Настоящее изобретение относится к классу бициклических азотсодержащих гетероциклических соединений. Более конкретно оно касается нового кристаллического полугидрата 4-(5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида формулы (1)
который, обладая ценными биологическими активными свойствами, сможет найти применение в медицине, в частности при терапии некоторых онкологических заболеваний.
Безводная форма указанного соединения под названием ''5-(n-цианффенил)-5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-гидрохлорид" (и способ его получения) описаны в европейской заявке N 165904, где показана его способность оказывать ингибирующее действие на фермент ароматазу, и отсюда возможность его использования для лечения эстрогензависимых заболеваний.
Было установлено, что кристаллы этой безводной формы ангидрата могут существовать, по меньшей мере, в двух различных кристаллических модификациях. Одна из них, в дальнейшем называемая " α -ангидратом", характеризуется следующими межплоскостными расстояниями решетки (значения d) и относительными интенсивностями линий рентгенограммы:
Величина d в ангстремах 
Интенсивность
9,5 очень высокая
6,5 очень слабая
6,6 очень высокая
5,89 средняя
5,10 высокая
4,87 средняя
4,75 слабая
4,61 высокая
4,30 очень слабая
4,19 очень высокая
4,01 средняя
3,79 средняя
3,61 средняя
3,58 средняя
3,47 очень высокая
3,37 очень слабая
3,30 очень высокая
3,23 очень слабая
3,03 очень слабая
О методике измерений можно сказать следующее (все сказанное справедливо в равной степени и в отношении всех ниже приведенных порошковых рентгенограмм): для определения межплоскостных расстояний решетки (значений d) регистрируют на пленке диффракционную картину; съемку проводят в проходящем свете с помощью камеры Гинье (Enraf-Nonius FR 552), при излучении меди Kα1 (длина волны λ 154060 ангстрем); для калибровки используют снятую на такой же пленке диаграмму кварца; относительную интенсивность линий оценивают визуальным способом.
Вторая кристаллическая модификация ангидрата, называемая в дальнейшем b-ангидратом, характеризуется следующей рентгенограммой:
Величина d в ангстремах 
Интенсивность
12,1 очень высокая
7,3 слабая
6,6 очень высокая
6,0 очень высокая
5,93 очень слабая
5,83 высокая
4,61 высокая
4,53 средняя
4,46 высокая
4,31 средняя
4,13 высокая
4,03 средняя
3,99 слабая
3,94 средняя
3,66 слабая
3,51 очень высокая
3,48 высокая
3,40 высокая
3,34 высокая
3,28 средняя
3,21 высокая
3,11 средняя
3,01 слабая
2,97 средняя
Кристаллы как α-, так и b-ангидрата имеют серьезный недостаток они гигроскопичны, т. е. в зависимости от влажности окружающей среды поглощают различные количества влаги. Даже при сравнительно сухом воздухе, например, с относительной влажностью 33 или 44% они адсорбируют воду (см. табл. 1 и 2).
Гигроскопичность кристаллов ангидрата 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо-[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохло- рида весьма отрицательно сказывается на его стабильности при хранении, что затрудняет изготовление из него фармацевтических препаратов, в особенности форм, предназначенных для орального применения, например таблеток. Кроме того, этот ангидрат существует, по меньшей мере, в двух различных кристаллических формах. Это осложняет получение из него фармацевтических препаратов, в частности твердых форм, так как постоянно приходится считаться с возможностью перехода частичного или полного одной модификации в другую или принимать меры для предотвращения такого перехода. Различные кристаллические модификации могут иметь различные свойства, например в отношении способности к измельчению, способности подвергаться таблетированию или растворимости.
Целью изобретения и являлось создание новой кристаллической формы 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида, которая не имела бы указанных недостатков и оставалась бы стабильной при хранении в течение многих лет.
Эта цель была достигнута новой кристаллической формой 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида в виде полугидрата формулы I.
Было установлено, что ни при колебании относительной влажности в пределах от примерно 10 до примерно 75% ни при нагревании в течение 8 дн при 35 или 50oC не происходит сколько-нибудь заметных изменений рентгенограммы или содержания воды в кристаллах полугидрата формулы I (см. табл. 3).
