АНТИГЕПАТОПАТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1994 года по МПК A61K37/02 A61K31/195 

Изобретение относится к антигепатопатической композиции, которая включает в себя новое и полезное производное глутамин-S-(низшей жирной) кислоты.

Известно несколько производных глутамин-S-(низшей жирной) кислоты. Среди них из лука и чеснока выделен S-(2-карбоксипропил)глутатион (Virtanen and Matikkala, 1960 г.; Сузуки и др., 1961 г.), однако имеется мало информации о его фармакологическом действии.

Авторами изобретения ранее было установлено, что производные глутатион-S-янтарной кислоты обладают способностью ингибировать агрегацию кровяных пластинок, противовоспалительным, антиаллергенным, противоопухолевым действием и защитным для печени действием.

В поиске еще более фармакологически активных соединений авторы изобретения синтезировали самые различные новые глутатионовые производные и подвергли испытаниям как эти соединения, так и упомянутый S-(2-карбоксипропил)глутатион для определения их фармакологической активности. В результате было установлено, что S-(2-карбоксипропил)глутатион и ряд соединений, которые могут быть синтезированы реакцией глутатиона и его сложного эфира с альфа-, бета-ненасыщенной жирной кислотой, в частности акриловой кислотой, метакриловой кислотой, кротоновой кислотой, коричной кислотой и тому подобным, или с альфа- (или бета-)галоидированной органической монокарбоновой кислотой, в частности с монохлоруксусной кислотой, ее сложным эфиром или амидом, обладают превосходным антигепатопатическим действием. Именно открытие этого факта послужило основой создания изобретения.

Изобретение относится к антигепатопатической композиции, которая включает в себя соединение формулы
HOOC-CH₂CH₂CO-NH- где каждый из R₁ и R₃, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или низшую алкильную группу, которая может быть замещенной; R₄ - гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа, которая может быть замещенной, или аминогрупппа, которая может быть замещенной; n-обозначает 0 или 1, и когда n-1, R₂ - водородный атом, низшая алкильная группа, которая может быть замещена, или фенильная группа, которая может быть замещена, или ее соль в качестве активнодействующего компонента.

В том случае, когда символами R₁ и R₃ в приведенной формуле обозначена низшая алкильная группа, по предпочтительному варианту такая алкильная группа должна содержать от 1 до 10 углеродных атомов. У этой алкильной группы может быть прямая, разветвленная, циклическая цепь или цепь с циклической группой. Так, в качестве примера можно упомянуть метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил и бензил.

В дальнейшем при ссылке на приведенную формулу имеются в виду соединения, у которых n-1, а R₂ - водородный атом, низшая алкильная группа или фенильная группа. Значения термина "низшая алкильная группа" определены выше, а фенильная группа может быть замещенной алкильной группой и т.п.

Далее в формуле R₄ - гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа или аминогруппа. Помимо прочих к низшим алкоксигруппам относятся метокси-, этокси-, пропокси, изопропокси-, н-бутокси, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, н-пентилокси-, изопентилокси-, трет-пентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси, 1,2-диметилпропокси-, 1-этиллпропоксигруппы и тому подобные. Низшая алкоксигруппа может содержать гидроксильную группу или циклическую группу, в частности фенил. Водородный атом или водородные атомы в указанной аминогруппе могут быть замещены, например, алкилом.

В составе антигепатопатической композиции изобретения указанное соединение может представлять собой свободную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, например ее соль щелочного металла, в частности натриевую соль, калиевую соль и тому подобное, или соль щелочноземельного металла, в частности кальциевую соль, магниевую соль и тому подобное. Что касается соли, то конверсии в такую соль или такие соли можно подвергать любую или все карбоксильные группы, которые имеются в соединении. При приготовлении антигепатопатической композиции изобретения с успехом могут быть использованы любые из таких солей.

