ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИФОСФАМИДА Российский патент 1995 года по МПК A61K9/20 A61K9/14 

Описание патента на изобретение RU2039553C1

Изобретение касается твердой лекарственной формы для орального введения содержащей в качестве активного вещества ифосфамид: 3-(2-хлорэтил)-2-(хлорэтиламино)-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид. Ифосфамид является лекарственным препаратом типа оксазафосфорина, обладающим цитостатической активностью.

Ифосфамид представляет собой белое кристаллическое порошкообразное сильно гигроскопическое вещество с температурой плавления 48-51оС. При температурах ниже температуры плавления ифосфамид начинает спекаться, поэтому это следует хранить при возможно более низких температурах. Кроме того, следует избегать контактирования его с влажным воздухом. Ифосфамид растворяется до примерно 10 мас. в воде. Однако водные растворы его можно хранить в течение ограниченного времени.

До сих пор применение ифосфамида допускалась только в виде препаратов для парентерального введения. Ифосфамид выпускается в виде стерильного кристаллизата в ампулах для инъекций в расфасовке 200-2000 мг. Перед употреблением этот стерильный кристаллизат необходимо растворить в воде, предназначенной для инъекций. Концентрация такового раствора не должна превышать 4% Приготовленный раствор может использоваться для внутривенных инъекций. Для краткосрочного внутривенного вливания раствор ифосфамида растворяют в 500 мл раствора Рингера или других аналогичных жидкостях для вливаний. Продолжительность вливания обычно составляет около 30 мин. Однако оно может длиться и 1-2 ч. При 24-часовом вливании раствор ифосфамида растворяют, например, в 3 л 5%-ного раствора декстрозы и поваренной соли.

При получении и переработке ифосфамида возникает ряд проблем.

При получении стерильного кристаллического ифосфамида образуется продукт, физические характеристики которого могут быть различными. Различная сыпучесть получаемого продукта, в частности, резко отрицательно сказывается на точности дозирования или расфасовке.

Переработка ифосфамида далее осложняется из-за его гигроскопичности и низкой температуры плавления. При длительном хранении стерильный кристаллизат спекается, в результате уменьшается скорость его растворения. С началом спекания уменьшается рН и прозрачность образующегося раствора и одновременно он окрашивается в желтый цвет. Обычно такой препарат уже непригоден для терапевтического применения.

Основные недостатки связаны с его применением. Парентеральное введение может осуществляться только квалифицированным медперсоналом. Для этой цели пациент должен помещаться в стационар или ежедневно являться для прохождения курса лечения. Это связано с большими затратами времени как для персонала, так и для пациента.

Получение стерильного раствора для инъекций из сухого вещества из-за вредности делает необходимым принимать дорогостоящие меры защиты персонала. Для пациентов парентеральное введение препарата является неприятной процедурой, так как для его осуществления необходимо сделать болезненный укол, а на время вливания подсоединять соответствующее оборудование.

Следствием всех этих недостатков является возникшая потребность в препаратах для орального введения, не обладающих указанными недостатками. При оральном введении возможно амбулаторное лечение пациентов.

Однако все предпринимавшиеся ранее попытки получить твердые препараты для орального применения окончились неудачей из-за физико-химических свойств ифосфамида. Лекарственные препараты в виде мягких желатиновых капсул получить не удалось. По-видимому, активное вещество реагирует с оболочкой капсулы, которая становится твердой, и в результате капсула уже не растворяется в желудочном соке. Точно также неудачными оказались многочисленные попытки получения таблеток. Вещество приставало к штампам таблетоделочной машины, получаемые таблетки были слишком мягкими, сжиженное активное вещество при сжатии частично выплескивалось из матрицы.