Из табл. 3 следует, что кристаллы полугидрата формулы I в соответствии с изобретением стабильны при хранении в течение неограниченного времени. Это означает, что в качестве товарной продукции ("Los" или "Batch") они могут, не изменяясь, хранится в течение многих лет. В частности, они не поглощают воду, т. е. содержание активного вещества в них при хранении остается постоянным, а не постоянно уменьшается, как это имеет место в случае известного из уровня техники ангидрата (при сравнении двух проб одинакового веса). Это, в частности, имеет существенное значение, если учесть необычайно высокую активность указанного соединения и следовательно низкую дозировку при использовании его для лечения человека, которая находится в пределах всего лишь одного или нескольких миллиграммов (см. ниже).
Кристаллы полугидрата формулы I характеризуются следующими межплоскостными расстояниями решетки (значения d) и относительными интенсивностями линий рентгенограммы:
Величина d в ангстремах 
Интенсивность
13,4 очень высокая
9,5 средняя
8,2 слабая
7,5 высокая
6,7 очень слабая
6,5 очень высокая
5,65 очень высокая
5,42 высокая
5,34 очень высокая
5,15 средняя
4,99 средняя
4,84 высокая
4,60 высокая
4,51 высокая
4,20 высокая
4,09 средняя
4,00 высокая
3,83 высокая
3,81 средняя
3,76 слабая
3,74 средняя
3,66 средняя
3,62 высокая
3,56 средняя
3,51 средняя
3,40 очень слабая
3,35 средняя
3,29 очень слабая
3,25 высокая
3,21 слабая
3,19 слабая
3,15 средняя
3,13 очень слабая
3,04 высокая
3,01 слабая
Кристаллы полугидрата формулы I, кроме того, характеризуются данными элементного анализа, которые находятся в соответствии с рассчитанными для брутто-формулы C14H13N3•HCl•1/2H2O (MB: 268,75) значениями, а именно: C 62,57% H 5,63% N 15,64% Cl 13,19%
Предпочтительно изобретение относится к кристаллам полугидрата формулы I в существенно чистой форме.
Кристаллы полугидрата формулы I получают известным образом, путем, например, ч
(a) взаимодействия 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрила с хлористым водородом в присутствии воды, или
(b) обработки одной из форм 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида, содержащей меньшее количество воды, чем получаемый полугидрат формулы I, водой, или
(c) удаления воды из формы 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида, содержащей большее количество воды, чем получаемый полугидрат формулы I, или
(d) перевода отличной от гидрохлорида соли 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[15-а] пиридин-5-ил)-бензонитрила в присутствии воды в полугидрат гидрохлорида формулы I.
Способ (a)
Использующееся в качестве исходного материала свободное основание 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил перед взаимодействием предпочтительно растворяют в органическом растворителе, например в этилметилкетоне, или, что более предпочтительно, в ацетоне.
Предпочтительно свободное основание переводят в полугидрат гидрохлорида формулы I путем взаимодействия его с водным раствором хлористого водорода. Концентрация водного раствора хлористого водорода не имеет существенного значения. Однако, для того, чтобы снизить потери до минимума, желательно использовать концентрированную соляную кислоту, в частности, 37%-ую соляную кислоту.
Реакцию проводят при температуре, например 0-70oC, предпочтительно при 20-55oC, наиболее предпочтительно при комнатной температуре.
Способ (b)
Обработку предпочтительно твердых форм 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохло- рида, содержащих меньшее количество воды, чем полугидрат формулы I в соответствии с изобретением, в качестве которых можно использовать, например, вышеупомянутые 
-ангидраты формулы Ia, осуществляют водой обычным образом, используя по меньшей мере необходимое для образования полугидрата ее количество. При этом желательно, чтобы вода находилась в жидком или газообразном состоянии.