Такая антигепатопатическая композиция эффективно ингибирует приступы острых и хронических заболеваний печени, подавляет повышение показателей глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы (ГЩТ) и глутаминовой пировиноградной трансаминазы (ГПТ), поэтому она как таковая не только полезна для профилактики и лечения острых и хронических гепатитов, но также эффективна при профилактике и лечении церрозов печени. Ее можно также с успехом использовать в случаях расстройства функций печени, вызванной приемом лекарств, в частности, ацетаминофена.

Антигепатопатическую композицию изобретения можно вводить в организм перорально или парентерально. Что касается дозированных препаратов, то ее можно готовить например, в форме дозированных твердых препаратов, в частности, таблеток, гранул, порошков, капсул и тому подобного, или в форме дозированных жидких препаратов, в частности лекарств для инъекций. Такие препараты могут быть приготовлены согласно традиционным фармацевтическим процедурам с учетом типа заболевания, которое необходимо вылечить. В состав таких препаратов можно вводить обычные добавки, в частности наполнитель, агент, придающий рассыпчатость, загуститель, диспергатор, ускоритель реабсорбции, корригент, буфер, поверхностно-активное вещество, сорастворитель, консервант, эмульгатор, изотонизирующий агент, стабилизатор, агент, регулирующий величину рН, и тому подобное.

Доза активнодействующего вещества, предлагаемого в соответствии с изобретением, зависит от конкретного типа используемого соединения, вида заболевания, возраста и веса пациента, дозированной формы препарата, показаний и тому подобного. В случае, например, препарата для инъекций в организм взрослых вводят по одной дозе приблизительно от 1 до 500 мг в день, а в случае препарата для перорального потребления предусмотрено введение в организм взрослых по несколько раз в день дозы приблизительно от 10 до 2000 мг.

В зависимости от конкретных назначений и необходимости в лечении антигепатопатическая композиция изобретения может содержать такие активнодействующие соединения двух или более видов в соответствующих количествах.

В случае, если это не противоречит цели изобретения, антигепатопатическая композиция изобретения может содержать дополнительно в соответствующих количествах другие активнодействующие компоненты, обладающие аналогичной эффективностью или другой эффективностью.

Как указано, среди соединений, которые могут быть использованы в составе антигепатопатической композиции изобретения: соединение, у которого n-1, каждый из R₁ и R₂ - водородный атом, R₃ - метил, а R₄ - гидроксил, является известным; его можно экстрагировать из лука или чеснока или синтезировать химическим путем, который описан в Journal of Agricultural and Food chemistry, 37, 611, 1989 г. Соединение, описанное в примере синтеза 1, также представляет собой известное соединение. Так, например, проводят реакцию либо глутатиона, либо глутатионового моноэфира (гамма-глутамилцистеинилглицинового эфира), который может быть получен реакцией глутатиона с соответствующим спиртом в присутствии кислоты, например серной кислоты, в воде или водной среде с альфа-, бета-ненасыщенной кислотой, например с акриловой кислотой, метакриловой кислотой, кротоновой кислотой, коричной кислотой и тому подобным, или с альфа- (или бета-)галоидированной органической монокарбоновой кислотой, в частности с монохлоруксусной кислотой, ее сложным эфиром или амидом, предпочтительнее при величине рН приблизительно от 4 до 8 и комнатной температуре или при умеренном нагревании с перемешиванием. Эта реакция без затруднений протекает до завершения. Реакционную смесь очищают хроматографической обработкой в колонке или перекристаллизацией из растворителя с получением целевого соединения. Почти все такие соединения, у которых R₁-водородный атом, можно очистить посредством медной соли.

Поскольку большинство соединений, синтезированных в соответствии с изложенным, содержат внутри молекулы асимметричный углеродный атом, могут встречаться также оптические изомеры, но для достижения целей изобретения могут быть использованы все такие оптически активные изомеры, а также их смеси.

Сущность изобретения более подробно проиллюстрирована с помощью примеров синтеза, испытания и приготовления.

