Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза.
Целью изобретения является повышение эффективности действия.
Под заболеваниями типа псориаза в изобретении понимают кожные заболевания, которые протекают с гиперкератозами, как в особенности, псориаз, Arthropathla psoriatika парапсориазные заболевания.
Для лечения спориаза в настоящее время используют главным образом кортико- стероиды. В тяжелых случаях псориаза используется даже цитостатика (например, метотрексат). Все эти вещества обладают сильными и серьезными побочными действиями.
В противоположность этому соединения по формуле } при используемой дозировке не дают или оказывают
незначительные побочные действия. К примеру, действие местной терапии при использований соединений по формуле I значительно превосходит употреблящиеся дерматики, которые обычно применяются при псориазе (кератолитика и кортикоиды).
Фармацевтические препараты для применения при псориазных заболеваниях и сходных с ними заболеваниях содержат в общем 1-1000 мг, преимущественно 5-500 мг, в особенности 10-100 мг компонента 1, приходящегося на 1 дозу (компонент 1 сумме масс отдельных соединений по формуле 1) при оральном, парэнтеральном, ректальном, вагинальном или ингаляционном применении.
В том случае, если препарат содержит 2 или более отдельных соединений по формуле I, то эти количества всегда считаются за общее количество компонентов 1. Аналогично рассчитываются количественные показа00 GO VJ 00 -vl VJ
00
тели по компоненту 1 (компонент 1 - сумме отдельных соединений по формуле I) с учетом данных по дозировке и масс в соответствующих фармацевтических препаратах, а также даны соответствующие количественные показатели в пунктах формулы изобретения. Под соединением I понимаются отдельные соединения, выражающиеся формулой I, или их физиологически переносимые соли. Например, в препарате для локального применения применения на кожу или слизистую оболочку масса компонента 1 составляет 0,1-100 мг, преимущественно 0,1 -500мг.
Препарат можно применять в виде таблеток, капсул, пилюль, драже, свечек, мазей, гелей, кремов, пудр, порошков, аэрозолей или в жидкой форме. В случае жидкой формы применяются в расчет масляные, спиртовые или водные растворы, а также суспензии и эмульсии. Преимущественные формы-таблетки, которые содержат 10-100 мг компонента 1, или растворы, содержащие 0,01-10 вес.% компонента 1. Единичная доза компонента 1 (что означает общее количество соединений I) может например, составлять:
з) при оральном применении 1-1000 мг, преимущественно 10-500 мг
б)при парэнтеральном применении (например, внутреннем, внутримышечном) 1- 1000 мг, преимущественно 10-500 мг,
в)при ингаляционном применении (растворы или аэрозоли) 1-1000 мг, преимущественно 10-500 мг,
г)при ректальном или вагинальном использовании 1-1000 мг, преимущественно 10-500 мг,
д)при локальном применении на кожу и слизистую (к примеру, в форме растворов, лосьонов, эмульсий, мазей и т.д.) 0,1-1000 мг, преимущественно 0,1-500 мг при концентрации компонента 1 (общее количество соединений 1) в таких препаратах 0,01-12 мас,%, в особенности 0,1-8 мас.%.
Можно рекомендовать применение 3 раза в день по 1 -3 таблеткам с содержанием 1-100 мг компонента (1) общее количество 1 / или при внутривенных инъекциях 1-3 раза в день по 1 ампуле по 1-10 мл с 1-100 мг компонента 1. При оральном применении минимальная ежедневная доза составляет 1 мг; максимальная же не должна превышать 1000мг.
Для лечения кошек и собак единичная доза компонента 1 в общем составляет 0,01-60 мг/кг веса тела, парэнтеральная доза 0,01-60 мг/кг веса.
Для лечения лошадей и рогатого скота единичная оральная доза компонента 1 со5
ставляет 0,05-100 мг/кг, парэнтеральная единичная доза 0,05-100 мг/кг веса.
Острая токсичность соединений 1 для мышей (выраженная через СД мг/мг), мето- ды Миллера и Тайнера Proc. soc. Exper. Biol. a Med, 57 (1944) 261) составляет при оральном применении 300-1QOO мг/кг.