При обработке водой в жидком состоянии содержащую меньшее количество воды форму 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил -гидрохлорида суспендируют или растворяют в воде или в водной смеси растворителей и затем выделяют кристаллы образующегося полугидрата формулы I обычным способом. В том случае, если обработке подвергается раствор, необходимо обычным образом осуществить кристаллизацию полугидрата формулы I, например, путем упаривания раствора, т.е. частичного выпаривания раствора; добавления смешивающегося с водой растворителя, в котором полугидрат формулы I растворяется хуже, чем в воде, или путем понижения температуры. По предпочтительному варианту осуществления кристаллизацию полугидрата формулы I вызывают или ускоряют путем внесения в раствор зародышевого кристалла.
В случае обработки водой в газообразном состоянии исходный материал подвергают воздействию атмосферы, содержащей пары воды, например влажного воздуха. Необходимая для осуществления превращения продолжительность выдержки уменьшается с ростом относительно влажности. При комнатной температуре относительная влажность предпочтительно должна составлять примерно 50-70%
Выделение полученного продукта осуществляют обычным образом, например путем центрифугирования, фильтрации или фильтрации под давлением ("на нутче"). Сушку продукта предпочтительно проводят при 20-30oC. Наиболее предпочтительно сушить в вакууме при 20oC.
Способ (c)
В качестве исходного 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохло- рида предпочтительно используют такие его формы, которые являются твердыми или жидкими, например влажные кристаллы, водные суспензии, водные растворы, суспензии в водных смесях растворителей или растворы в водных смесях растворителей.
Удаление избытка воды осуществляют путем, например, сушки, предпочтительно при 20-30oC, наиболее предпочтительно в вакууме при 30oC.
В случае использования в качестве исходного материала растворов или суспензий, кристаллы полугидрата формулы I перед сушкой предпочтительно отделяют, например, как это указано при описании способа (b), путем кристаллизации и/или центрифугирования, фильтрации или фильтрации под давлением. Можно однако раствор, соответственно суспензию, и непосредственно упаривать в вакууме, например, при 20-30oC.
Способ (d)
В качестве отличной от гидрохлорида соли предпочтительно использовать фармацевтически приемлемую соль.
Способ (d) является известным. По этому способу отличную от гидрохлорида соль растворяют в водосодержащем растворителе или смеси растворителей и смешивают полученный раствор с избытком хлорид-ионов или, что предпочтительно, с хлористым водородом. Желательно растворитель выбирать таким образом, чтобы растворимость в нем гидрохлорида была ниже растворимости исходной соли.
Отличную от гидрохлорида исходную соль получают, например, путем взаимодействия свободного основания 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрила с соответствующей кислотой.
Нижеследующие конкретные примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его объем. Температуры приведены в градусах Цельсия.
Пример 1
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимизадо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида.
К 200 л перемешиваемого ацетона добавляют при 20-25oC 33 кг 4-(5,6,7,8-тетрагидроимизадо[1,5-а] пиридин-5-ил)бензонитрила. После полного растворения свободного основания к раствору добавляют 1,56 л воды и суспензию 1,8 кг активированного угля в 6 л ацетона. После перемешивания в течение 45 мин при 20-25oC всю массу фильтруют и остаток на фильтре промывают 136 л ацетона. К объединенным фильтрам добавляют постепенно при перемешивании при 20-25oC около 12,5 л 37%-й соляной кислоты до достижения pH 2,5-1,0. Полученную суспензию перемешивают при 20-25oC в течение еще 3 часов, центрифугируют и остаток промывают несколько раз ацетоном при общем расходе его 80 л. После вакуумной сушки при 20oC получают целевое соединение в виде белого кристаллического порошка.
Рентгенограмма: межплоскостные расстояния решетки и интенсивности имеют вышеприведенные значения.
ИК (нуйол): 3430 (сильная), 3375 (сильная), 2225 (сильная) см-1
Элементный анализ в расчете на формулу C14H13N3•HCl•1/2 H2O (MB 268,75)
Рассчитано: C 62,57% H 5,63% N 15,64% Cl 13,19%
Найдено: C 62,53% H 5,57% N 15,66% Cl 13,21%
Содержание воды (анализ по Фишеру)
Рассчитано: 3,35%1)
Найдено: 3,43%
1) Рассчитанное теоретическое содержание воды (исходя из молекулярного веса полугидрата формулы (1) не противоречит приведенному в табл. 3 значению, которое относится к сухому весу, равному молекулярному весу, ангидрата.