Пример синтеза 1. -S-(2-карбоксиэтил) глютатион [R₁-R₃-водородные атомы, R₄-гидроксил, n-1].

В 100 мл воды растворяют 6,2 г глутатиона и 4 мл акриловой кислоты и добавлением гидрата окиси натрия величину рН раствора доводят до 6,5, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Далее добавляют и растворяют 5 мл уксусной кислоты и 4,4 г ацетата меди, после чего добавляют 150 мл этанола. Выпавшую в осадок медную соль выделяют фильтрованием и промывают 50%-ным этанолом. С использованием сероводорода аналогично тому, как это изложено в примере синтеза 2, удаляют медную соль и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют этанол и образовавшийся белый кристаллический осадок выделяют фильтрованием с последующей перекристаллизацией из смеси воды с этанолом. Выход - 5,4 г. После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,15 (смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1).

Данные элементарного анализа для С₁₃Н₂₁О₈N₃S:
Вычислено, %: С 41, 16; Н 5,58; N 11,08.

Найдено, %: С 40,97; Н 5,46; N 11,12.

Пример синтеза 2. -S-(2-метил-2-карбэтоксиэтил)глютатион [R₁ и R₂-водородные атомы, R₃-метил, R₄-этокси, n-1].

[S-/2-карбэтоксипропил/глютатион].

В 100 мл воды растворяют 6,2 г глутатиона и добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия величину рН раствора доводят до 7. В этот раствор добавляют далее 4 мл этилметакрилата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого добавляют 4,4 г ацетата меди и растворяют, а выпавшую в осадок медную соль собирают фильтрованием и промывают водой. Эту медную соль суспендируют в 150 мл воды и через суспензию пропускают пузырьки сероводорода с одновременным перемешиванием, в результате чего в осадок выпадает сульфид меди. Этот сульфид меди отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Образовавшиеся белые кристаллы выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, получая иглоподобные кристаллы, которые плавятся при температуре 193-194^оС (с разложением).

После тонкослойной хроматографической обработки из силикагеля Rf - 0,28 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1].

Данные элементарного анализа для С₁₆Н₂₇О₈N₃:
Вычислено, %: С 45,60; Н 6,46; N 9,9.

Найдено, %: С 45,33; Н 6,65; N 9,97.

Пример синтеза 3. S-[(2-метил-2-карбэтоксилкси)этил] глютатион [R₁ и R₂-водородные атомы, R₃-метил, R₄-ОС₂Н₄ОН, n-1].

С использованием 6,2 г глутатиона и 3,3 г 2-оксиэтилметакрилата повторяют процедуру примера 2, а полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают 4,5 г белого кристаллического порошка, который плавится при температуре 173-175^оС (с разложением).

После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,19 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1].

Данные элементарного анализа для С₁₆Н₂₇О₉N₃S:
Вычислено, %: С 43,93; Н 6,22; N 9,60.

Найдено, %: С 43,64; Н 6,09; N 9,72.

Пример синтеза 4. -S-(2-метил-2-карбамоилэтил)глютатион [R₁ и R₂-водородные атомы, R₃-метил, R₄-NH₂, n-1].

С использованием 6,2 г глутатиона и 4,0 г метакриламида повторяют процедуру примера синтеза 2, а полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом, в результате чего получают 5,6 г белых кристаллов с температурой плавления 165-167^оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки Rf - 0,14 (смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1).

Данные элементарного анализа для С₁₄Н₂₄О₇N₄S 1/2 Н₂О:
Вычислено, %: С 41,89; Н 6,28; N 13,96.

Найдено, %: С 41,65; Н 6,11; N 13,84.

Пример синтеза 5. -S-(2-карбэтоксиэтил)глютатион R₁-R₃-водородные атомы, R₄ - ОС₂Н₅, n-1].