Лекарственные препараты согласно изобретению характеризуются тем, что в качестве активного вещества они содержат по меньшей мере 1 соединение общей формулы I
R-Y-P02 -X-R,
или одну его физиологически переносимую соль при необходимости с обычными фармакологическими добавками и разбавителями. Преимущественными активными веществами являются гексадецилфосфолин, олеил- . фосфохолин, (М,М)-(2-хлорэтил)-амид- гексадецилфосфорной кислоты. Формула I включает также возможные энантиомеры и диастероомеры. Если соединения - рацематы, то они могут быть разделены на оптически активные изомеры любым известным способом, на пример, посредством оптически активных кислот. Предпочтительно использовать в качестве исходных продуктов с самого начала энантиомеры или диастере- омеры, тогда в качестве конечного продукта образуется соответствующее чистое оптически активное или диастереомерное соединение.
Согласно изобретения R - преимущественно алкил с данной длиной цепочки, который связан с кислородом гликольного остатка через конечный атом углерода или через атом углерода внутри алкильной цепочки (например, через 2-й или 3-й атом углерода или другой средний атом углерода). Эта алкильная цепь может быть прямой и разветвленной. Цепочка алкила R может иметь 1, 2 или 3 двойных или тройных углеродных связи, которые могут быть смешаны и/или иметь галогенные заместители.
мами галогена могут быть: фтор, хлор или бром. В цепи R может иметься 1-3 таких атомов галогена, при этом они могут находиться у одного или разных атомов углерода радикала R. Преимуществом пользуются наряду с насыщенными алкилами с прямой цепью также таковые с одной или двумя двойными углеродными связями в молекуле. Особенно предпочтительны такие заме стители R, которые содержат алкил с 14-20, лучше 15-20, в особенности с 16-20 атомами углерода, Например, для галогенззме- щенных радикалов R-хлоргексадецил, бром гексадецил, фторгексадецил, 9, 10-дибро- моктадецил, 2,3-дибромоктадецил, 15,16дибромгексадецил, бромтетрадецил.
5
0
5
0
Примером для насыщенного R являются 9- О1 тадеценил (остаток олеилового спирта, в формуле I R означает этот 9-октадеценил- р; дикал), 15-гексадеценил, 9,12-оксадека- диенил (линолеил).
Если имеется больше одной двойной и|и тройной связи, то они конъюгировэны. Примером для насыщенного и незамещен- нрго R могут быть тетрадецил, гёксадецил, остадецил,.Н означает преимущественно iynny -CH2-CHR3-CH2-Z-R4, если J и X - лслород и Ri-Ci-Ce-триалкиламиногруппа
(в
особенности триметиламино)-, которые зязаны с X через цепочку и где поло- ительный заряд катиона триалкиламина
йтрализуется анионом фосфорной кислоВ случае алкоксигруппы Ra и R4 речь ет преимущественно о метоксигруппах. 1 С24-алкильный радикал R преимущественно содержит 10-20, в особенности 12-28 г томов углерода и преимущественно нераз- {етвлен. Если RI или R2 означают незаме- 11енную алкильную группу, то она состоит, t апример, из 1-6, лучше 1-4 атомов углерода. Если RI означает ненасыщенный Хлкил,то он состоит из 3-6 атомов углерода, де между ненасыщенной функциональной руппой одного такого ненасыщенного ал- :илка и X должна быть по меньшей мере дна прсстая алкильная связь. В особенности речь идет о Сз Сб-алкенильных группах. Тримерами тому, являются алкил бутенил, 1ентенил, гексенил. Если RI и R2 замещены, го речь идет в основном об алкилке или злкениле с прямой цепью, R в этом случае состоит преимущественно из 2-6 атомов уг- 1ерода, где данные заместители стоят преимущественно в а) -положении алкила или алкенила RI и R2, например, этил или прямой пропил с одним данным заместителем в со -положении (это значит на 2-м месте у этила и на 3-м у пропила). Если RI - 2-тетра- бутилоксикарбонилэтил