ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВОАЛКОГОЛЬНОГО, СТИМУЛИРУЮЩЕГО ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН, КИСЛОТООБРАЗУЮЩУЮ И СЕКРЕТОРНУЮ ФУНКЦИЮ СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА, РАДИОПРОТЕКТОРНОГО И ПРОТИВОХОЛЕРНОГО ДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОГО ОПЬЯНЕНИЯ И АЛКОГОЛЬНОГО АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА, СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА, СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ И ДИАГНОСТИКИ КИСЛОТООБРАЗУЮЩЕЙ И СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА И СПОСОБ ЗАЩИТЫ ОТ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ ТЕПЛОКРОВНЫХ ЖИВОТНЫХ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/19 A61K47/00 

Изобретение относится к медицине, а точнее касается нового лекарственного препарата противоалкогольного, стимулирующего энергетический обмен, кислотообразующую и секторную функцию слизистой желудка, радиопротекторного и противохолерного действия.

Широко используется противоалкогольный лекарственный препарат, в состав которого входит лимонная кислота, обладающий антитоксическим действием и применяемый в период острого алкогольного опьянения алко-зельцер. Однако последний может применяться лишь эпизодически, при бытовом потреблении алкоголя. Длительное хроническое применение алко-зельцера для детоксикации, в которой регулярно нуждаются больные алкоголизмом, приводит, вследствие присутствия в препарате аспирина, к серьезным последствиям: диспептическим явлениям, изменениям в слизистой желудка, нарушениям функции нервной системы и процессов гемокоагуляции. Кроме того, алко-зельцер не уменьшает потребления алкоголя и не обладает алкопротекторным действием, т. е. не применяется для профилактики алкогольного опьянения.

Известна противоалкогольная композиция на основе биологического материала, содержащая наряду с лимонной и янтарной кислотами более 80 различных природных компонентов. (GB 2198041, DЕ 3641495). Указанная композиция используется в качестве добавки при изготовлении алкогольных и безалкогольных напитков, обладает антитоксическим действием и уменьшает потребление алкоголя, однако она не проявляет алкопротекторных свойств, имеет высокую себестоимость, производство ее ограничено сырьевым источником, а состав сложно стандартизировать.

Установлено, что алкоголизм сопровождается потерей аппетита вследствие снижения кислотообразующей и секторной функции слизистой желудка и астеническими состояниями.

В литературе имеются сведения о стимуляции янтарной кислотой энергетического обмена и секреции соляной кислоты слизистой желудка (Терапевтическое действие янтарной кислоты, АН СССР, сборник, 1976, Пущино, с. 49-55, с. 106-107). Однако указанные эффекты являются нестойкими и сопровождаются снижением функциональной активности.

Для диагностики кислотообразующей и секреторной функции желудка широко используются такие препараты, как гистамин и пентагастрин. Однако применение гистамина ограничивается часто возникающими осложнениями крапивницей, отеком гортани, анафилактическим шоком. При введении пентагастрина наблюдается слюнотечение, тошнота, неприятные ощущения в брюшной полости, снижение артериального давления, последующее падение до 5-6 дней кислотообразующей и секреторной функции желудка и потеря аппетита.

Для профилактики холеры в настоящее время используются различные антибиотики и вакцины. Однако антибиотики токсичны, малоэффективны, и их применение не лимитирует распространение холеры. Применение же вакцин зачастую вызывает аллергические и токсические осложнения, ограничивается относительно длительным сроком формирования специфического иммунитета и относительно коротким сроком его действия и в период возникновения эндемического очага холеры оказывается малоэффективным.

Известен широкий спектр радиопротекторов, представленных различными классами химических соединений. Однако последние токсичны и используются в высоких дозах. В связи с этим в последние годы особое значение придается поиску радиопротекторов среди естественных метаболитов. В частности, установлено радиопротекторное действие янтарной кислоты, но используемые с этой целью дозы очень высоки "Радиобиология", 1990, N 5, т. 30, Наука, Москва, с. 704-706).

Следует отметить, что полностью безопасные препараты, особенно необходимые в период обострения алкоголизма, обладающие одновременно алкоголь-детоксицирующим, алкопротекторным, уменьшающим потребление алкоголя, усиливающим энергетический обмен, кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка, повышающим аппетит, а также радиопротекторным и противохолерным действием, в настоящее время в медицинской практике отсутствуют.

Предлагаемая фармацевтическая композиция является новой и в литературе не описана.

В основу изобретения положена задача создания новой композиции, высокоэффективной, нетоксичной, не обладающей побочными эффектами композиции алкоголь-детоксирующего, алкопротекторного, уменьшающего потребление алкоголя и стимулирующего энергетический обмен, кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка, радиопротекторного и противохолерного действия.

Это решается тем, что композиция, включающая действующее вещество и фармацевтический растворитель, согласно изобретению, содержит в качестве действующего вещества смесь янтарной и лимонной кислот или их фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтическая композиция может быть использована в виде порошка, раствора или таблеток. Предпочтительно она применяется в виде раствора или порошка перорально с содержанием действующего вещества в количестве 0,1-0,3 г янтарной кислоты и 0,025-0,085 г лимонной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей на одну дозу. Предпочтительно композиция содержит в качестве фармацевтического растворителя воду или щелочную минеральную воду.

Фармацевтическая композиция обладает высокоэффективным алкоголь-детоксицирующим, алкопротекторным, уменьшающим потребление алкоголя и стимулирующим энергетический обмен, кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка, радиопротекторным и противохолерным действием и находит применение для профилактики и лечения острого алкогольного опьянения и его последствий, при лечении астено-вегетативных расстройств и для повышения аппетита в астеническом периоде алкогольного абстинентного синдрома, в гастроэнтерологической клинике в качестве диагностикума при определении секреторной активности слизистой желудка, для защиты от радиального поражения и профилактики холеры.

