КОНТРАЦЕПТИВНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1995 года по МПК A61K31/56 A61K38/22 

Изобретение относится к гормональным препаратам, конкретно к созданию нового контрацептивного средства, представляющего собой комбинированный эстроген-гестагенный препарат (этинилэстра- диол и ацетомепрегенол) с трехфазным режимом дозировки (фолликулярная, периовуляторная и лютеиновая фазы). Указанные комбинированные препараты применяются не только в целях контрацепции, но и для лечения некоторых гинекологических заболеваний.

Известны препараты контрацептивного действия 3-фазного применения, содержащие комбинации эстрогена и гестагена (в том числе в виде трех видов дозировок). Последние имитируют колебания уровня эстрадиола и прогестерона во время нормального менструального цикла: максимум уровня эстрадиола с 10-го по 14-й день, максимум прогестерона с 18-го по 24-й день. Например, препараты триквилар (фирма Шеринг А.Г.) и тризистон (Иенафар) содержит в качестве эстрогенного компонента этинилэстрадиол и гестагенного компонента норгестрел в соотношении, представленном в табл.1.

Имитирование колебаний содержания эстрогенного и гестагенного компонентов позволяет повысить переносимость пероральных противозачаточных средств и регулирование менструального цикла. Однако, в связи с тем, что противозачаточные средства имеют побочные действия (неудовлетворительная переносимость в ряде случаев: тошнота, изменение пигмента, веса тела, нарушение менструального цикла, повышение риска возникновения сосудистых заболеваний, например тромбоэмболией, повышение риска заболеваний системы артериальных сосудов) ВОЗ были даны рекомендации об использовании как можно более низкой эффективной и приемлемой дозы стероидных противозачаточных препаратов с целью сведения до минимума любой потенциальной опасности.

Целью изобретения является повышение безопасности использования гормонального контрацептива и улучшения переносимости.

Поставленная цель достигается заявляемым контрацептивным средством для 3-фазного введения, содержащее этинилэстрадиол и прогестаген, где в качестве последнего используют ацетомепрегенол, при следующем соотношении компонентов, мас.ч.

В I фазе ацетомеп- регенола 1,33-1,67 этинилэстрадиола 1,0-1,33
В II фазе ацетомеп- регенола 1,33-2,0 этинилэстрадиола 1,0-1,33
В III фазе ацетомеп- регенола 2,0-4,17 этинилэстрадиола 0,67-1,0
П р и м е р 1. Приготовление контрацептивного состава на одну таблетку.

I фаза. Ацетомепрегенол 0,05 мг Этинилэстрадиол 0,03 мг Сахар молочный 0,042 г
Крахмал карто- фельный 0,00472 г Вспомогательные Достаточное вещества (желатин количество пищевой, тальк, для получения кальция стеарат) таблетки
массой 0,05 г
В смесителе перемешивают 740 г молочного сахара и 30 г крахмала, затем прибавляют предварительно измельченную смесь этинилэстрадиола (0,6 г), ацетомепрегенола (1 г) и 118 г молочного сахара и перемешивают 15-20 мин. Для получения гранулята добавляют порциями 180 г 3%-ного раствора желатина (температура 30-35^оС) и перемешивают 15-20 мин. Полученную массу пропускают через сито гранулятора (размер отверстий 2,0-2,5 мм) и сушат. Гранулят опудривают смесью состава, г: крахмал 55; кальций стеариновокислый 10; тальк 30, и затем таблетируют на прессе с диаметром 5 мм. Выход готового продукта 80% без учета возвратных потерь.

Состав таблетки.

II фаза 1) Ацетомепрегенол 0,075 мг Этинилэстрадиол 0,03 мг
Компоненты в количестве, аналогичном таблеткам типа I.

Состав таблетки.

III фаза Ацетомепрегенол 0,125 мг Этинилэстрадиол 0,03 мг
Аналогично типу I.

Технология приготовления таблеток для II и III фазы аналогично технологии приготовления таблеток фазы I, кроме количества ацетомепрегенола: вместо 1 г берут на загрузку 1,5 г для таблеток II и 2,5 г для таблеток III.

П р и м е р 2. Состав таблеток для I, II, III фаз такой же, как и таблеток в примере 1, кроме стероидных компонентов, которые указаны в табл.2.