или 2-тетрабути- локсикарбониламиноэтил, то речь идет преимущественно с D-или L-форме. В качестве заместителей RI предпочтителен три- алкиламмонийметил, особенно если X - атом кислорода и при этом триалкил-ради- калы преимущественно состоят из 1, 2 или 3 атомов углерода, то речь идет преимущественно о метильных группах. В особенности предпочтителен триметиламмонийэтил. В этом случае в соединениях по формуле I речь идет о производных фосфатидилхоли- на. В случае Сз-Св-Циклоалкил-замесгите- лей лучше, чтобы он состоял из 3-6 атомов углерода (например, от циклопропила до циклогексила). В случае 2,3-дигидроксипррпила речь идет в особенности от Sn 1,2-ди- гидроксипропиламино - структуре или о Sn - 2,3-дигидроксипропиламино - структуре. Примерами для преимущественных со- 5 единений по формуле I являются олеил-фос- фо-(Ы.М,М-триметил}-пропаноламин; олеил-фосфо-(М,М,М-триметил)-бутаноламин; олеин-фосфо-(М,М,М-триметил)-пентанолам- ин; олеил-фосфорпропаноламин, олеил-фос- 10 фобутаноламин, олеил-фосфосерин, олеил- фосфоэтаноламин, олеил-фосфоглицерин, гексадецилфосфо-(М,М,М-триметил)-пропанал - амин, 1-октадецил-2-метил-5п-глицеро-3-фос- фохолин (например, ЕТ-18-ОСНз); 1-гексаде15 цилмеркапто-12-метоксиметилпропанол-З- фосфохолин (ильмофозин). В качестве солей подразумеваются внутренние соли (например, если R означает триметиламмонийал- кил)-или соли с физиологическими
0 переносимыми катионами. Лекарственные препараты согласно изобретению, т.е. соединения I, могут быть внутренними солями, например, если R содержит аммонийную группу. Если внутренних солей нет, или ра5 дикал R не содержит основных групп, то отрицательный заряд кислотного остатка фосфорной кислоты уравновешивается, физиологически переносимым катионом. Такими физиологически переносимыми
0 катионами могут быть щелочные катионы (Na, К), щелочно-земельные катионы (Мд, Са) или катионы органических аминов, например, катионы гуанидия, морфолиния, циклогексиламмония, этилендиаммония,
5 пиперазония (в двух последних случаях - одно- или двухосновные) или катионы, образующиеся от амина формулы NRaRbRc, где Ra-Rc - одинаковы или различны и означают водород, С1-С2-алкилы или оксиэтиловые
0 группы.
Если речь идет о катионах, которые отходят от амина формулы NRaRbRc, то можно говорить преимущественно о катионе аммония или о катионе аммония замещен ном 1-3
5 С1-С2-алкильными группами, или о катионе аммония, замещенном 1-2 гидрокси.этило- выми группами. Отрицательный заряд соединений по формуле I таким образом уравновешивается имеющейся в молекуле
0 основной группой или низкомолекулярной моно-ди- или триалкиламминовой группой или дополнительным физиологически переносимым катионом.
Получение активного вещества по форму5 ле I в основном известно и может осуществляться известными методами. Основной каркас можно получить реакцией обмена соединения формулы ROH или его функционального заместителя с фосфороксихлоридом и
триэтиламином, реакцией обмена продукта
с соединением HXR и кислотным расщеплением, где R, RI и X имеют указанное значение. Фармацевтические составы,- или лекарства, согласно изобретению содержат в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение (компонент) по формуле I при необходимости в смеси с другими фармакологически или фармацевтически активными веществами. Способы получения этих лекарств осуществляются известными способами, при этом могут использоваться известные и общепринятые фармацевтические вспомогательные вещества, обычные носители и разбавители.
В качестве таких носителей и разбавителей можно назвать такие вещества, которые рекомендованы как вспомогательные вещества для фармацевтики, косметики и граничащих с ними отраслей.