Ифосфамидом в смеси с микрокристаллической целлюлозой можно заполнить капсулы из твердого желатина. В этом случае не происходит нежелательного взаимодействия ифосфамида с оболочкой капсулы. Хотя в оболочке капсулы содержится 12-15 мас. воды, а ифосфамид является гигроскопическим и чувствительным к влаге материалом, содержащая его капсула из твердого желатина может храниться в течение многих лет и даже после такого длительного хранения оболочка капсулы растворяется в желудочном соке за несколько минут.

Ифосфамидные капсулы в соответствии с изобретением содержат, например 100-800, предпочтительно 200-500 мг ифосфамида.

Содержимое капсулы состоит в основном из ифосфамида и микрокристаллической целлюлозы. Наряду с этими компонентами в состав его могут входить небольшие количества обычных регулирующих текучесть и препятствующих склеиванию добавок. Эти регулирующие текучесть и антисклеивающие добавки могут применяться как по относительности, так и в смеси. Суммарное содержание таких добавок в расчете на 1 мас. ч. ифосфамида составляет, например 0,001-0,1, предпочтительно 0,01-0,04 мас. ч. В качестве таких регулирующих текучесть и оказывающих противосклеивающее действие добавок можно использовать известные добавки.

В частности, в качестве таких компонентов могут использоваться стеарат магния и другие стеараты, высокодисперсный диоксид кремния, стеариновая кислота, тальк и полигликоли (например, с молекулярным весом 4000-6000).

Предпочтительное содержание регулирующей текучесть добавки составляет 0,002-0,02, наиболее предпочтительно 0,005-0,008, а добавки, оказывающей противосклеивающее действие -0,004-0,08, наиболее предпочтительно 0,016-0,032 мас. ч. на 1 мас. ч. ифосфамида.

Кроме того, содержимое капсулы может включать наполнитель, например, крахмал, целлюлозу, молочный сахар, фруктозу, сахарозу, маннит, сорбит, фосфат кальция; связующее, например желатин, целлюлозу, пектин, альгинат, поливинилпирролидон; носитель, например альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ультраамилопектин.

В качестве регулирующей текучесть добавки можно использовать в частности, высокодисперсный диоксид кремния (например, аэросил®), а также стеарат магния.

Содержание микрокристаллической целлюлозы в капсулах составляет обычно 0,2-4, предпочтительно 0,25-1, наиболее предпочтительно 0,3-0,35 мас. ч. на 1 мас. ч. ифосфамида. Используемая микрокристаллическая целлюлоза должна иметь степень кристалличности, характеризуемую индексом кристалличности (под индексом кристалличности имеется в виду отношение кристаллической доли к суммарному содержанию кристаллической и аморфной долей. Для кристаллической целлюлозы с размером частиц порядка 50 мкм значение этого индекса составляет, например, 0,71.) 0,5-0,9, например 0,7. Степень полимеризации микрокристаллической целлюлозы должна находиться в пределах 200-300. Кроме того, использовавшаяся микрокристаллическая целлюлоза должна иметь средний размер зерна, например порядка 50, предпочтительно менее 50 мкм. Желательно, чтобы он был менее 40, в частности порядка 20 мкм. Предпочтительно в качестве микрокристаллической целлюлозы использовать целлюлозу авицель®, например авицель® с распределением частиц по размеру менее 38 мкм (авицель® РН 105) (это означает, что средний размер по меньшей мере 90% частиц микрокристаллической целлюлозы меньше 38 мкм, предпочтительно равен 20 мкм).

Кроме того, разработан способ получения таблеток на основе ифосфамида в качестве активного вещества, причем наиболее подходящей оказалась комбинация трикальцийфосфата и полиэтиленгликоля. Благодаря этому способу впервые оказались возможным получать такие таблетки путем прессования на обычном таблеточном прессе.

