествии 2 дней кристаллы собирают и перекристаллиэовывают из ацетона для получения чистого метоиодида N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N -фенил-1-пирролидинкарбоксимида идиния, плавятегося при- температуре 162-164 С.

Результаты анализа являются следую1дими:

Продолжение табл. 2 1 ,2:1 Фумарат -1/8 Фумарат

Вычислено,: С 49,52} Н 6,11;

5 13,59.

N

СпН25

С 49,58} Н 6,11;

Найдено,%:

N 13,59.

С. Аналогично, при обработке про0дукта, описанного в примере 1Д, в форме свободного основания (0,05моль) в среде диэтнлоБого эфира (безводного) метилфторсульфонатом(0,05моль) быстро получают- маслянистый осадок,

5 который кристаллизуется. После перекристаллизации из трет-бутанола получают продукт в форме соответствующей метофторсульфонатноП соли, плавящейся при температуре 135,5-137 0

П р и м е р 6. Гидроиодид N-фе0нил-N-(2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида .

Раствор 0,07 моль фторбората триэтилоксония в безводном CHjCl, готовят обычным способом, к этому раст5вору прибавляют 6,08 г (0,079 моль) 2-пирролидинона. После перемешивания в течение 2 1/2 ч смесь подвделачивают 50%-ным раствором гидрата окиси натрия при .охлаждении на бане

O с ледяной водой.fОрганический слой отделяют и сушат над карбонатом калия. После этого фильтруют и обрабатывают 12,28 г (0,065 моль)Н-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамнца.

5 Растворитель выпаривают, эаменяя его трет-тубанолом и полученный, раствор нагревают в течение 22 ч при температуре кипения с обратным холодиль Н иком.

Л Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и после этого нё Йтргипизуют йодистым водородом (47%-ным),в результате чего выделяртся кристаллы сырой гидроиодидной

5 роли. После перекристаллизации из 166-168 (раэл.) 158-160 (разл.) 120-122 ()) 8-151

трет-бутанола получают чистую соль, гидронодид N-фeнил-N-(2-пиррйЛидинилиден)- 1-пирролидинкарбоксимидамида, который плавится при температуре 223-225 С (с разложением) .

П р и м е р 7. Z-(+)-тартрат N-(1 -метил-2-пирролидинилиден) -N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида.

К 0,99 г {0,01 моль) 1-метил-2пирролидона в безводном бензоле медленно прибавляют при перемешивании, принагревании, при температуре кипения с обратным холодильником 1,26г (О,01моль) диметилсульфата. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 5ч. К смеси медленно прибавляют 1,89 г (0,01 моль) М-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток растворяют с CHjCl, после чего продукт превраидают в свободное основание путем обработки 50%-ным раствором гидрата окиси натрия во льду.Органический слой сушат над карбонатом калия фильтруют и вьтаривают досуха в вакууме для получения 2,7 г масла. Масло растворяют в метаноле, и после этого прибавляют 1,5 г (0,01 моль) Z-(+)-винной кислоты. После перекристаллизации из метанола и изопропанола получают продукт, Z-()-TapTрат N- ( 1 -метил-2-пирполидинилиден-) -N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящийся при температуре 153-15бс.

Примере. Z-( + )-тартрат N-(1 -метил-2-пирролидинилиден) -N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида.

К охлажденному раствору 1,98 г (0,02 моль) 1-меТил-2-пирролидона в безводном толуоле прибавляют 3,95г (0,04 моль) фосгена. Образовавшуюся смесь перемешивают в атмосфере .азота при комнатной температуре, в течение 45 мин до получения белых кристаллов . Избыток фосгена и растворитель удаляют при помощи фильтровальной палочки ( в атмосфере азота). Прибавляют свежий толуол, который затем удаляют в вакууме для удаления остаточного фосгена. Кристаллы промывают свежим толуолом еще два раза и после этого растворяют в безводном CH., после чего прибавляют 1,89г (0,01 моль) М-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамид и 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Смесь упаривают досуха в вакууме и остаток растворяют в , раствор обрабатывают 50%-ным раствором гидрата окиси натрия во льду. Органический слой, содержащий продукт в форме свободного основания, отделнют, сушат над безводным карбо натом калия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме для получения маслянистого остатка. .ии растворяют в изопропаноле и прибавляют Z-(-f) винную кислоту примерно до рН 6-7. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола для получе- ния чистого продукта, Z(+)-тартра та, N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-М-фенил-1-пирролидйн. карбоксимидамида, плавящегося при температуре 155-156с.