Использующееся в качестве исходного материала свободное основание получают описанным в европейском патенте А-165904 способом, а именно путем циклизации 5-(3-хлорпропил)-1-(п-цианфенилметил-1H-имидазола при взаимодействии его с трет.-бутоксидом калия в среде тетрагидрофурана (см. пример 1 в указанном патенте).
Пример 2
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида
К перемешиваемой смеси 1,5 л воды и 4,4 л ацетона добавляют 5,3 кг 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида ( α- или β-ангидрата). Смесь нагревают при 50-55oC и перемешивают до получения прозрачного раствора. Затем раствор охлаждают до 30oC и вносят в него затравку 5 г полугидрата 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридинил)-бензонитрил-гидрохлори- да. После начала кристаллизации смесь охлаждают в течение 45 мин до 0oC, добавляют к ней при 0-5oC в течение 1 ч 35 л ацетона, суспензию перемешивают при 0-5oC в течение еще 2 ч, центрифугируют и кристаллический остаток промывают 8 л ацетона. После высушивания в вакууме получают целевое соединение.
Рентгенограмма: межплоскостные расстояния решетки и интенсивности имеют такие же, как и вышеприведенные, значения.
ИК (нуйол): 3430 (сильная), 3375 (сильная), 2225 (сильная) см-1
Элементный анализ в расчете на формулу C14H13N3•HCl•1/2 H2O (МБ 268,75).
Рассчитано: C 62,57% X 5,63% N 15,64% Cl 13,19%
Найдено: C 62,63% H 5,58% N 15,64% Cl 13,19%
Содержание воды (анализ по Фишеру):
Рассчитано: 3,35%
Найдено: 3,46%
Использующийся в качестве исходного материала a-ангидрат получают описанным в европейском патенте А-1659014 способом, а именно, путем растворения свободного основания в небольшом количестве ацетона и нейтрализации раствора эфирным раствором хлористого водорода (см. пример 1 в указанном патенте).
На основе полученного согласно приведенным примерам полугидрата I готовят фармацевтические препараты, которые являются доступными и высокоактивными для использования их в медицинской практике.
Наиболее предпочтительными являются препараты для энтерального, в частности орального введения.
Такие препараты содержат активное вещество само по себе или, что предпочтительнее, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Дозировка активного вещества зависит от вида болезни, а также подлежащего лечения субъекта, его возраста, веса и индивидуального состояния и, кроме того, от способа применения препарата.
Предлагаемые фармацевтические препараты содержат от примерно 0,1 до примерно 40% активного вещества, причем формы в виде отдельных доз предпочтительно содержат от примерно 0,1 до примерно 20, а формы, не состоящие из отдельных доз, от примерно 0,1 до примерно 10% активного вещества. Формы в виде единичных доз, такие как драже, таблетки или капсулы содержат от примерно 0,1 до примерно 20, предпочтительно от примерно 1 до примерно 4 мг активного вещества.
Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением получают известным образом, например, с помощью обычных способов смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Так, например, фармацевтические композиции для орального применения можно получать путем смешения активного вещества с одним или несколькими твердыми носителями, гранулирования при желании полученной смеси и переработки при желании смеси или гранулята, в которые могут быть введены вспомогательные добавки, в таблетки или основу драже.
Подходящими носителями являются, в частности, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные материалы и/или фосфат кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, связующие, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, при желании, наполнители, такие как вышеназванные крахмалы и, кроме того, карбоксиметиловые крахмалы, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота или ее соли, например альгинат натрия.
В качестве вспомогательных добавок используют в первую очередь средства, регулирующие текучесть и смазывающие средства, например кремневую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или калия, и/или полиэтиленгликоль или его производные.