В качестве примера можно привести желатин, натуральный сахар, неочищенный сахар или молочный сахар, лецитин, пентин, крахмал (например, кукурузный крахмал), циклодекстрины и их заместители, поливи- нилпирролидон, поливинилацетат, гуммиарабик, альгиновую кислоту, тилозы, ликоподий, тальк, кремниевую кислоту (например, коллоидную), целлюлозу и ее заместители (например, целлозовый эфир, у которого гидроксигруппы целлюлозы частично низшими насыщенными, спиртами и/или низшими алифатическими оксиспиртами, например метилоксипропилцеллюлоза, метил- целлюлоза гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), жирные кислоты, а также магниевые, кальциевые или алюминиевые соли жирных кислот с 1-2 12 атомами углерода, в особенности насыщенных(например, стеараты), эмульгаторы, жиры и масла, в особенности растительные (например, арахисовое масло, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, пшеничное масло, подсолнечное масло, рыбий жир, также гидрированные мо- но-, ди и триглицериды насыщенных жирных кислот от С12Й2402 до СчвНзбОз и их смеси, фармацевтические пригодные одноатомные или выше спирты и полигликоли, как полиэтиленгликоль, а также их заместители, эфиры алифатических насыщенных или ненасыщенных жирных кислот (от 2 до 22 атомов углерода, в особенности 10-18 атомов углерода) с одноатомными алифатическими спиртами (от 1 до 20 атомов углерода) или многоатомными спиртами, такими какгликоли, глицери.диэтиленгликоль, пен- таэри трит, сорбит, маннит и т.д. которые также могут быть этерифицированы, эфиры лимонной кислоты с первичными спиртами,
уксусная кислота, бензилбензоат, диоксо- лан, тетрагидрофурфуриловый спирт, при- гликолевый эфир с Ci-Ci2 -спиртами, диэтилеметамиды, лактамида, лактазы,
этилкарбонаты, силиконы (в особенности полидиметилсилоксан) карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, фосфат натрия, карбонат магния и т.п.
Кроме того, в качестве вспомогательных
0 веществ можно указать вещества, которые способствуют распаду, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, натрийкар- боксиметиловый крахмал, натрийкарбокси- метилцеллюлоза или микрокристаллическая
5 целлюлоза. Могут применяться также известные вещества для оболочки. Такими являются полимеризаты или сополимеризаты акриловой кислоты и/или метакриловая кислота и/или ее эфир: сополимеризаты из
0 эфиррв акриловой и метакриловой кислот с небольшим содержанием аммониевых групп (например, Endraglt RS), сополимери- зэты из эфиров акриловой и метакриловой кислот и триметиламмонийметакрилата (на5 пример, EnragltR RS): поливинилацетат, жиры, масла, воск, жирные спирты, фталат или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталаты целлюб озы крахмал или поливинилацетатфталат,
0 карбоксиметилцеллюлоза, фталат, сукци- нат, фталатсукцинат метилцеллюлозы, а также метилцеллюлозный полуэфир фтале- вой кислоты, этилцеллюлоза и ее сукцинат щеллак, глютен, зеин этилкарбоксиэтилцел5 люлоза, сополимер этакрилата и ангидрида малеиновой кислоты: сополимер винилме- тилового эфира и малеинового ангидрида, сополимеризаты стирола и малеиновой кислоты: ангидрид 2-этилгексилакрилатмалеи0 новой кислоты, сополимер, винилацетата и кротоновой кислоты, сополимер глютамино- вой кислоты) эфира, глицеринмоноакрита- ноат карбоксиметилэтил целлюлозы, ацетсукцинат целлюлозы, полиаргинин.