В дальнейшем изобретение поясняется чертежами, на которых: на фиг. 1 изображено действие заявляемой композиции и глутатиона на смертность крыс при γ-облучении; на фиг. 2 действие заявляемой композиции на темпоральные характеристики речи у испытуемых I группы; на фиг. 3 действие заявляемой композиции на темпоральные характеристики речи у испытуемых II группы; на фиг. 4 действие заявляемой композиции на темпоральные характеристики речи у испытуемых III группы.

Композиция представляет собой смесь янтарной и лимонной кислот. Указанные карбоновые кислоты являются естественными метаболитами, содержащимися в растительных и животных тканях, и представляют собой порошкообразные вещества белого цвета без запаха, хорошо растворимые в воде, в щелочных растворах, трудно растворимые в этиловом спирте и маслах.

Композиция была изучена в эксперименте на животных и в клинике на людях.

Противоалкогольное действие композиции изучали на амфибиях-самцах массой 30-40 г, на мышах массой 20-25 г и крысах-самцах массой 200-250 г.

На стандартной модели (обнаженные полушария и обонятельные нервы) лягушки Rana temporaria проводилась стимуляция обонятельного нерва с частотой один раз в две минуты и регистрация вызванного потенциала припордиального гиппокампа в течение 40-60 мин. Регистрировали амплитуду пяти основных компонентов вызванного потенциала: позитивного компонента ПК₁, отражающего приход эфферентного залпа и возникновение эфферентных возбуждающих постсинаптических потенциалов, негативного компонента НК, связанного с развитием ранних тормозных постсинаптических потенциалов; позитивного потенциала ПК₂, отражающего развитие в нейронах примордиального гиппокампа возвратных возбуждающих постсинаптических потенциалов в залповых разрядов, негативного потенциала НП₂, характеризующего поздние тормозные постсинаптические потенциалы и позднего позитивного потенциала ПК_п, отражающего деполяризационный длительный потенциал нейронов.

Перед регистрацией вызванного потенциала первой группе из 10 животных внутримышечно вводили предлагаемую композицию в дозе 3,5 мг/кг массы за 20 мин до инъекции 10%-ного этанола в дозе 0,5 г/кг массы; второй группе из 10 животных за 20 мин до инъекции 10%-ного этанола в той же дозе вводили соответствующий объем физиологического раствора; контрольной группе из 10 животных вводили только соответствующий объем физиологического раствора. Результаты исследований приведены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, при предварительном введении композиции этанол не вызывает значимых изменений амплитуды компонентов вызванного потенциала, что свидетельствует об ее алкопротекторном детоксицирующем действии.

Изучено влияние композиции на течение острого алкогольного опьянения у мышей и крыс. Опытным животным заявляемую композицию вводили внутрижелудочно в дозе 3,75 мг/кг массы за 20 мин до внутрибрюшинного введения этанола в дозе 2; 3; 4,5 и 6 г/кг массы, контрольным соответствующий объем воды за 20 мин до введения этанола. Учитывалось время бокового положения животных. Полученные данные приведены в табл. 2.

Данные табл. 2 показывают, что предварительное введение композиции, сокращая в 2-4 раза время бокового положения животных, оказывает алкопротекторное детоксицирующее действие, которое не зависит от чувствительности животных (коротко- и долгоспящие крысы) к этанолу.

Изучено действие композиции на характер поведенческих реакций у мышей в состоянии острого алкогольного опьянения. Первой группе из 40 животных внутрижелудочно вводили предлагаемую композицию в дозе 1,5 мг/мг массы за 20 мин до внутрибрюшинного введения 10%-ного этанола в дозе 0,5 г/кг массы; второй группе из 40 животных за 20 мин до внутрибрюшинного введения 10%-ного этанола в той же дозе вводили внутрижелудочно соответствующий объем физиологического раствора; контрольной группе из 40 животных вводили внутрижелудочно только соответствующий объем физиологического раствора. Поведение мышей исследовали в тесте открытого поля. Результаты исследования приведены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, предварительно вводимая композиция обладает алкопротекторным детоксицирующим действием, уменьшая или полностью ликвидируя изменения в поведении животных, вызываемые воздействием этанола.

Проведено сравнительное исследование действия предлагаемой композиции и одного из ее компонентов янтарной кислоты на течение острой алкогольной интоксикации у крыс. Первой группе животных внутрижелудочно вводили композицию в дозе 1,85 мг/кг массы; второй группе животных внутрижелудочно вводили янтарную кислоту в той же дозе; контрольной группе животных внутрижелудочно вводили соответствующий объем воды. Через 40 мин всем группам животных однократно внутрибрюшинно вводили 25%-ный этанол в дозе 3,65 г/кг массы и учитывали время их бокового положения. Через 60 мин после выхода животных из бокового положения им повторно вводили 25%-ный этанол в дозе 3 г/кг массы и вновь учитывали время их бокового положения. Результаты исследования представлены в табл. 4.

Данные табл. 4 показывают, что при одновременном введении этанола алкопротекторное детоксицирующее действие янтарной кислоты более выражено, чем у предлагаемой композиции, однако действие последней более длительно, и ее преимущество перед янтарной кислотой обнаруживается при повторном введении этанола.

Исследовано влияние композиции на потребление алкоголя крысами хроническими алкоголиками. В эксперименте использовались животные, длительно находившиеся в условиях свободного выбора между 15%-ным этанолом и водой и потреблявшие в сутки алкоголя 7-10 г/кг массы.