Физико-химические свойства ифосфамида не позволяют получать из него таблетки путем прессования на обычных таблеткоделательных машинах. Все попытки прессования этого активного вещества с использованием известных вспомогательных добавок, таких, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, гидрофосфат кальция, потерпели неудачу. И с помощью грануляции, осуществляемой обычным образом или в псевдоожиженном слое, также не удалось получить массу, из которой можно было бы легко и просто прессовать таблетки. Во всех случаях в процессе прессования происходило прилипание массы к штампу или к матрице.

Таблетки в соответствии с настоящим изобретением в расчете на 1 мас. ч. ифосфамида содержит: 0,1-1,0 мас. ч. трикальцийфосфата и 0,04-0,4 мас. ч. полиэтиленгликоля (например, с молекулярным весом 4000-6000) и, кроме того (в расчете на вес таблетки), 5-60 мас. наполнителя и добавки, регулирующей текучесть, 1-10 мас. носителя, 0,1-10 мас. добавки, оказывающей противосклеивающее действие, 0,1-80 мас. связующего.

На 1 мас. часть ифосфамида в соответствии с изобретением используют, например, 0,1-10 мас. ч. предпочтительно 0,2-0,5, наиболее предпочтительно 0,25-0,30 мас. ч. трикальцийфосфата. В расчете на вес таблетки количество трикальцийфосфата составляет, например, 35, предпочтительно 7-17,8, наиболее предпочтительно 9-1 мас.

Содержание полиэтиленгликоля составляет, например, 0,04-0,4, предпочтительно 0,1-0,2, наиболее предпочтительно 0,13-0,15 мас. ч. на 1 мас. ч. ифосфамида. Предпочтительно использовать полиэтиленгликоль с молекулярным весом 4000-6000, наиболее предпочтительно с молекулярным весом 6000. В расчете на вес таблетки содержание полиэтиленгликоля составляет, например, 1-14,0, предпочтительно 3,5-7,5, наиболее предпочтительно 4,5-7, в частности 4,5-6 мас. Весовое соотношение между трикальцийфосфатом и полиэтиленгликолем составляет, например, 1:0,5.

Помимо указанных компонентов таблетки содержат: наполнитель и регулирующую текучесть добавку в количестве 5-60 мас. в расчете на вес таблетки. В качестве наполнителя могут использоваться, например, крахмалы, целлюлозы, лактозы, сахарозы, фруктоза, сорбит, маннит, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, карбонат или оксид магния. Эти соединения используются в количестве 5-60 мас. в расчете на вес таблетки.

В качестве регулирующей текучесть добавки можно использовать, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, полигликоли, крахмалы, целлюлозы, тальк, силиконисат талька, арахинат или стеарат кальция, цетиловый спирт, стеариловый спирт, миристиловый спирт, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту. В том случае, если регулирующая текучесть добавка не играет одновременно роль наполнителя, ее используют в количестве 0,5-10 мас. в расчете на вес таблетки.

Носители: например альгинаты, крахмалы (например, кукурузный крахмал), пектины, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, ультраамилопектин, бентонит. Содержание его составляет 1-10 мас. в расчете на вес таблетки.

Добавку, оказывающую противосклеивающее действие, например гликоли, тальк, силиконисат талька, стеариникат талька, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновую кислоту. Содержание ее составляет 0,1-10 мас. в расчете на вес таблетки.

Связующее, например желатин, эфир целлюлозы, амилозу, пектин, целлюлозу, декстрозу, полигликоль, трагант. Содержание его составляет 0,1-80 мас. в расчете на вес таблетки.