5 В качестве пластификаторов для оболочки могут служить эфиры лимонной и виннойкислот(ацетилтриэтил-, ацетилбритули-, трибутил-, триэтилцитрат), глицерин и глицериновые эфиры (глицерин0 диацетат, триацетат, ацетилированный мо- ноглицерид, кастровое масло), эфир фталевой кислоты (бутил-, диамил-, диэтил-, диметил-, дипропилфталат), д-(2-метокси или этоксиэтил фталат, этилфталил-, бутилфтали5 лэтил- и бутилгликолат, спирты (пропиленгли- коль, полиэтилен гликоль с цепочкой различной длины), адипаты (диэтиладипат, ди/-2-метокси или этоксиэтиладипат), бензо- фенон, диэтиленгликольдипропионат, эти- ленгликольдиацетат,-дибутират,
-(Пилропионат, трибутилфосфат, трибути- рин, полиэтиленгликольсорбитомоноолеат (полисорбаты как полисорбат 80), сорбитан- мрноолеат. Для получения растворов или суспензий могут применяться, например, воды или физиологически переносимые органические растворители, как, например, этанол, пропанол, изопропанол, 1,2-пропи- ленгликоль, глицерин - С1-С12-алкиловый эфир, в особенности 1-глицерин - Сг-Сэ - алкиловый эфир, как, например, глицерин - 1т-пропиловый эфир, глицерин-1-гексило- влй эфир, глицерин-1-л-нониловый эфир, полигликоли и их производные, диметил- с /льфоксид, жирные спирты, триглицериды,
шолный эфир глицерина, парафин и т.п.
Для инъекционных растворов и суспен- можно применять нетоксичные паренрально-переносимые разбавители или
створители, как, например, вода 1,3-бу- фндиол, этанол, 1,2-пропиленгликоль, погликоли в смеси с водой, раствор Рингера, изиологический раствор поваренной соли ли также твердые масла, включая синтетиские моно- или диглицериды или жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
При получении препаратов могут применяться известные и обычные растворите- /и или эмульгаторы. В этом качестве могут iспользоваться поливинилпирролидон, с фиры жирных кислот и сорбитана, как, например, сорбитантриолеат, фосфатиды, как i ицетин, акация, гирагант, полиоксиэтили- рованный сорбатанмоноалеат и другие
токсилированные эфиры жирных кислоты и
орбитана, полиоксиэтилированные жиры, (юлиоксиэтилированные олеотрьулицери- ды, линолизировэнные олеотриглицериды, продукт конденсации полиэтиленоксида жирными спиртами, алкилфеноламина или
кирными кислотами или также 1-метил-3-(2- идроксиэтил}- аминозолидон-(2). Полиокси- (тилировзнный здесь означает, что данные 1ещества содержат полйоксиэтиленовые депи, степень полимеризации которых ле- |кит между 2 и 30 м и в особенности между 10 и 20, Такие полиоксиэтилированные ве- дества могут быть получены обменом соединений с гидроксильными группами например, моно- или диглицериды, или ненасыщенные соединения как, например, те, которые содержат радикал масляной кисло- гы) с зтиленоксидом (например, 40 моль эти- Ьеноксида на 1 моль глицерида).
Примерами для олеотриглицеридов могут быть оливковое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло,кукурузное масло.
Исходя из этого, возможно добавление консервантов, стабилизаторов, буферных
веществ, например, гидрогерфосфат кальция, подслаживающие вещества красители, антиокислители и комплексные связи (например, этилендиаминотетрауксусная кис- 5 лота) и т.п. При необходимости вводятся для стабилизации молекул активного вещества физиологически переносимые кислоты или буферы в интервале рН 3-7. Вообще предпочтительно значение рН от нейтрального
0 до слабокислого (до рН 5).
Для получения применяемых препаратов могут быть использованы названные ранее вещества и кремообразные или жидкие углеводороды как вазелин или парафин или
5 гели из парафиновых углеводородов и полиэтилен, жиры и масла растительного или животного происхождения, которые могут быть отчасти гидрированы, или синтетические жиры, такие как глицериды жирных
0 кислот Cs-Cie, как-то, пчелиный воск, цетил- пальмитат, шерстяной воск, спирты шерстяного воска, жирные спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, поли- этиленгликоли с мол. м. 200-20000, жидкие
5 воски, такие как изопропилмиристат, изо-. пропилстеарат, этилолеат, эмульгаторы, такие как натриевые, клиаевые, аммониевые соли стеариновой или пальмитиновой кислот, а также триэтаноламинстеарат, соли
0 щелочных металлов мзсгчной кислоты, ри- цинолевая кислота, соли сульфированных жирных спиртов, а также как лаурилсульфат натрия, цитилсульфат натрия, стеарилсуль- фат натрия, соли желчной кислоты, стеари5 ны, такие как холестерин, неполные эфиры жирных кислот многоатомных спиртов, таких как этиленгликольмоностеарат, глице- ромоностеарат, пентаэритритмоностеарат, неполный сорбитановый эфир жирных кис0 лот, неполный полиоксиэтиленсорбитано- вый эфир жирных кислот, сорбитол-полиоксиэтиленовый эфир, поли- оксиэтиленовый эфир жирных кислот, поли- оксиэтиленовый эфир жирных спиртов,
5 эфир жирных кислот и сахарозы, полиглице- рола, лецитин.