Опытной группе животных в течение двух недель внутрижелудочно вводили заявляемую композицию два раза в сутки в дозе 3,75 мг/мг массы, контрольной группе животных в те же сроки вводили внутрижелудочно соответствующий объем воды. В условиях свободного выбора между 15%-ным этанолом и водой учитывалось индивидуальное ежесуточное потребление крысами этанола в течение 10 дней до введения композиции, в течение первой и второй недели введения заявляемой композиции и в течение первой недели после ее отмены. Полученные данные приведены в табл. 5. Данные табл. 5 показывают, что при введении композиции потребление алкоголя не увеличивается.

Изучено влияние композиции на биоэнергетические процессы в печени животных. Исследования проведены на гомогенатах печени мышей-самцов. Опытной группе из 20 животных за 60 мин до декапитации внутрижелудочно вводили композицию в дозе 3,75 мг/кг массы; контрольной группе из 20 животных внутрижелудочно вводили соответствующий объем воды. Интенсивность дыхания гомогенатов печени мышей определяли полярографическим методом измерением объема поглощаемого ими кислорода с использованием электрода Кларка. Введение опытным животным композиции приводит к значительному увеличению скорости эндогенного дыхания (дыхания на эндогенных субстратах), выражающемся в резком возрастании начального потребления кислорода гомогенатами печени мышей (68,4 ±13,1 нг-атома кислорода/мгбелка/с в сравнении с 32,6± ±10,7 в контроле, р < 0,07).

Янтарат-зависимую составляющую эндогенного дыхания определяли путем изучения ингибирования дыхания гомогенатов опытных и контрольных животных при различных концентрациях малоната как специфического ингибитора сукцинатдегидрогеназы, в инкубационой среде. Полученные данные приведены в табл. 6. Как видно из табл. 6, у контрольных животных лишь 35-46% эндогенного дыхания гомогенатов печени обеспечиваются окислением эндогенной янтарной кислоты, тогда как у опытных животных янтарат зависимая фракция эндогенного дыхания составляет около 80% (р < <0,001). Характерно, что в течение 55-65 мин после декапитации животных происходит постепенное увеличение вклада янтарат зависимой фракции в общее эндогенное дыхание гомогенатов печени опытных животных.

Кроме того, экспериментальные исследования показали, что при введении композиции эндогенное дыхание гомогенатов печени мышей (в отличие от контрольных животных и введения только янтарной кислоты) проявляет чувствительность к действию не только метанола, но и амитала широко известного ингибитора NAD зависимых субстратов.

Приведено сравнительное исследование действия предлагаемой композиции и янтарной кислоты на активность сукцинатдегидрогеназы в тканях желудка, печени и лимфоцитах крови мышей-самок 20-30 г. Первой группе животных внутрижелудочно вводили композицию в дозе 4 мг/кг массы; второй группе животных внутрижелудочно вводили янтарную кислоту в той же дозе, контрольным животным внутрижелудочно вводили соответствующий объем дистиллированной воды. Через 40 мин после введения указанных препаратов животных декапитировали и в криостатных срезах печени и желудка гистохимически (Архив анатомии, гистологии и эмбриологии, Л. Медицина, N 12, с. 112-116), а в лимфоцитах цитохимически (Архив анатомии, гистологии и эмбриологии, Л. Медицина N 5, 1969, с. 85-91) измеряли активность сукцинатдегидрогеназы. Полученные данные приведены в табл. 7. Данные табл. 7 показывают, что композиция активирует сукцинатдегидрогеназу в слизистой желудка, печени и лимфоцитах крови и имеет явное преимущество перед янтарной кислотой.

Анализ приведенных исследований показал, что композиция стимулирует биоэнергетические процессы в митохондриях различных тканей. Ее действие реализуется через увеличение содержания эндогенных субстратов цикла трикарбоновых кислот, возрастание скорости их окисления и повышение активности сукцинатдегидрогеназы.

Изучено радиопротекторное действие композиции на крысах-самцах массой 180-200 г. Животных подвергали γ -облучению в дозе 16 Гр на установке ЛУЭ "Мальва-2" при мощности дозы 1,4 Гр/мин, поле 15 x 20, фокусном расстоянии 30 см, напряжении 8 МэВ и силе тока 3,5 мкА.

Опытной группе из 10 животных за 30 мин до облучения вводили реr оs предлагаемую композицию в дозе 2 мг/кг массы, контрольной же группе из 10 животных аналогично вводили соответствующий (0,5 мл) объем дистиллированной воды. Установлено, что при дозе 16 Гр, являющейся летальной для 100% контрольных животных, введение композиции обуславливает 33%-ную выживаемость и увеличивает среднюю продолжительность жизни до 9 дней против 6,9 в контроле.

Кривые смертности крыс, представленные на фиг. 1, показывают, что максимум контрольных животных приходится на первый пик смертности (фиг. 1, кривая 1), что характерно для высоких доз облучения, тогда как протекторное действие заявляемой композиции не только снижает, но и сдвигает этот максиму на второй пик смертности (фиг. 1, кривая 2).

В качестве препарата сравнения в эксперименте использовали известный радиопротектор глутатион (GSH) ("Studia Biophysica", 1975, N 1, v. 53. Аcademy Рress, Вerlin, Е. Germany, DDR, р.р. 121-124). Последний вводили группе из 10 животных i.p. за 30 мин до начала облучения в дозе 100 мг/кг массы. При дозе 16 Гр и вышеуказанном режиме облучения введение глутатиона к 100% -ной гибели животных, однако продолжительность жизни крыс составляла 10,2 суток против 6,9 в контроле.

Глутатион обуславливает снижение смертности крыс в первом пике, но в значительно меньшей степени, чем заявляемая композиция, и увеличивает смертность в третьем пике (фиг. 1, кривая 3), что свидетельствует об его более слабом в сравнении с заявляемой композицией радиопротекторном действии.