Предпочтительно таблетки, помимо ифосфамида, трикальцийфосфата и полиэтиленгликоля, содержат следующие материалы: микрокристаллическую целлюлозу в количестве 0,1-1,2, предпочтительно 0,4-1,0, наиболее предпочтительно 0,70-0,90 мас. в расчете на одну весовую часть ифосфамида или 7-43, предпочтительно 15-35 мас. в расчете на вес таблетки; лактозу в количестве 0,15-1,0, предпочтительно 0,24-0,68, наиболее предпочтительно 0,30-0,40 мас. ч. в расчете на одну весовую часть ифосфамида или 5,0-36, предпочтительно 8,5-25 мас. в расчете на вес таблетки; кукурузный крахмал в количестве 0,02-0,24 мас. ч. предпочтительно 0,05-0,20, наиболее предпочтительно 0,1-0,15 мас. ч. в расчете на одну мас. ч. ифосфамида или 0,7-8,5, предпочтительно 2,0-6,5 мас. в расчете на вес таблетки; тальк в количестве 0,02-0,30, предпочтительно 0,06-0,20, наиболее предпочтительно 0,07-0,09 мас. ч. в расчете на одну мас. ч. ифосфамида или 0,70-10, предпочтительно 2-6,5 мас. в расчете на вес таблетки; стеарат магния в количестве 0,004-0,2, предпочтительно 0,02-0,12, наиболее предпочтительно 0,035-0,05 мас. ч. в расчете на одну мас. ч. ифосфамида или 0,1-7,2, предпочтительно 0,7-4,5 мас. в расчете на вес таблетки.

И на таблетки, и на капсулы может быть нанесено известным образом покрытие. Это может быть водорастворимое, набухающее, водорастворимое или стойкое к желудочному соку покрытие, наносимое из водной дисперсии или водного раствора, или из раствора дисперсии в органическом растворителе, таком как, например, этанол, изопропанол, ацетон, эфир, дихлорметан, метанол.

Капсулы и таблетки получают при температуре, например, 15-26, предпочтительно 18-22оС. Относительная влажность воздуха в производственных помещениях не должна превышать 40%
Примеры поясняют конкретное осуществление изобретения.

Для получения предлагаемых в соответствии с изобретением твердых лекарственных форм на основе ифосфамида для орального введения 1 мас. ч. ифосфамида смешивают при 15-30оС с 0,1-4, предпочтительно 0,2-4, наиболее предпочтительно 0,25-1 мас. ч. микрокристаллической целлюлозы и, при желании, с небольшими количествами регулирующей текучесть и оказывающей противосклеивающее действие добавок до образования гемогенной смеси и с этой смесью заполняют капсулы или смешивают 1 мас. ч. ифосфамида с 0,1-1,0 мас. ч. трикальцийфосфата, 0,04-0,4 мас. ч. полиэтиленгликоля и 0,15-2, предпочтительно 0,5-1,5, наиболее предпочтительно 1-1,3 мас. ч. наполнителя и регулирующей текучесть добавки, 0,03-0,5, предпочтительно 0,05-0,4 наиболее предпочтительно 0,08-0,2 мас. ч. носителя, 0,003-0,5, предпочтительно 0,01-0,4 наиболее предпочтительно 0,05-0,2 мас. ч. добавки, оказывающей противосклеивающее действие, и 0,003-3, предпочтительно 0,01-2, наиболее предпочтительно 0,1-1 мас. ч. связующего до образования гомогенной смеси. Затем прессуют из этой смеси таблетки и при желании наносят на полученные капсулы или таблетки обычное покрытие.

П р и м е р 1. Содержащая ифосфамид масса для заполнения капсул.

По предлагаемому способу массу для заполнения капсул получают, например, следующим образом.

Для получения 12000 капсул с содержанием активного компонента 250 мг просеивают, например, 3,0 кг ифосфамида, 1,002 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,018 кг высокодисперсного диоксида кремния через сито с размером ячеек 0,8 мм и перемешивают смесь в течение 4 мин в смесителе. После этого к смеси добавляют 0,06 кг стеарата магния (просеянного через сито с размером ячеек 0,8 мм) и перемешивают смесь в течение еще одной минуты. Готовую смесь расфасовывают на машине для изготовления капсул с форматными насадками N 1 в твердые желатиновые капсулы размера N 1 с таким расчетом, чтобы в каждой капсуле содержалось примерно 340 мг массы.