В качестве антиокислителей могут использоваться метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, алкиловые эфиры галовой
0 кислоты, бутилгидроксианизол, нордигид- рогвайеаретовая кислота, токоферол, а также токоферол + синергисты (вещества, которые связывают тяжелые металлы в комплексы, например лицетин, аскорбиновая
5 кислота, фосфорная кислота). Добавление синергистов значительно повышает антиокислительное действие токоферолов.
В качестве консервантов можно назвать сорбитовую кислоту, эфир п-гидроксибен- зойной кислоты (например, эфиры низших
алкилов) бензойную кислоту, бензоат натрия, трихлоризобутиловый спирт, фенол, крезол, хлорид бензатония и производные формалина.
Фармацевтическое и галеновое использование соединений по формуле I производится обычными стандартными методами. Активный компонент и вспомогательные вещества или носители растираются, гомогенизируются и хорошо перемешиваются (например с помощью обычной мешалки) при 20-80°С, лучше при 20-50°С, преимущественно при комнатной температуре.
Лекарство может наноситься на кожу или слизистую оболочку или приниматься внутрь, например, орально, антерально, пуль- монально, ректального, незально, вагинально, лингвально внутривенно, внутриартериально, интракардиально, внутримышечно, интрапе- ритониально, подкожно. В случае парентеральных препаратов подразумеваются стерильные или стерилизованные продукты.
Концентрация соединения I (компоненты 1, общее количество) в лекарственной форме для локального применения составляет 0.01-12 мас.%, преимущественно 0,05-10 мас.%, в особенности 0,1-8 или 0,5- б мас.%.
Для лечения псориаза соединения I (компоненты 1) применяются в основном локально, например, в форме растворов, настоек, суспензий, эмульсий, порошков, галей, кремов, паст, лосьонов или шампуней. Преимущественно используются неводные препараты. в которых одновременно применяется салициловая кислота и/или мочевина. Моющие препараты приготавливаются путем добавления тензидов. Мочевина может быть или соединением включения мочевина-тензид, или в свободной форме. Препараты, которые не содержат ни мочевины, ни салициловой кислоты, могут, разумеется, также использоваться. Используемые концентрации соединения I (общее количество) составляет 0,1-10%, преимущественно 0,5-8%, в особенности 1-6%, а используемые концентрации салициловой кислоты составляют 0,1-10%. преимущественно 0,2-8% в особенности . Для наружного применения лучше использовать соединения I (компоненты 1) вместе и по меньшей мере с одним алкилглицерином с 2-12 атомами углерода в ал киле, который может быть связан в форме эфирной в группы с первичной или вторичной ОН-группой глицерина. Такие ал- килглицерины повышают или улучшают действие соединений I. Лучше применять в
этом случае алкилглицерины с 3-9 атомами углерода одни или в смеси.
Особенно хорошим действием обладает лекарство, которое содержит одно или не- сколько соединений формулы I (компонент 1) и алкилглицерин общей формулы II
Н2С-0-К5
.; нс-о-т 6
НгС-0-Н
где один из радикалов RS и Re означает алкильную группу с 2 12 атомами углерода, а другой радикал - атом водорода, а также обычные фармакологические добавки и разбавители. Преимущественно использовать смесь из воды и смеси алкилглицеринов: нонил- или оксиэтилглицерин, гексил- или пентилглицерин и попил- или этилглице- рин. Соответствующий препарат для наружного применения содержит 1-100 мг соединения I, алкилглицерин по формуле II или соответствующую смесь алкилглицеринов С водой. Такая смесь в последующем будет именоваться каскадом.