Полученные результаты позволяют отнести предлагаемую композицию к радиопротекторам средней эффективности. При этом особый интерес представляет используемая крайне низкая доза препарата (эффективная доза янтарной кислоты для грызунов составляет 2,7 г/кг массы), обуславливающая определенную коррекцию путей энергетического обмена в направлении увеличения радиорезистентности организма.

Изучено действие композиции на кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка у собак и мышей. В эксперименте использовались собаки массой 10-20 кг с желудочной фистулой по Белову и мыши массой 20-30 г.

Исследовано влияние различных доз композиции на кислотообразующую и секреторную активность желудочных желез у собак. Композицию вводили в фистулу желудка собак натощак в 5 мл дистиллированной воды и через 30 мин измеряли показатели желудочной секреции. Результаты исследования представлены в табл. 8.

Как видно из табл. 8, доза композиции 3,6 мг/кг массы животного является оптимальной для стимуляции функциональной активности желудочных желез. Кроме того, было установлено, что действие 0,1 оптимальной дозы композиции заканчивается через 30-40 мин после ее введения, в то время как спустя 80 мин после введения оптимальной дозы объем желудочного сока и содержание в нем НCl и пепсина остаются выше таковых натощак. Следует отметить, что последовательное введение в фистулу желудка собак 0,1 оптимальной дозы композиции и через 40 мин (на спаде секреции) оптимальной дозы не снижает, а наоборот, потенциирует стимулирующий эффект композиции, более значительно и на более длительный срок повышая активность желез желудка.

Изучено действие композиции на кислотообразующую и секреторную активность желудочных желез и активность сукцинатдегидрогеназы слизистой желудка и лимфоцитов периферической крови у собак. Композицию вводили в фистулу желудка собак натощак в дозе 3,6 мг/кг массы в 5 мл дистиллированной воды и через 40 мин измеряли показатели желудочной секреции и активность сукцинатдегидрогеназы. Полученные данные приведены в табл. 9. Данные табл. 9 показывают, что композиция существенно усиливает как функциональную активность желудочных желез, так и активность сукцинатдегидрогеназы слизистой желудка. Следовательно, предлагаемая композиция оказывает влияние на деятельность желудка путем индукции биоэнергетических процессов, а именно, янтарат зависимых путей окисления в митохондриях различных тканей.

Проведено сравнительное исследование действия композиции в дозе 3,6 мг/кг массы и янтарной кислоты в той же дозе на активность слизистой желудка и активность сукцинатдегидрогеназы в ней у собак (группа из 10 животных). Было показано, что стимуляция янтарной кислотой работы желудочных желез и ферментативной активности менее выражена, и действие ее на показали желудочной секреции, в отличие от композиции, заканчивается через 20 мин после введения.

Изучено влияние композиции и янтарной кислоты на кислотообразующую и секреторную активность слизистой желудка и содержание макромолекул в тканях желудка и печени у мышей. Первой группе животных натощак внутрижелудочно зондом вводили композицию в дозе 3,6 мг/кг массы в объеме 0,2 мл; второй группе животных аналогично вводили янтарную кислоту в той же дозе; контрольной группе животных вводили соответствующий объем воды. Мышей декапитировали через 35-45 мин после введения препаратов, извлекали желудок и печень. Желудок промывали через кардиальное отверстие дистиллированной водой и собирали смытые воды из антрального отверстия. Содержимое желудка (смывание воды в объеме 5 мл) использовали для определения рН, содержания пепсина и общего белка. Желудок вновь наполняли водой, замораживали в криостате и получали серийные срезы толщиной 6-8 мк, начиная с малой кривизны и параллельной длинной оси желудка. В срезах дна и тела желудка общей массой 50-90 мг определяли содержимое белка и нуклеиновых кислот. Результаты исследований представлены в табл. 10 и 11.

Данные табл. 10 и 11 свидетельствуют о явном пpеимуществе предлагаемой композиции над янтарной кислотой в стимуляции функциональной активности желудочных желез и синтеза макромолекул в тканях желудка и печени мышей. Таким образом, стимуляция композицией желудочной секреции и ферментативной активности сукцинатгидрогеназы в тканях желудка и печени (см. табл. 7) является результатом активации в них ядерных процессов.

Изучение противохолерного профилактического действия композиции проводили in vitro и in vivo с использованием вибриона Мечникова.

Культуру вибриона в титре 10⁸ в объеме 0,1 мл помещали в 1 мл раствора композиции при различных концентрациях ее ингредиентов (таблица N 12) и инкубировали при 37^оС в течение 1 ч. Затем производили посев из каждой инкубационной среды во флаконы с щелочным пептонным бульоном, которые термостатировали при 37^оС. Для идентификации вибриона через 24 ч производили посев содержимого каждого флакона на щелочной питательный агар, который термостатировали при 37^оС. Через 48 ч на агаре подсчитывали количество колоний вибриона. Результаты исследования приведены в табл. 12. Данные табл. 12 показыва- ют, что предлагаемая композиция в указанных концентрациях (близких к тактовым в полости желудка при пероральном приеме заявляемой композиции) подавляет рост и развитие вибриона.

Эксперименты проводили на мышах массой 20-25 г. Опытной группе из 20 животных вводили перорально 3 раза в день раствор композиции в дозе 3,75 мг/кг массы, контрольной группе из 20 животных вводили аналогично соответствующий объем воды. На вторые сутки опытной и контрольной группе животных ввнутрижелудочно вводили 0,3 мл взвеси вибриона в титре 10⁸. Опытная группу животных за 20 мин до введения вибриона получала перорально раствор заявляемой композиции в вышеуказанной дозе.

Через 1 ч после введения культуры вибриона животных декапитировали, изолировали желудок и производили посев желудочного содержимого во флаконы с щелочным пептонным бульоном, которые термостатировали 37^оС. Для идентификации вибриона через 24 ч производили посев содержимого флакона на щелочной питательный агар, который термостатировал при 37^оС. Через 48 ч на агаре подсчитывали количество колоний вибриона.