Для получения 20000 капсул с содержанием активного компонента 500 мг просеивают через сито с размером ячеек 0,8 мм, например, 10,0 кг ифосфамида, 3,34 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,06 кг высокодисперсного диоксида кремния и перемешивают смесь в течение 4 мин в смесителе. Затем к этой смеси добавляют 0,2 кг стеарата магния (просеянного через сито с размером ячеек 0,8 мм) и перемешивают смесь в течение одной минуты. Готовую массу расфасовывают на машине для изготовления капсул с форматными насадками N 00 в твердые желатиновые капсулы размером 00 с таким расчетом, чтобы каждая капсула содержала примерно 680 мг массы. В качестве микрокристаллической целлюлозы используют, например, авицель РН 105, имеющий определенный спектр распределения частиц по размеру и представляющий собой наполнитель, обладающий хорошей текучестью, который с успехом может играть роль связующего.

Для получения капсул, стойких к действию желудочного сока, например на 2500 капсул размера 1 с содержанием активного вещества (ифосфамида) 250 мг наносят покрытие из 3000 г суспензии в органическом растворителе (изопропаноле). 3000 г суспензии содержат 1440 г анионного полимеризата метакриловой кислоты и ее эфиров с средним молекулярным весом, например, 150000, с добавкой обычных пластификаторов, 18 г 1,2-пропандиола, 36 г стеарата магния и 1506 г изопропанола.

В качестве сополимеризата метакриловой кислоты и метилметакрилата можно использовать, например, эвдрагит L® в частности в виде 12,5%-ного раствора в изопропаноле (12,5%-ный эвдрагит® ). Такие сополимеризаты растворимы в среде от нейтральной до слабощелочной за счет образования солей щелочных металлов.

П р и м е р 2. Получение ифосфамидных таблеток.

Таблетки с содержанием активного вещества 250 мг могут иметь, например, следующий состав:
Одна таблетка весом 700 мг содержит, мг: Ифосфамид 250 Мелкодисперсный трикальцийфосфат 70 Микрокристалли- ческая целлюлоза 200 Лактоза 85 Полигликоль 6000 85 Кукурузный крахмал 30 Тальк 20 Стеарат магния 10
Для приготовления массы для получения 1500 таблеток 375 г ифосфамида, 105 г мелкодисперсного трикальцийфосфата, 300 г микрокристаллической целлюлозы, 127,5 г лактозы, 52,5 г полигликоля 6000, 45 г кукурузного крахмала, 80 г талька пропускают через сито с размером ячеек 0,8 мм и перемешивают смесь в течение 15 мин в подходящем смесителе. Затем к смеси добавляют 15 г просеянного таким же образом стеарата магния и перемешивают ее в течение еще 2 мин. Из приготовленной массы прессуют таблетки на подходящем таблеточном прессе.

Для получения таблеток, стойких к действию желудочного сока, на 1050 г таблеток наносят покрытие из, например, 500 г водной дисперсии следующего состава.

100 г водной дисперсии содержат, г: Полигликоль 6000 1,600 Диоксид титана 1,100 Желтый оксид железа 0,156 Тальк 4,000 Диметилполисилоксан 0,100 Эвдрагита L 30D 55,000 Вода 38,044
_______
100,000
Эвдрагит L® представляет собой водную дисперсию сополимеризата анионного характера на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Соотношение между свободными карбоксильными группами и эфирными группами в нем составляет примерно 1:1, а средний молекулярный вес равен около 250000.

Распыление пленкообразующего раствора осуществляется, например, с помощью обычно используемого для этой цели оборудования, в котором растворитель и диспергатор непрерывно удаляются за счет сушки.