Содержание компонента 1 в мг/мл каскада определяется специальным индексом, таким, что.каскадная смесь, содержащая, к примеру. 10 мг/мл компонента 1, определяется как каскад 10, а смесь содержащая 60
мг/мл компонента 1 - как каскад 60. Предпочтительными являются те смеси, которые содержат нонилглицерин, октилглицерин, гексилглицерин, пентилглицерин, пропилг- лицерин и этилглицерин. Такие водные смеси содержат преимущественно 3 из названных эфиров глицерина, а именно одни низший (этил, пропил), этодин средний (пентил, гексил) и один высший (октил, нонил), причем масса низшего эфира приблизительно равна сумме масс двух других эфиров глицерина. Масса воды приблизительно равна массе низшего эфира глицерина и составляет, к примеру, половину общей массы данных зфиров глицерина, В качестве примера ТРКИХ смесей эфир глицерина - вода может быть приведено следующее (см. таблицу).
Для наружного применения особенно подходит лекарство с алкилглицерином по
формуле II, Чтобы, к примеру, вылечить псориаз и сходные с ним заболевания, соответствующий участок кожи натирается каскадом с 10 по 80 два-три раза в день. Неблагоприятные побочные действия до
сих пор не наблюдались.
Препарат соединений I (компоненты 1) в форме каскада (например, в форме растворов каскадов с 10 по 1СО. в особенности каскада с 40 по 60) хорошо подходит также для получения свечек для ректального ввето
Hi
деиия. Ими тоже можно успешно лечить псфриаз и сходные с ним заболевания.
Особенно подходящей смесью - носите ем компонента 1 является смесь 4 мае.ч. воды, 4 мас.ч. пропилглицерина и 2 мае.ч. ге силглицерина и нонилглицерина.
Для изготовления лекарственных преэатов, содержащих компоненты 1 в при- су ствии эфира глицерина по формуле I или смеси таких эфиров глицерина по формуле
применяют компоненты 1 с 10000-7 в особенности 100-10, преимущественно 30- 16 мас.ч. как минимум одного эфира глице- формулы II при смеси таких эфиров гл чцерина, а также 7700-0,05 в особенности 400-2, преимущественно 20-3 мае,ч. воды.
о смешение с эфир.ами глицерина может проводиться как в начальной стадии приголения лекарственного препарата, так и
более поздних стадиях изготовления. Пример 1. Раствор для наружного
nf
вменения.
Раствор гексадецилфосфохолина получа- ю растворением гексадецилфосфохолина в PC створителе, обозначенном как каскад 0. Приготовление каскада 0. В подходящем сосуде смешивают 1000 оды, 1000 г глицерин-1-н-пропилового эфира, 500 г глицерин-1-н-гексилового эфи- и 500 г глицерин-1-н-нонилового эфира. Приготовление раствора. В подходящей сосуд вносится приблизительно 2 л каскада 0 и 180 г гексадецилфосфохолина и растворяется при перемешивании. В конце каскадом 0 объем доводят до 3 л. Плотность раствора составляет 1,003 г/мл при 26°С.,
Этот раствор фильтруется в асептиче- :их условиях в стерильный сборник через змбранный фильтр с размером пор от 0,2
и разливается в капельницы на 10 мл. 1 мл
р зствора содержит 60 мг гексадецилфосфохолина.
