СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-БРОМНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07D213/79 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к усовершенствованному способу получения 5-бромникотиновой кислоты, которая является исходным реагентом в синтезе высокоэффективного лекарственного препарата ницерголина, других биологически активных соединений и лекарственных препаратов.

Известны способы получения 5-бромникотиновой кислоты термическим разложением 5-бромхинолиновой кислоты по реакции Зандмейера из 3-амино-5-пиридинкарбоновой кислоты, а также из 3,5-дибромпиридина через литиевое производное.

Однако практического применения эти способы не нашли из-за многостадийности, пожаро-взрывоопасности процесса и низкого выхода целевого продукта.

Единственным способом, пригодным для препаративного получения 5-бромникотиновой кислоты, является прямое бромирование гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты в растворе хлористого тионила, причем часто гидрохлорид хлорангидрида никотиновой кислоты не выделяется, а хлористый тионил, никотиновую кислоту и бром кипятят с обратным холодильником 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 4N раствор гидроксида калия до тех пор пока рН реакционной смеси не становится около 3. Выпавший осадок 5-бромникотиновой кислоты отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 71,2 г (87,3%), т.пл. 182^оС /5/ (прототип).

Указанный прототип обладает рядом недостатков процесс необходимо проводить при кипячении реакционной смеси в течение 18 ч, при этом выход целевого продукта составляет 87%
Технической задачей данного изобретения является существенное сокращение времени реакции и увеличение выхода целевого продукта.

Эта задача достигается тем, что к смеси никотиновой кислоты и хлористого тионила при 70^оС в присутствии каталитического количества порошкообразного железа при перемешивании постепенно прибавляют бром. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Процесс осуществляется при соотношении исходных реагентов 1: 2:2. Количество катализатора составляет 0,5-5% от массы никотиновой кислоты. Выход целевого продукта достигает 95%
Уменьшение количества катализатора не позволяет существенно сократить длительность реакции и повысить выход 5-бромникотиновой кислоты, а увеличение катализатора затрудняет выделение и очистку целевого продукта. Практически целесообразнее использовать 1-3% порошкообразного железа.

5-Бромникотиновая кислота представляет собой кристаллическое вещество белого цвета. Ее состав и строение доказаны с помощью элементного анализа и ПМР-спектроскопии. По данным ГЖХ ее чистота составляет 100%
П р и м е р 1. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 1 г (2%) порошкообразного железа при 70^оС и при перемешивании добавляют в течение 2 ч 40 мл (0,78 моль) брома. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 6 ч. Из реакционной смеси отгоняют избыток брома и хлористого тионила. К охлажденному до 0^оС остатку прибавляют также охлажденный 4N раствор гидроксида натрия, пока рН реакционной смеси не достигнет 3. Выпавший осадок 5-бромникотиновой кислоты отсасывают на воронке Бюхнера и промывают 100 мл ледяной воды. Осадок растворяют в 500 мл 5%-ном растворе гидроксида натрия, нагревают до 80^оС и раствор отфильтровывают от нерастворившегося остатка. Фильтрат охлаждают и при охлаждении добавляют 5%-ный раствор соляной кислоты до рН 3. Выпавший белый осадок отфильтровывают и сушат при 60^оС. Сухой осадок очищают перекристаллизацией из 560 мл изопропилового спирта. Выход очищенной 5-бромникотиновой кислоты составляет 76,4 г (93%); т.пл. 182^оС, чистота 100% (по данным ГЖХ).

Найдено, С 35,60; Н 1,95; Н 6,95; Br 39,62. С₆Н₄НBrО₂.

Вычислено, С 35,64; Н 1,98; Н 6,93; Br 39,60.

Спектр ПМР, σ, м.д. 9,95 (ОН-синглет); 9,64 (Н⁶-дублет); 9,59 (Н²-дублет); 8,87 (Н⁴-дублет дублетов).

П р и м е р 2. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 0,25 г (0,5%) восстановленного железа при 70^оС и перемешивании добавляют в течение 2 ч 40 мл (0,78 моль) брома. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 6 ч. Дальнейшую обработку проводили аналогично примеру 1. После перекристаллизации из изопропилового спирта выделяют 73,9 г (90%) 5-бромникотиновой кислоты с т.пл. 182^оС.

П р и м е р 3. К смеси 50 г (0,408 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 2,5 г (5%) порошкообразного железа при 70^оС при перемешивании добавляют в течение 2 ч 5 40 мл (0,78 моль) брома. Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После обработки, аналогично описанной в примере 1, выделяют 78 г (95%) 5-бромникотиновой кислоты с т.пл. 182^оС.

П р и м е р 4. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 3,5 г (7%) порошкообразного железа при 70^оС при перемешивании добавляют в течение 2 ч 40 мл (78 моль) брома. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После обработки, аналогично описанной в примере 1, и дополнительной перекристаллизации из 500 мл изопропилового спирта выделено 73,1 г (89%) 5-бромникотиновой кислоты с т. пл. 182^оС.

П р и м е р 5. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 0,1 г (0,2%) порошкообразного железа, нагретых до 70^оС, при перемешивании добавляют в течение 2 ч 40 мл (0,78 моль) брома. Затем реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После обработки, аналогично описанной в примере 1, получают 51,8 г (63%) 5-бромникотиновой кислоты с т.пл. 182^оС.

П р и м е р 6. К смеси 50 г (0,406 моль) никотиновой кислоты, 70 мл (0,96 моль) хлористого тионила и 0,1 г (0,2%) порошкообразного железа, нагретых до 70^оС, при перемешивании прибавляют в течение 2 ч 40 мл (0,78 моль) брома. Затем реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 10 ч. После обработки, аналогично описанной в примере 1, получают 59,1 г (72%) 5-бромникотиновой кислоты с т.пл. 182^оС.

Таким образом, способ отличается универсальностью, простотой технического исполнения, не требует применения специальной аппаратуры, в три раза сокращает продолжительность реакции, увеличивает выход целевого продукта.

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе препарата ницерголина. Сущность изобретения: продукт: 5-бромникотиновая кислота, т.пл. 182°С. Реагент 1: никотиновая кислота. Реагент 2: хлористый тионил. Реагент 3: бром. Условия реакции: в присутствии порошкообразного железа в количестве 0,5 5,0 мас. от массы никотиновой кислоты в течение 6 ч.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-БРОМНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием никотиновой кислоты с хлористым тионилом и бромом, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии порошкообразного железа в количестве 0,5 5,0% от массы никотиновой кислоты в течение 6 ч.