С использованием 6,2 г глутатиона и 5 мл этилакрилата повторяют процедуру примера синтеза 2, а полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из воды, в результате чего получают 6,0 г белых кристаллов, которые плавятся при температуре 194-195^оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,24 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1].

[α]_D²⁰ - 22,8^о (с - 1, вода)
Данные элементарного анализа для С₁₅Н₂₅О₈N₃S:
Вычислено, %: С 44,22; Н 6,18; N 10,31.

Найдено, %: С 44,08; Н 6,36; N 10,46.

Пример синтеза 6. -S(2-метил-2-карбобензоксиэтил)глютатион [R₁ и R₂-водородные атомы, R₃-метил, R₄-ОСН₂С₆Н₅, n-1].

Смесь 6,2 г глутатиона с 3,8 г бензилметакрилатом перемешивают в водном растворителе (980 мл воды и 80 мл этанола) при комнатной температуре в течение 48 ч и реакционную смесь концентрируют до остаточного объема приблизительно 40 мл. Остаток подкисляют уксусной кислотой, и выпавший белый кристаллический осадок отделяют фильтрованием. Кристаллы растворяют в 2%-ном растворе бикарбоната натрия, подкисляют уксусной кислотой, а полученную таким образом белую кристаллическую массу собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат.

В результате выход - 4,5 г; температура плавления - 191-192^оС (с разложением).

После тонкослойной хроматографической обработки Rf - 0,34 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1].

Данные элементарного анализа для С₂₁Н₂₉О₈N₃S:
Вычислено, %: С 52,16; Н 6,04; N 8,69.

Найдено, %: С 51,98; Н 6,02; N 8,72.

Пример синтеза 7. -S-(2-метил-2-карбоизобутоксиэтил)глютатион [R₁ и R₂-водородные атомы, R₃ - метил, R₄ - бутокси, n-1].

С использованием 6,2 г глутатиона, 3,0 г изобутилметакрилата и 100 мл смеси воды с 50 мл этанола в качестве растворителя повторяют процедуру примера синтеза 2, в результате чего получают кристаллическую массу, которую перекристаллизовывают из воды с получением 4,0 г белых кристаллов, которые плавятся при температуре 195-196^оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,34 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1.

Данные элементарного анализа для С₁₈Н₃₁О₈N₃S:
Вычислено, %: С 48,10; Н 6,95; N 9,35.

Найдено, %: С 47,96; Н 6,82; N 9,37.

Пример синтеза 8. -S-(2-метил-2-карбэтоксиэтил)глютатионизопропиловый эфир [R₁-пропил, R₂-водородный атом, R₃-метил, R_4-этокси, n-1].

В 50 мл воды суспендируют 4,0 г сульфата глутатионизопропилового эфира и добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия величину рН доводят до 6,5. После добавления 2 мл этилметакрилата смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют. К остатку добавляют этанол, а выпавшую в осадок неорганическую соль отфильтровывают. К фильтрату добавляют ацетон и полученную в результате массу коллоидных кристаллов отделяют фильтрованием, после чего очищают хроматографической обработкой в колонке с материалом Сефадекс G-10 [элюент:воды с этанолом в соотношении 1:1]. В результате перекристаллизации из смеси этанола с ацетоном получают 2,4 г аморфных кристаллов. После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,48 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1].

Данные элементарного анализа для С₁₉Н₃₃О₈N₃S:
Вычислено, %: С 49,23; Н 7,18; N 9,06.

Найдено, %: С 49,09; Н 7,10; N 9,16.

Пример синтеза 9. -S-(2-метил-2-карбоизо- бутоксиэтил)-глютатионизопропиловый эфир [R₁-пропил, R₂-водородный атом, R₃-метил, R₄-бутокси, n-1].