В результате исследований у контрольных животных в желудочном содержимом обнаружено присутствие вибриона, в то время как у опытных животных роста колоний вибриона не наблюдалось.

Проведено исследование острой токсичности композиции на белых беспородных мышах массой 20-25 г и белых беспородных крысах массой 200-250 г (группы из 30 животных). Установлено, что при введении per os LD₅₀ композиции для мышей составляет 5000 мг/кг массы животного, для крыс 4880 мг/кг массы животного, а при внутрибрюшинном введении для мышей более 2400 мг/кг массы животного.

Исследована хроническая токсичность композиции путем введения ее собакам массой 3-7 кг (группа из 8 животных) и белым беспородным крысам массой 180-200 г (группа из 40 животных) в дозах 3, 7, 37 и 300 мг/кг массы животного per os в течение 6 мес. Исследования показали, что при хроническом введении композиция не вызывает патологических изменений со стороны периферической крови, состава мочи, морфологической картины костного мозга, внутренних органов и головного мозга. Кроме того, композиция не оказывает тератогенного, мутагенного действия, не влияет на процесс свертывания крови, состояние имунной системы, репродуктивную функцию и гипофиз-адреналовую систему.

Клинические испытания противоалкогольного действия заявляемой композиции были проведены в наркологических стационарах на 320 больных алкоголизмом и на 20 практически здоровых людях.

Изучено влияние композиции в течение острого алкогольного опьянения у 10 практически здоровых людей. Оценку влияния композиции производили методами экспертных оценок и темпоральных характеристик речи. До проведения исследований у испытуемых протокольно фиксировалось состояние здоровья, включая оценку сна и засыпания, состояние утомления, деятельность сердечно-сосудистой системы, а также время употребления алкоголя. Предлагаемая композиция в дозе 3,75 мг/кг массы тела и плацебо назначались испытуемым в желатиновых капсулах за 20 мин до приема 40%-ного раствора алкоголя в дозе 0,8 г/кг массы тела. Один и тот же испытуемый наблюдался в состоянии опьянения на фоне плацебо и после приема композиции. После приема алкоголя проводилось непрерывное наблюдение за динамикой развития опьянения, его особенностями и выраженностью. Методом экспертных оценок в 75% случаев точно определялось действие заявляемой композиции в сравнении с плацебо. Действие композиции наиболее отчетливо проявлялось у испытуемых с выраженной психомоторной расторможенностью. При приеме композиции речедвигательное возбуждение практически не определялось, повышался самоконтроль поведения и высказываний, исчезла вялость, заторможенность, дизартрия. В общей сложности, у одного и того же испытуемого действие композиции в сравнении с плацебо проявлялось в выравнивании поведенческих реакций. В 50% случаев был зафиксирован более быстрый, в сравнении с плацебо, вывод из оьпянения с уменьшением или полным отсутствием признаков токсического последствия этанола головной боли, тошноты, слабости, потери аппетита. Кроме того, испытуемые при приеме композиции оценивали субъективно свое опьянение как необычное, при котором сохранялся самоконтроль в действиях и высказываниях.

Противоалкогольное действие композиции у тех же испытуемых оценивали методом темпоральных характеристик речи. Анализ речевых характеристик позволил разделить испытуемых на 3 группы. Результаты исследований показаны на фигурах 2, 3 и 4, где t_n означает общую длительность пауз в процентах к фону; k относительную длительность пауз в процентах к фону; 100% фон, т. е. среднюю арифметическую индивидуальных речевых характеристик у испытуемых в покое за 3 дня тренировок; сплошной линией обозначено изменение общей длительности пауз, а пунктирной относительной длительности пауз у испытуемых в процессе эксперимента (р < 0,05).

При этом каждая фигура для наглядности соответственно разделена на 2 части, где 2А', 2В' и 2С' показывают изменения параметров речевого потока у испытуемых после приема алкоголя с плацебо, а 2А'', 2В'' и 2C'' после приема алкоголя с заявляемой композицией соответственно. У испытуемых I группы после приема алкоголя с плацебо оба параметра речевого потока ведут себя однонаправленно имеют значительную тенденцию к замедлению: общая длительность пауз через 90 мин после приема увеличивается на 53% а относительная на 68% по отношению к фону (фиг. 2, часть 2А'). После приема алкоголя с предлагаемой композицией изменения данных параметров на 60 минуте составляют соответственно 31 и 28% по отношению к фону, а через 90 мин снижаются почти до исходного уровня (фиг. 2, часть 2А'').

У испытуемых II группы после приема алкоголя как с плацебо, так и с предлагаемой композицией имеются незначительные отклонения параметров речевого потока по отношению к фону, однако их направленность различна (фиг. 3, части 2В' и 2В''). Такую же четкую разнонаправленность параметров обнаруживают испытуемые III группы. Несмотря на различие исходных уровней, динамика параметров на 60 минуте демонстрирует выраженное ускорение (фиг. 4, часть 2С') или замедление (фиг. 3, часть 2С'') речи.

Следует отметить, что у испытуемых I и III группы при приеме алкоголя с предлагаемой композицией проявляется отчетливое ускорение нормализации речи. Таким образом, композиция обладает выраженным алкопротекторным детоксицирующим действием.

Изучено влияние заявляемой композиции на динамику содержания алкоголя в выдыхаемом воздухе (с пересчетом на содержание в крови) у 10 практически здоровых людей. Испытуемые получали водный раствор заявляемой композиции в дозе 3,75 мг/кг массы за 20 минут до приема 40%-ного этанола в дозе 0,5 г/кг массы. Содержание алкоголя с выдыхаемом воздухе измеряли через определенные интервалы времени после его приема. Исследования показали, что антитоксическое действие заявляемой композиции обусловлено ускоренным выведением из организма этанола и возрастанием константы элиминации его с 0,1-0,25 до 0,6-0,8 г ч^-1 (р < 0,05).