Пример 2. Капсулы, Желатиновые капсулы, 50 мг гексаде- ллфосфохолина 250 мг гексадецилф.осфо- элина, 435,5 г моногидрата лактозы ДАБ 9; 241.5 г микрокристаллической целлюлозы f. АБ 9; 14 г талька ДАБ 9; 7 г высокодиспер- с -юго диоксида кремния ДАБ 9 и 2, стеарата NamHB ДАБ 9 пропускается через сито с размером отверстий 0,8 мм и гомогенизируются 30 мин в подходящем смесителе. Эта квпсульная масса дозируется на машине для наполнения капсул на 190 мг в капсуле размера 2, 1 капсула содержит 50 мг гексадецилфосфохолина,
Пример 3. Таблетки. Гексадецилфосфохолин таблетки 100 Мг, 300 г гексадецилфосфохолина и 600 г
5
10
5
0
5 0 5
0
5 0 5
моногидрата лактозы ДАБ 9 подаются через отверстия 0,8 мм, перемешиваются в грану- ляторе кипящего слоя и гранулируются со 180 г 10% раствора желатина. Этот грэну- лят, 82,8 микрокристаллической целлюлозы ДАБ 9, 120 г кукурузного крахмала, 16,8 г талька и 2,4 г стеарата магния проходят через отверстия сита 0,8 мм. Эта масса для таблеток спрессовывается на подходящем прессе таблетки весом 380 мг и диаметром 10 мм, 1 таблетка содержит 100 мг гексадецилфосфохолина.
Пример на применение соединения согласно изобретению.
Действие испытывалось на 6 пациентах, больных псориазом (Psoriasis vulgarls), в стационарных условиях. У больных были краснота, инкрустация на коже, чешуйча- тость кожи (по всему телу). Лечение осуществляли местной обработкой 6%-ным раствором гексадецилфосфохолина в смеси воды, глицерин-пропилового эфира, глице- рин-гексилового эфира и глицериннонило- вого эфира в соотношении 2:1:1:2 (мас.ч.). 1 мл этой смеси глицериновых эфиров и воды содержал 60 мг активного вещества гексадецилфосфохолина (каскад 60).
Этот раствор наносили на пораженные места на коже пациентов два раза в день утром и вечером в течение недели. После нанесения с легким нажатием пальцем или перчаткой из поливинилхлорида раствор размазывали. Через неделю у всех пациентов шелушение поврежденных мест (лезии) улучшаются и толщина лезий снижается.
Формула изобретения
Способ приготовления средства для лечения заболеваний типа псориаза путем смешения активного вещества со вспомогательными веществами, отличающийся тем, что, с целью повышения активности действия, соединение общей формулы I
R- Y-
или его физиологически переносимая соль, где R - радикал насыщенного или ненасыщенного углеводорода с 12-24 атомами углерода, который может быть замещен также галогеном, атомами или где R - группа -CH2-CHR3-CH2-Z-R4;
R3 - является алкоксигруппа d-Ce или алкоксиметильная группа Сг-Се;
Z - кислород или сера;
R4 - С1 С24-алкил;
X - кислород; NH или NRa;
Y - кислород или NH;
RI - Ci-Св-алкил или ненасыщенный ал- кил с одним атомом углерода, замещенным на галоген, амино-, Сч-Се-алки ламино-, Ст-Сб-дмэлкиламино-, Ci-Сб-триалкиламино-, гидрокси, карбоксигруппу, Сз-Се-циклоалкил или фенил, и где Ri может, кроме того, означать 2-тетра- бутилоксикарбониламиноэтил, 2- тетрабу- тилоксикарбонилэтил, 2.3-изопропилдиендиоксипропил-1, 2,3- ди- бензилоксипропил-1.1,3-дибензилоксипро- пил-2 или 2,3- дигидрооксипропил-1, если X - группа NH, и Ri - группа 2,3- дигидроок- сипропил-1, Ci-Св-алкил или ненасыщенный алкил Са-Са с замещением на галоген, амино-, Ci-Ce-алкиламино-, Ci-Ce- диалки- ламино-, d-Сб-триалкиламино-, гидрокси-,
карбоксигруппу, Сз-Св-Циклоалкил, или фенил смешивают с алкилглицерином общей формулы IIН2С-0-КУ
НС-0-1 б Н2С-0-Н
где Rs и Re - соответственно С2 С12-алкил водород,
з количестве 10000-7 мае.ч. с водой в количестве 7700-0,05 мас.ч. соответственно в пересчете на 1 мас.ч. соединения I.