Основа драже может быть покрыта подходящей, в частности стойкой по отношению к желудочному соку, оболочкой, для изготовления которой можно, например, использовать концентрированные растворы сахара, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгиликоль и/или диоксид титана, раствор лака в подходящих органических растворителях или смесях растворителей, или (для получения оболочек, стойких по отношению к желудочному соку) растворы подходящих целлюлозных препаратов, таких, как фталат ацетилцеллюлозы или фталат оксипропилметилцеллюлозы. Оболочки драже или таблеток могут, кроме того, содержать добавки красителя или пигмента, например, для идентификации или обозначения различных доз активного вещества.
В качестве фармацевтических композиций для орального введения можно использовать также составные желатиновые капсулы и мягкие цельные капсулы из желатина и мягчителя, например, глицерина или сорбита. Составные капсулы могут содержать активное вещество в виде гранулята, например, в смеси с наполнителями, такими как кукурузный крахмал, связующими и/или веществами, придающими скользкость, такими как тальк или стеарат магния, и, при желании, стабилизаторами. В мягких капсулах активное вещество предпочтительно находится в виде растворителя или суспензии в подходящих жидких вспомогательных материалах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, причем они также могут содержать добавки стабилизаторов.
Фармацевтическими препаратами для ректального применения могут быть, например, свечи, представляющие собой смесь активного вещества с основой свечи. В качестве материала основы можно использовать, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.
Нижеследжующие примеры приведены с целью иллюстрации полученных некоторых составов и таблеток из них.
Пример 1
Получают 10000 таблеток весом по 100 мг каждая с содержанием активного вещества в таблетке 2 мг.
Состав
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрогидроимидазо-[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохл- орида - 20,70 г
Коллоидный диоксид кремния 2,00 г
Микрокристаллическая целлюлоза 100,00 г
Лактоза, высушенная в распылительной сушилке 817,30 г
Стеарат магния 10,00 г
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза 50,00 г
Всего 1000,00 г
Все компоненты основы таблетки перемешивают до получения гомогенной смеси, которую затем прессуют в таблетки.
Пример II
Получают 10000 таблеток весом по 100 мг каждая с содержанием активного вещества в таблетке 1 мг.
Состав
Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо-[1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохл- орид - 10,35 г
Кристаллическая лактоза 739,65 г
Микрокристаллическая целлюлоза 230,00 г
Коллоидный диоксид кремния 10,00 г
Стеарат магния 10,00 г
Всего 1000,00 г
Все компоненты основы таблетки перемешивают до получения гомогенной смеси, из которой затем прессуют таблетки.
Использование: в медицине, при терапии некоторых онкологических заболеваний. Сущность изобретения: продукт: кристаллический полугидрат 4-(5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил) бензонитрил-гидрохлорида, ф-лы 1. БФ. C14H13N3•HCl•1/2 H2O. Реагент 1: 4-(5, 6, 7, 8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрил. Реагент 2: хлористый водород. Условия реакции при 0-70oC. Структура соединения ф-лы 1:
3 табл.
Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида формулы I
характеризующийся следующими межплоскостными расстояниями решетки (значения d) и относительными интенсивностями линий рентгенограммы порошка, полученными в камере Гинье, при излучении меди Kα1):
Межплоскостные расстояния (d) в ангстремах 
Относительные интенсивности
13,4 очень высокая
9,5 средняя
8,2 слабая
7,5 высокая
6,7 очень слабая
6,5 очень высокая
5,65 очень высокая
5,42 высокая
5,34 очень высокая
5,15 средняя
4,99 средняя
4,84 высокая
4,60 высокая
4,51 высокая
4,20 высокая
4,09 средняя
4,00 высокая
3,83 высокая
3,81 средняя
3,76 слабая
3,74 средняя
3,66 средняя
3,62 высокая
3,56 средняя
3,51 средняя
3,40 очень слабая
3,35 средняя
3,29 очень слабая
3,25 высокая
3,21 слабая
3,19 слабая
3,15 средняя
3,13 очень слабая
3,04 высокая
3,01 слабаяь
| ПРИБОР ДЛЯ КОНТРОЛЯ плоских ОПТИЧЕСКИХ ПОВЕРХНОСТЕЙ | 0 |
|
SU165904A1 |
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