Q П р и м е р 9. N-(1-метил-2-пирролидиыилиден)-N -фенил-1-пирролидикарбоксимидамид ; превращают в следующие фармацевтически приемлемые соли, образующиеся в результате присоединения неорганических и органических кислот, путем обычной обработки при помощи кахщой из приведенных ниже кислот:

Фумарат,температура плавления i56-157 Cf

0 фосфат, температура плавления 200-201С (с разложением) ;

гидробромид, температура плавления (206) 207-209°С;

оксалат, температура плавления

5 129-131с

памоат, температура плавления 253-256°Сг

нитрат, температура плавления 170-171 С (с небольшим разложением);

Q малеинат, температура плавления 115-117-С; параоксибензоат, температура плавления 179-1ВО С.

ПримерЮ. Гидробромид N - ( -аминофенил) -N - (1 -метил-2-пир ролидинилиден)- 1-пирроилидинкарбоксимидамида.

N-- (1 -Метил-2-пирролидинилиден) -N- С -нитрофенил)- 1-пирролидинкарбоксимидамид 2,46 г (0,0078 моль) в 50 мл абсолютного этанола подвергают гидрированию (примерно 3 атмосферы) в трясучке Парра, на скелетном никелевом катализаторе Рэнея. Поглощение водорода заканчивается примерно по прошествии 0,5 ч. Катализатор отделяют путем фильтрования и осадок промывают этанолом. Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и нейтрализуют одним квивален0 том водного раствора бромистого водорода (48%-ный раствор).Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и диэтилового эфира для получения чистого гидроброМИДа N-((-амкнофенил)(1-метил2-пирролидинилиден) - 1-пирролидинкарбоксимида1 ида, плавящегося при

температуре 241-241, 5с.

Результаты анализа являются сле0 дующими:

Вычислено,%: С 52,46; Н 6,60; N.19,12.

1Ь Н хМ-НЗч.

Найдено,%: С 52,44; Н 6,60; 5 N 19,09.

Пример. Гидробромид N-(ацетиламинофенил)-N-{)-метил-1-пирролидинилиден)т -пирролидинкарбоксимидамида,

N- ((-Аминофенил) -N- {1 -метил-2-пирролидинилиден)- 1-пирролидинкарбоксимидамид в форме свободного основания, 3,4 г (0, моль)нагревают на паровой бане с 25 мл уксусного ангидрида в течение примерно ч.По прошествии- этого времени реакционную смесь разбавляют этанолом и нагревают еще 1 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток обрабатывают разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют метиленхлоридом.

После высушивания экстрактом над безводным карбонатом калия, фильтрования и удаления растворителя получают остаточное масло которое превращают в соответствующую соль,образующуюся в результате присоединения кислоты, бромистоводородной кислоты В среде диэтилового эфира получают чистый продукт -N-(А-ацетиламинофенил) -N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамид, плавящийся при температуре 246-247 С.

. П р и м е р 12. N-(1-метил-2-пирролидинилиден) -м - ((-метилсульфонилфенил}-4-морфолинокарбоксимйдамид.

К 1,98 г (0,0006 моль) N-(4-метилтиофенил)-N - (1-метил-2-пирролидинилиден)- 4-морфолинкарбоксимидамида в форме свободного основания в безводном метиленхлориде, охлажденном до , прибавляют, при перемешивании, 3,6 г (0,018 моль)метахлорпероксибензойной кислоты, пpичe температура не должна повыяаться выше . Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0,5 ч, после чего ее промывают последовательно насыщенными растворами бикарбоната натрия (три порции по 40 мл) и хлористого натрия (три порции по 35 мл) Органический слой сушат над карбо- . натом калия, затем фильтруют (с применением мелкозернистого материала, применяемого для образования фильтрующего слоя), после чего выпаривают почти досуха в вакууме.После разбавления метанолом образуется некоторое количество нерастворимого материала, который отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат выпаривают почти досуха на паровой бане. После разлавления диэтиловым эфиром получают чистый N-(1-метил-2-пирролидинилиден) -N - ,{ -метилсульфонилфенил) -(-морфолинкарбоксимидамид, плавящийся при температуре (165) б7-170 С

Результаты анализа являются следующими :

Вычислено,%: С 56,03; Н 6,64.