Изучено действие заявляемой композиции на течение алкогольного абстинентного синдрома у больных алкоголизмом II-III стадии, поступивших в стационар для купирования запоя. Все больные поступали в отделение в состоянии опьянения с содержанием этанола в крови 1,5-3,5 г/кг массы. I группа больных получала стандартную терапию, включающую введение нейролептиков, транквилизаторов и антидепрессантов. II группа больных получала стандартную терапию и заявляемую композицию в виде раствора в дозе 3-4 мг/кг массы на прием (общая суточная доза 9-20 мг/кг массы). III группа больных получала только заявляемую композицию в указанных дозах.

Состояние больных оценивалось суммой баллов, отражающих степень выраженности основных клинических симптонов алкогольного абстинетного синдрома. Степень выраженности каждого симптома оценивалось по четырехбалльной системе (от 0 до 3 баллов). Полученные данные представлены в таблице N 13. Как видно из таблицы N 13, заявляемая композиция по своему алкогольдетоксифирующему действию не уступает достаточно мощной терапии, вызывающей в ряде случаев целый ряд нежелательных побочных фактов (энцефалопатию, тремор и др.).

Было установлено, что у больных в состоянии опьянения через 15-20 мин после приема композиции уменьшалось возбуждение, появилась самооценка, больные отмечали просветление в голове, а на первые сутки приема композиции наблюдалось более выраженное улучшение самочувствия и появление аппетита.

Исследование скорости счетно-вычислительных операций (сложение попарно однозначных чисел, всего 184 пары) показало, что через 10-18 ч после поступления в стационар все больше III группы, получавшие композицию, смогли выполнить задание и скорость операций составляла 32 ± 1,2 знака в 1 мин. В I группе больных, получавших стандартную терапию, она составляла 19± ±1,8 знака в минуту (р < 0,001), а 25% больных не смогли выполнить задание в связи с резко выраженной заторможенностью. Различия в скорости выполнения задания прослеживались в указанных группах и на третьи сутки пребывания в стационаре.

Изучено действие композиции на больных алкоголизмом II-III стадии, находившихся на амбулаторном лечении. I группа больных наблюдалась в период ежедневного потребления алкоголя в дозе 1-1,5 г/кг массы, II группа больных в период запоя. Композиция назначалась больным в дозе 3-4 мг/кг массы 3-4 раза в день в течение 3-4 дней потребления алкоголя и 3-4 дней после прекращения потребления его. У больных I группы при приеме композиции отмечалось изменение клинической картины опьянения: стадия эйфории протекала без выраженной расторможенности, улучшался самоконтроль, агрессивное поведение значительно редуцировалось. Практически у всех больных улучшался аппетит, значительно снижалась постинтоксикационные расстройства, проводившие ранее к опохмелению. Результатом этого явилось уменьшение потребления алкоголя, вплоть до полного прекращения, повышение работоспособности. Отмечено также, что если прием композиции в период ремиссии предшествовал потреблению алкоголя, то однократный прием спиртного, приводивший у этих больных к появлению pецидива, протекал без последствий (отсутствовал абстинентный синдром) и не проводил к обострению заболевания (рецидива не возникало).

Больные II группы ощущали действие композиции уже через 1-2 ч после его приема, что выражалось появлением состояния прояснения и отрезвления. В 75% случаев больные отмечали уменьшение и исчезновение тяги к спиртному, сообщая врачу, что пить больше не хочется. Побочное состояние появилось в различные сроки: от 4 до 12 ч после приема композиции, однако полное прекращение запоя наступало через 1-2 суток. Было отмечено, что применение заявляемой композиции оказывало положительное влияние на постинтоксикационную симптоматику. У больных улучшалось физическое состояние, повышался аппетит, уменьшалась вялость, разбитость, появлялось чувство просветления в голове. В 15% случаев прием композиции сочетался с дальнейшим потреблением алкоголя в течение 2-3 дней, однако суточная доза спиртного существенно снижалась.

Изучено влияние композиции на амбулаторных больных в состоянии алкогольногоь опьянения при купировании алкогольного абстинентного синдрома. Группа больных получала стандартную терапию, включавшую введение транквилизаторов, антидепрессантов, оксибутирата натрия. II группа больных получала композицию в виде раствора в дозе 3-4 мг/кг массы на прием (общая суточная доза 9-20 мг/кг массы). Как и в стационарных условиях, состояние больных оценивалось суммой баллов, отражающих степень выраженности основных клинических симптомов алкогольного абстинентного синдрома. Полученные данные представлены в табл. 14.

Как видно из табл. 14, у II группы больных уже через 12-18 ч (на 2 сутки) приема композиции практически отсутствовали явления абстиненции. В 50% случаев больные уже в первые сутки отмечали снятие тяги к спиртному, бодрость, появление аппетита.

Изучено действие композиции на состояние больных в астеническую фазу алкогольного абстинентного синдрома после уменьшения острых проявлений заболевания. Больные поступали в стационар для прерывания запоя или находились на амбулаторном лечении. Композиция назначалась с 3 дня после прекращения приема алкоголя в дозе 3-4 мг/кг массы в растворе 2-3 раза в день в течение 4-6 дней. При приеме композиции в 80-90% случаев больные отмечали отчетливое улучшение общего состояния, нормализацию сна, появление бодрости, нормализацию аппетита, ликвидацию диспептических явлений и ощущения тяжести в желудке. Наблюдалась нормализация артериального давления в случаях выраженной гипотонии.