С использованием 4,0 г сульфата глютатионизопропилового эфира и 1,6 г изобутилметакрилата осуществляют процедуру примера синтеза 8 (время перемешивания 48 ч). Полученную в результате кристаллическую массу перекристаллизовывают из смеси этанола с этилацетатом и петролейным эфиром, получив 2,0 г бесцветных аморфных кристаллов. После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,54 (смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1).

Данные элементарного анализа для С₂₁Н₃₇О₈N₃S:
Вычислено, %: С 51,31; Н 7,59; N 8,55.

Найдено, %: С 51,13; Н 7,48; N 8,57.

Пример синтеза 10. -S-(1-метил-2-карбоизопропоксиэтил)глютатион [R₁ и R₃ - водородные атомы, R₂-метил, R₄-пропокси, n-1].

С использованием 6,2 г глютатиона с 3,7 г изопропилкротоната повторяют процедуру примера синтеза 7, в результате чего получают кристаллическую массу, которую перекристаллизовывают из воды, получая 3,2 г белых кристаллов, которые плавятся при температуре 189-190^оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,27 (смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1).

Данные элементарного анализа для С₁₇Н₂₉О₈N₃S:
Вычислено, %: С 46,89; Н 6,71; N 9,65.

Найдено, %: С 46,66; Н 6,53; N 9,68.

Пример синтеза 11. -S-(1-фенил-2-карбэтоксиэтил)глютатион [R₁ и R₃ - водородные атомы, R₂-фенил, R₄-этокси, n-1].

С использованием 6,2 г глютатиона и 4,0 г этилциннамата повторяют процедуру примера синтеза 7 (перемешивание при комнатной температуре в течение приблизительно 7 дней), а полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из воды, в результате чего получают 2,7 г белых игловидных кристаллов, которые плавятся при температуре 185-186^оС (с разложением). После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,29 (смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1).

Данные элементарного анализа для С₁₂Н₂₉О₈N₃S 1/2 Н₂О:
Вычислено, %: С 51,21; Н 6,14; N 8,53.

Найдено, %: С 51,14; Н 5,89; N 8,42.

Пример синтеза 12. -S-(карбоизопропоксиметил)глютатион [R₁ и R₃-водородные атомы, R₄-пропокси, n-1].

В 80 мл воды растворяют 6,2 г глютатиона и добавлением 2н. раствора гидрата окиси натрия величину рН доводят до 6,5. После добавления 5 г изопропилмонохлорацетата смесь перемешивают при комнатной температуре. По мере протекания реакции величина рН смеси понижается. По этой причине величину рН доводят вновь до уровня 6,5 добавлением 2 н. гидрата окиси натрия. Эту процедуру повторяют, а когда величина рН практически перестает понижаться, добавляют 2 мл уксусной кислоты и воды в количестве, достаточном для доведения общего объема до 200 мл. Далее добавляют и растворяют 4,4 г ацетата меди, а выпадавшую в осадок соль меди отделяют фильтрованием, промывают водой и метанолом и суспендируют в 200 мл воды. Затем через суспензию при перемешивании пропускают пузырьки сероводорода, образовавшийся сульфид меди отфильтровывают и фильтрат концентрируют, после чего полученную белую кристаллическую массу собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, в результате чего получают 5,2 г белых кристаллов, которые плавятся при температуре 194-195^оС (с разложением).

После тонкослойной хроматографической обработки на силикагеле Rf - 0,21 [смесь н-бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 4:1:1].

[α]_D²⁰ - 29,0^о (с - 1,0, вода).

Данные элементарного анализа для С₁₅Н₂₅О₈N₃S:
Вычислено, %: С 44,22; Н 6,18; N 10,31.

Найдено, %: С 44,10; Н 6,24; N 10,26.

Пример испытания 1. Эффект на расстройство деятельности печени, вызванное ацетаминофеном.