Похожие патенты RU2039553C1

название год авторы номер документа
ТАБЛЕТКА И ГРАНУЛЯТ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1991
  • Дитер Зауербир[De]
  • Юрген Энгель[De]
  • Экхард Милсманн[De]
RU2070040C1
СРЕДСТВО, УМЕНЬШАЮЩЕЕ МЫШЕЧНУЮ РЕГИДНОСТЬ, И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА 1991
  • Михаэль Лобиш[De]
  • Ральф Венхауз[De]
  • Бернд Никель[De]
  • Истван Сцелении[De]
  • Юрген Энгель[De]
  • Петер Эмиг[De]
RU2070408C1
ТАБЛЕТКА ЦИКЛОФОСФАМИДА С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ЯДРО ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1999
  • Вихерт Буркхард
  • Зауэрбир Дитер
  • Раверт Юрген
  • Энгель Юрген
RU2236231C2
Способ приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза 1990
  • Хансиерг Айбль
  • Клеменс Унгер
  • Юрген Энгель
SU1837877A3
ФОРМА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ДОЗИРОВАНИЯ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА 1993
  • Сабине Компасси
RU2122413C1
ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ФЛУВАСТАТИН И КАРМЕЛЛОЗУ КАЛЬЦИЯ 2004
  • Уехара Томоюки
  • Тагучи Кенджи
  • Китаока Кеничи
RU2361582C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ФОСФОЛИПИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ 1993
  • Герхард Несснер
  • Юрий Штекар
  • Петер Хилгард
  • Бернхард Кучер
  • Юрген Энгел
RU2126413C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННОГО РАСТВОРА НАТРИЙ-2-МЕРКАПТОЭТАНСУЛЬФОНАТА (МЕСНЫ) 1993
  • Юрген Энгель[De]
  • Элизабет Вольф-Хойсс[De]
  • Вольфганг Дегер[De]
  • Жианкарло Камуглиа[De]
  • Дитер Зауербир[De]
RU2105550C1
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ПОЛУГИДРАТ 4-(5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,5-А]ПИРИДИН-5-ИЛ)-БЕНЗОНИТРИЛ-ГИДРОХЛОРИДА 1992
  • Ютта Ибрахим[Ch]
RU2088584C1
КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ МИКРОСФЕР ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО И КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ПЕПТИДНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА 1992
  • Фредерик Хаймгартнер[Ch]
  • Пьеро Орсолини[Ch]
RU2103994C1

Реферат патента 1995 года ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИФОСФАМИДА

Твердая лекформа для орального применения, выполненная в виде капсул, содержащих в основном ифосфамид в качестве активного вещества и микрокристаллическую целлюлозу, или выполненная в виде таблеток, содержащих в расчете на одну мас.ч. ифосфамида 0,1 1,0 мас.ч трикальцийфосфата и 0,04 0,4 мас.ч. полиэтиленгликоля, а также (в расчете на вес таблетки) 5 60 мас. наполнителя и регулирующей текучесть добавки 1 10 мас. носителя, 0,1 10 мас. добавки, оказывающей противосклеивающее действие, и 0,1 80 мас. связующего и способ его получениям.

Формула изобретения RU 2 039 553 C1

ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИФОСФАМИДА, отличающаяся тем, что порошок содержит, мас. ч. действующее вещество и микрокристаллическую целлюлозу 1 - 0,2 4 для заполнения твердых желатиновых капсул, а таблетки содержат, мас. ч.

Ифосфамид 1,0
Трикальцийфосфат 0,1 1,0
Полиэтиленгликоль 0,04 0,4
а также вспомогательные вещества в расчете на массу таблетки, мас.

Скользящие 5 60
Разрыхляющие 1 10
Смазывающие 0,1 10
Связующие 0,1 80

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1995 года RU2039553C1

Муравьев И.А
Технология лекарств, т.1, 1980, с.343-345.

RU 2 039 553 C1

Авторы

Дитер Зауербир[De]

Юрген Энгель[De]

Экхард Мильманн[De]

Клаус Мольге[De]

Отто Исаак[De]

Даты

1995-07-20Публикация

1991-08-02Подача