Таким образом, проведенные исследования показали, что композиция обладает алкопротекторным, алкогольдетоксицирующим действием, ускоряет выведение алкоголя из организма, снижает потребление спиртного и уменьшает интенсивность патологического влечения к нему.

Клинические испытания стимулирующего энергетический обмен действия композиции были проведены на 20 больных с явлениями гипотонии. Систологическое и дистолическое давление измеряли у больных до и через 20 мин после перорального введения композиции в дозе 3,75 мг/кг массы тела. Полученные данные приведены в табл. N 15.

Данные табл. 15 показывают, что предлагаемая композиция усиливает энергетический обмен, что выражается в повышении тонуса гладкой мускулатуру сосудов.

Клинические испытания стимулирующего кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка действия композиции были проведены на 11 здоровых людях и на 498 больных с различными гастроэнтерологическими формами патологии: с хроническим поверхностным гастритом с сохраненной секрецией (97 больных), с хроническим поверхностным гастритом со сниженной секрецией (74 больных), с хроническим распространенным атрофическим гастритом со сниженной секрецией (177 больных), с хроническим гастритом с повышенной секрецией на фоне язвенной болезни желудка (21 больной), с хроническим гастритом с повышенной секрецией на фоне язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (84 больных), с диффузным смешанным гастритом при поражении фундального и антрального отделов (30 больных) и с хроническим гипертрофическим гастритом (15 больных).

Диагноз верифицирован на основании всех современных методов обследования гастроэнтерологической практики. Композицию вводили перорально в виде раствора в 15 мл воды в дозе 4 мг/кг массы тела. В качестве препарата сравнения использовали пентагастрин в дозе 6 мкг/кг массы тела и гистамин в дозе 0,1 мл 0,1%-ного раствора. Желудочный сок в обе фазы секрекции извлекали с помощью непрерывно-импульсной вакуум-аспирации при отрицательном давлении 50-60 мм ртутного столба натощак и через 20 мин после введения композиции или препаратов сравнения. Дополнительно натощак и после введения композиции или препаратов сравнения проводили внутрижелудочную рН-метрию с помощью ацидографа с аспирационным двухоливным рН-зондом. До и после введения композиции или препаратов сравнения регистрировали уровень рН, определяли щелочное время тестом Ноллера. При обработке рН-грамм определяли уровень рН, щелочное время (ЩВ), темп секреции водородных ионов (ТСВИ), кинетическую функцию кислотообразования (КФК).

Изучено влияние композиции на желудочную секрецию у больных хроническим гастритом. Результаты исследования представлены в табл. 16. Данные табл. 16 показывают, что композиция оказывает выраженное стимулирующее действие на все показатели желудочной секреции: увеличиваются объем секреции, кислотность, удельный вес кислого компонента, ферментоотделение, дебит кислоты и пепсина, уровень рН в желудке снижается до кислых значений, увеличивается КФК, уменьшается ЩВ, усиливается ТСВИ.

Проведено сравнительное исследование стимулирующего действия пентагастрина и композиции у больных хроническим гастритом. Обнаружено, что влияние обоих препаратов на все показатели желудочной секреции (объем желудочного сока, кислотность, парциальную кислую секрецию, содержание пепсина, дебит кислоты и пепсина) у одних и тех же больных практически не различается (р > 0,5). Вместе с тем, 12 из 50 больных хроническим гастритом оказались рефрактерными к действию пентагастрина, т. е. после его введения кислотность, содержание пепсина, дебит соляной кислоты и пепсина остались на нулевых значениях. При интрагастральной рН-метрии у этих больных исходный уровень рН в желудке колебался от 3,5 до 6,8, а после проведения теста Ноллера повышался до щелочных значений (8-9), оставаясь таковым на протяжении всего периода исследования (1-1,5 ч). После стимуляции желудочной секреции пентагастрином у этих же больных уровень рН в желудке менялся несущественно (с 6,51± 1,06 до 4,69 ± 0,92; р > 0,25) а тест Ноллера не вызвал уменьшения ЩВ (р > 0,5). Изучено влияние композиции на желудочную секрецию у этой группы больных. Результаты исследования представлены в табл. 17. Данные табл. 17 показывают, что композиция, в отличие от пентагастрина, стимулирует кислото- и ферментообразование, однако показатели объема желудочного содержимого незначительно различаются при стимуляции секреции тем и другим препаратом. Этот эффект композиции связан с тем, что она активирует биоэнергетические и обменные процессы в слизистой оболочке желудка и уменьшает или устраняет функциональное угнетение обкладочных и главных клеток желудочных желез и, следовательно, может быть использована для многократного введения с лечебной целью у больных хроническим гастритом при пентастринрефрактерной ахлоргидрии. Как показали клинические испытания, эффекты композиции и пентагастрина зависят не только от характера патологии, а от того в какой последовательности вводились указанные препараты. Так, влияние обоих препаратов на показатели желудочной секреции у больных хроническим гастритом на фоне язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки практически не различается (р > 0,5). Однако введение пентагастрина через сутки после заявляемой композиции оказывает усиленное действие на показатели желудочной секреции у больных этой группы (табл. 18). В то же время при введении композиции через неделю после пентагастрина действие указанных препаратов на показатели желудочной секреции у тех же больных практически не различается (р > 0,5). Таким образом, композиция даже при однократном приеме вызывает стимуляцию биоэнергетических процессов и физиологической активности слизистой желудка, которая сохраняется, как минимум, в течение 24 ч.

Изучено влияние композиции на кислотообразующую функцию слизистой желудка у больных различными формами хронического гастрита (табл. 19) и при фракционном исследовании желудочного содержимого у практически здоровых людей (табл. 20), у больных хроническим поверхностным гастритом с сохраненной секрецией и с хроническим атрофическим гастритом со сниженной секрецией (табл. 21), у больных хроническим гастритом на фоне язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (табл. 22).