ъ Найдено,%: С 56,05; Н 6,69.

Пример 3. N-(1-Метил-2-пирролиди11илден) -N - (4-метилсульфинилфенил ) -t-морфолинкарбоксимидамид.

К перемешиваемому раствору ,98 г (0,006 моль) N-( -метилтиофенил)5 -N - (1 -метил-2 -пирролидинилиден)-4-морфолинкарбоксиимидамида в форме свободного основания в метиленхлори де, при температуре прибавляют 1,22 г (0,006 моль) метахлорпероксиQ бензойной кислоты, так, чтобы температура поддерживалась на уровне 5с. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 2 ч. Органический слой пpo 1ывaют последо5вательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (три порции по 30 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (две порции по 30 мл) и сушат над безводным карбонатом калия.После фильтрования растворитель удаляют в вакууме и после обработки остатка ДИЭТИЛО.ВЫМ эфиром и гексаном получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из диэтилового

5 эфира и гексана для получения чистого N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N- ((-метилсульфинилфенил) -(-морфолинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре (5) 7-120 С.

Q Результаты анализа являются следующими ,

Вычислено.%: С 58,60; Н 6,94.

С.7 .

Найдено,%: С 58,58; Н 6,91.

Пример14. Гидроиодид N-Ct-оксифенил)(1-метил-2-пирролидинилиден)- -пирролидининкарбоксимиДамида.

Раствор 26,6 г (0,07 моль)М-(1-метил-2-пирролидинилиден) -м - (i(0 -бенэилоксифенил) - 1 -пирролидинкар- боксимидамид в форме свободного основания в 50 мл уксусной кислоты помещают в трясучку Пэрра и гидрируют при давлении водорода около

5 3 атм над 10%-ным палладием на угле в течение примерно 2ч или до тех пор, пока поглощение водорода не закончится, при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и

Q растворитель удаляют в вакууме до получения вязкого масла, которое растворяют в ацетонеи обрабатывают одним эквивалентом иодистоводородной кислоты (концентрированная водная кислота).

Кристаллы сырого продукта перекристаллизовывают из метанола, ацетона и диэтилового эфира для получения чистого гидроиодида М-( -окси0 фенил)-N-(1-метил-2-пирролидинилидён)- 1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре 174-178 С

Результаты анализа являются следующими.

Вычислено,%: С 46,49; Н 5,60; N 13.52.

Н .N 0. Н .

Найдено,%: С 46,62; Н 5,59; N 13.63,

П р и м е р 15. Гидродиодид N-C -ацетоксифенил)-N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида, ,

12 г (0,20 моль) ледяной уксусной КИСЛОТЫ медленно прибавляют к раствору 5,15 г (0,0124 моль) гидроидида N-(4-оксифенил)-N-(1-метил-2-пирролидинилвилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида и 41,2 г (0,20моль N,N-дициклогексилкарбодиимида в 400 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, в атмосфере азота, в течение 3 дней, N N -дициклогексилмочевину удаляют путем отфильтровывания и фильтрат концентрируют досуха в вакууме для получения масла янтарного цвета. После нескольких растираний с диэтиловым эфиром получают твердое желтое вещество. После перекристаллизации из ацетона и диэтилового эфира получают белое твердое вещество, плавящееся при температуре(188) 195-197с. Последующая перекристаллизация из ацетона, метанола и диэтилового эфира приводит к получению чистого гидроиЪдида N-Ct-aueTOKсифенил) -N - (1 -метил-2-пирролидинилден)- 1-пирролидинкарбоксимидамида, в форме белого твердого вещества, плавящегося при температуре 196199 0.