Методика: использовали самок крысы S_D (масса тела примерно 180 г), закупленных в японском SLC. Испытываемое вещество перорально вводили в организм животного в дозе 0,5 ммол/кг, а по истечении 1 с внутрибрюшинно вводили 300 мг/кг ацетаминофена. По истечении 24 ч из брюшной аорты сливали кровь и отделяли сыворотку. С использованием этой сыворотки определили ПЩТ и ГПТ сыворотки.

Результаты: испытаниям на эффект ингибирования повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, подвергли девять различных глутатионовых производных.

Как показано в таблице, соединения 1 - 4, 7 - 9 (которые соответствуют структурам, приведенным в таблице) проявили значительные антигепатопатические эффекты.

Единица: Е/л, каждая величина отражает среднее значение ± S Е n - 7-10, величина, которая взята в скобки, соответствует степени ингибирования в процентах.

Значительное отличие от физиологического раствора: х1, р менее 0,05; х2, р менее 0,01; х3 р менее 0,001.

Самые предпочтительные варианты поглощения изобретения.

Пример приготовления 1. Таблетки для перорального потребления.

-S-(2-метил-2-карбоизо-
бутоксиэтил) глютатио- низопропиловый эфир 100 мг Лактоза 80 мг Крахмал 17 мг Стеарат магния 3 мг
С использованием указанных материалов на каждую таблетку путем осуществления традиционной фармацевтической процедуры изготовили таблетки для перорального потребления. В случае необходимости таблетки могут быть покрыты слоем сахарного покрытия.

Пример приготовления 2. Препарат для инъекций
S-(1-метил-2-карбоизо- пропоксиэтил)глютатион 1,0 г Хлористый натрий 0,6 г
Дистиллированная вода для инъекций 100 мл.

Указанные материалы смешивают, добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия величину рН доводят до 6,5 и стерилизируют фильтрованием. Фильтрат в асептических условиях делят на порции по 2 мл, расфасовывают по стеклянным ампулам и герметизируют их оплавлением стекла, в результате чего получают партию препаратов для инъекций.

Изобретение относится к области медицины. Сущность: антигепатопатическая композиция включает производное глутатион-S-(низшей жирной)кислоты формулы где каждый из R₁ и R₃ , которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или низшую алкильную группу, которая может быть замещенной; R₄ - гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа, которая может быть замещенной, или аминогруппа, которая может быть замещенной; n обозначает 0 или 1, и когда n - 1, R₂ - водородный атом, низшая алкильная группа, которая может быть замещенной, или фенильная группа, которая может быть замещенной, или его соль в качестве активнодействующего компонента в количестве 1 - 2000 мг на дозу и фармацевтически приемлимый носитель. 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. АНТИГЕПАТОПАТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного начала соединение общей формулы I
HOOC-CH₂-CH₂-CO-NH-
где каждый из R₁ и R₃, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или низшую алькильную группу, которая может быть замещенной;
R₄ - гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа, которая может быть замещенной, или аминогруппа, которая может быть замещенной;
n = 0 или 1 и, когда n = 1, R₂ - водородный атом, низшая алкильная группа, которая может быть замещенной, или фенильная группа, которая может быть замещенной,
или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 1 - 2000 мг на единичную дозу. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-карбоксиэтил)-глютатион. 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-метил-2-карбэтоксиэтил)-глютатион. 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-метил-2-карбэтоксигидроксиэтил)-глютатион. 5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-метил-2-карбамоилэтил)-глютатион. 6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-карбэтоксиэтил)-глютатион. 7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-метил-2-карбобензоксиэтил)-глютатион. 8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-метил-2-карбоизобутоксиэтил)-глютатион. 9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-метил-2-карбэтоксиэтил)-глютатионизопропиловый эфир. 10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(2-метил-2-карбоизобутоксиэтил)-глютатионизопропиловый эфир. 11. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(1-метил-2-карбоизопропоксиэтил)-глютатион. 12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(1-фенил-2-карбоэтоксиэтил)-глютатион. 13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой S-(карбоизопропоксиметил)-глютатион.