Данные табл. 19-22, показывают, что композиция оказывает выраженное стимулирующее действие на кислотообразующую функцию слизистой желудка как у практически здоровых людей, так и у больных различными формами хронического гастрита.

Проведено сравнительное исследование действия композиции и гистамина на кислотообразующую функцию слизистой желудка у практически здоровых людей. С этой целью у них измеряли показатели кислотообразующей функции желудка при введении указанных препаратов в различной последовательности. Результаты исследования представлены в табл. 23 и 24.

Данные табл. 23 и 24 показывают, что композиция как по времени, так и по интенсивности воздействия оказывает на кислотообразование слизистой желудка такой же эффект, как и гистамин. Однако композиция выгодно отличается от последнего пероральным введением и полным отсутствием нежелательных побочных эффектов.

Изучено влияние композиции на кислотообразующую функцию слизистой желудка у больных хроническим алкоголизмом. Проведенное в стационаре фрикционное исследование желудочного содержимого, что на третий день алкогольного абстинентного синдрома у больных резко снижена кислотообразующая и секреторная (объем желудочного сока снижен в пеpвых порциях до 2-5 мл) функция желудка, присутствует большое количество муцина. Введение больным композиции стимулировало кислотообразующую функцию слизистой желудка, увеличение объема желудочного содержимого, секрецию муцина. Результаты исследования представлены в табл. 25.

При приеме той же группой больных композиции в качестве лечебного средства (общая суточная доза 8-12 мг/кг массы тела) к концу первых началу вторых суток отмечались появление аппетита, исчезновение привкуса горечи, нормализация стула (исчезновение запора), а 4-6 дневный прием композиции позволил нормализовать у больных кислотообразующую функцию слизистой желудка (табл. 26).

Проведенное фракционное исследование желудочного содержимого в группе амбулаторных больных показало, что больные с нарушением аппетита имели умеренное снижение уровня соляной кислоты желудочного сока (табл. 27).

При приеме той же группой больных композиции в качестве лечебного средства (общая суточная доза 8-12 мг/кг массы тела) на 5-7 сут у всех больных наблюдалось повышение кислотообразующей активности слизистой желудка (табл. 28).

Следует отметить, что у амбулаторных больных, не получавших заявляемую композицию, самопроизвольного восстановления кислотообразующей функции слизистой желудка в эти сроки не наблюдалось.

Изобретение иллюстрируется также следующими примерами:
П р и м е р 1.

Таблетки фармацевтической композиции включают следующие ингредиенты в соотношении, мг Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Сахароза 250
П р и м е р 2. Таблетки фармацевтической композиции включают следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Сахароза 1750
П р и м е р 3. Таблетки фармацевтической композиции включают следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Метилцеллюлоза 2,5
П р и м е р 4. Таблетки фармацевтической композиции включают следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Метилцеллюлоза 5
П р и м е р 5. Таблетки фармацевтической композиции включают следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Крахмал 2,5
П р и м е р 6. Таблетки фармацевтической композиции включают следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Крахмал 5
П р и м е р 7. Раствор фармацевтической композиции включает следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Вода 100
П р и м е р 8. Раствор фармацевтической композиции включает следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Щелочная минеральная вода 50
П р и м е р 9. Таблетка фармацевтической композиции включает следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Поливинилпирролидон 0,25
П р и м е р 10. Таблетка фармацевтической композиции включает следующие ингредиенты в соотношении, мг: Лимонная кислота 50 Янтарная кислота 200 Поливинилпирролидон 2,5

Область использование: изобретение относится к медицине. Сущность изобретения: фармацевтическая композиция противоалкогольного, стимулирующего энергетический обмен, кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка, радиопротекторного и противохолерного действия содержит в качестве действующего вещества смесь янтарной и лимонной кислот или их солей, при необходимости носитель. Способ профилактики и лечения алкогольного абстинентного синдрома, стимуляции и диагностики кислотообразующей и секреторной функции желудка, стимуляции энергетического обмена, защиты от радиационного поражения и профилактики холеры заключается в пероральном введении эффективного количества заявляемой композиции. 5 с. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил. 38 табл.

1. Фармацевтическая композиция противоалкогольного, стимулирующего энергетический обмен, кислотообразующую и секреторную функцию слизистой желудка, радиопротекторного и противохолерного действия для перорального введения, характеризующаяся тем, что она содержит смесь янтарной и лимонной кислот или их фармацевтически приемлимых солей и в случае необходимости фармацевтически приемлимый носитель при следующем содержании компонентов на единичную дозу, г:
Янтарная кислота 0,1 0,3
Лимонная кислота 0,025 0,085
2. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве носителя сахарозу или метилцеллюлозу или поливинилпирролидон или воду или щелочную минеральную воду. 3. Способ профилактики и лечения алкогольного опьянения и алкогольного абстинентного синдрома путем перорального введения лекарственных веществ, отличающийся тем, что вводят фармацевтическую композицию по п.1 в дозе 3 4 мг/кг массы 3 5 раз в сутки. 4. Способ стимуляции энергетического обмена путем перорального введения лекарственных веществ, отличающийся тем, что вводят фармацевтическую композицию по п.1 в дозе 3 4 мг/кг массы 2 3 раза в сутки. 5. Способ стимуляции и диагностики кислотообразующей и секреторной функции слизистой желудка путем перорального введения лекарственных веществ, отличающийся тем, что вводят фармацевтическую композицию по п.1 в дозе 3 4 мг/кг массы 3 4 раза в сутки. 6. Способ защиты от радиационного поражения теплокровных животных путем одноразового перорального введения лекарственных веществ за 30 мин до начала облучения, отличающийся тем, что вводят фармацевтическую композицию по п.1 в дозе 2 мг/кг массы.