Результаты анализа являются следующими .

Вычислено,%: С 47,38; Н 5,52; N 12,28.

Nj,0r

Hi

Найдено,%: С 47,31; Н 5,57; 12,26.

Формула изобретения

Способ получ.ения гетероциклических производных гуанидина общей формулы (I)

f

й-к

U1

и,

де R.

водород, алкильная группа с С , циклоалкильная группа с Cj-Cy, алкен-2ильная группа с С.-С«,оксинизшая алкильная группа, а.рилкильная или арильная группа} 1,2,3;

п R,

водород, алкильная группа с C j-Cjj или арильная группа;

Ч

водород

алкильная группа с- с .f-Cg или арильная группа.

водород, метильная группа или этильная группа; алкильная группа с Су-С, циклоалкильная группа с Сj-Cif аралкильная или арильная группы

0

взятые совместно, представТ, ляют собой насыщенное гетероциклическое кольцо из 37 членов; при условии, что в том случае, если группа

.4

N

представляет собой шестичленное кольцо, то указанное кольцо может быть прервано атомом кислорода или атомом серы или дополнительным атомом азота причем дополнительный атом азота может быть замещен низшей алкильной группой, фенильной группой или бензклъно группой, или указанное кольцо может быть замещено низшей алкильной группой, у атома углерода, отличного от того, который находится в непосредственной близости к атому азота, связанному с карбоксимидамидной группой, такой, как например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-азепинил, морфолино,тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино,1-диоксид, 2,6,ди-низший алкил-морфолино (предпочтительно 2,6диметил-морфолино) 4-низший алкил-пиперйзинил(предпочтительно,4-метил-пиперазинил),4-фенил-пиперазинил,4-бензил-пиперазинил,2,6-ди-низшая пиперазинил;

R - алкильная группа с ,циклоалкильная группа с Cj-Cg, бициклоалкильная группа с

C-r-d- o

бициклоалкенильная группа с

трициклоалкильная группа с

,о,

1-адамантилметильная группа, трициклоалкенильная группа с Cg-Cjo,

аралалкильная группа, в которой арильный радикал представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из фенильного или нафтильного радикалов, а алкильный радикал содержит ,

ff, fOi - тетраметилен-фенэтильная группа, дифенилалкильная группа, в которой алкильный радикал содержит Ц -с f нафтильная группа, конденсированная диарилциклоалкенильная группа, конденсированная диарилциклоалкильная группа фенилцик лоалкильная группа, в которой циклоалкильпый радикал содержит Cfi-C ; Циклоалкилциклоалкильная группа, в которой каждый циклоалкил ный радикал содержит Cg-C: ,фенильна группа, метилендиоксифенильная груп па, фенильная группа, замещенная 1заместителями, каждый из которых выбран из группы, состоящей из атома галоида, низшей алкильной группы и низшей алкоксильной группы; или фенильная группа, замещенная членом выбранным из группы, состоящей из аминог, диметиламино-,метилэтиламиНО-, диэтиламино низшего алканоиламино группы, тио-низшегралкила, сул финил-низшего алкила, сульфонил-низ шего алкила, трифторметила,гйдроксила, бензилокси, низшего алканоилокси, низшего алканоила или нитрогруппы, незамещенная 3-пиридильная группа или 3-пиридильная группа,замещенная у атомов углерода кольца. 1-2 членами, выбранными из группы, состоящей из атома галоида, низшего ахгкила, и низшего алкокси или их со лей, отличающийся тем, что соединение общей Формулы (II): , вгт Il представляет собой хлор,метокси- или этоксигруппы; представляет собой либо Bj , С1, CHjOSOj либо OSOjf при условии, что V является только С 1, когда х - С t подвергают взаимодействию с соединением, общей формулы (III) NR е безводного органического рателя, при температуре , ченное при этом соединение форIV) Bj.-.)п ив S-HBiBe-HI -Rj- имеют вышеуказанные знаобрабатывают щелочью и целеодукт выделяют в виде основаи переводят в соль. Источники информации, ые во внимание при зкспертизе Патент Англии 1409768, 2 С, опублик. 1975.