При приготовлении таблеток по технологии, описанной в примере 1, необходимо использовать компоненты, представленные в табл.3.

П р и м е р 3. Состав таблеток аналогичен составу примера 1, кроме содержания стероидных компонентов, которые указаны в табл.4.

При приготовлении таблеток по технологии, описанной в примере 1, необходимо использовать компоненты, указанные в табл.5.

Использование низких доз ацетомепрегенола высокоактивного гестагена ряда прегнана является очень перспективным. Ацетомепрегенол как химическое соединение было описано давно, однако его простагенная активность практически не была исследована. Впервые было установлено, что ацетомепрегенол является одним из наиболее эффективных прогестагенов, например, при внутримышечном введении но в 16 раз, а при введении внутрь в 5 раз активнее норгестрела (см. табл.6).

Более высокий контрацептивный эффект в опытах на животных (крысы, кролики) проявляют комбинации ацетомепрегенола и этинилэстрадиола по сравнению с препаратом триквилар, как при использовании доз ацетомепрегенола на уровне норгестрела, так и при уменьшении дозы ацетомепрегенола на 25-85%
Экспериментальные исследования представляют собой сравнительный анализ активности изучаемого прогестагенного препарата ацетомепрегенола и его комбинаций с этинилэстрадиолом и известного зарубежного активного прогестагенного соединения норгестрела и созданного на его основе препарата трехфазного применения триквилара.

Прогестагенная активность ацетомепрегенола была изучена на неполовозрелых самках кроликов с массой тела 800-1000 г модифицированным методом Clauberg-Ме Рhail.

Данные экспериментов представлены в табл.6.

Результаты опытов обработаны методом регрессионного анализа по уравнению Y=а+b˙lg X, где Y индекс Ме Рhail; Х доза соединения мг/кг; а и b коэффициенты регрессии. При вычислениях принимались в расчет точки, расположенные на наиболее крутых участках кривой "доза-эффект".

Как показали результаты, представленные в табл.6, ацетомепрегенол при введении внутрь в 5 раз активнее норгестрела.

Таким образом, полученные результаты указывают на большую активность отечественного прогестагенного препарата ацетомепрегенола по сравнению с современным зарубежным прогестагенным средством Д-норгестролом.

Для сравнения контрацептивной эффективности комбинаций ацетомепрегенола и этинилэстрадиола в различных соотношениях и триквилара проведены опыты на самках крыс с массой тела 160-180 г. Препараты вводили крысам с 4-5-дневным эстральным циклом в виде водных суспензий через зонд внутрь в течение 14 дней. На третий день после начала введения веществ к самкам подсаживали самцов и обнаружение спермы во влагалищных мазках считали первым днем беременности. Контрацептивный эффект регистрировали на 20-й день предполагаемой беременности. В каждой группе было не менее 20 животных.

Результаты опытов представлены в сводной табл.8.

Результаты опытов показали, что комбинация ацетомепрегенола и этинилэстрадиола проявляет более выраженный контрацептивный эффект, чем триквилар (во всех исследуемых соотношениях эстрогена и гестагена).

Были выполнены также опыты на 20 самках кроликов с массой тела 3-3,5 кг. В течение 6 дней животным вводили внутрь иссследуемые комбинации этинилэстрадиола и ацетомепрегенола. На 3-й день от начала введения веществ животных спаривали и контрацептивный эффект регистрировали на 29-й день предполагаемой беременности. Препараты вводили в дозах, соответствующих фазе. Полученные данные представлены в табл.7.

Контpацептивный эффект комбинаций этинилэстрадиола и ацетомепрегенола у кроликов.

Таким образом, полученные данные экспериментальных исследований позволяют заключить, что препарат ацетомепрегенол, являющийся высокоактивным гестагеном и превосходящий зарубежный активный аналог норгестрел, обладает высокой контрацептивной активностью в комбинациях с этинилэстрадиолом, которая превышает активность триквилара.

Проведено исследований острой токсичности ацетомепрегенола, обладающего при совместном введении с этинилэстрадиолом высокой контрацептивной активностью при трехфазном применении по типу зарубежного препарата триквилар, состоящего из этинилэстрадиола и прогестагена норгестрела. Поскольку известно, что токсичность стероидных гормонов низка и имеются определенные затруднения при определении LD₅₀, исследуемое соединение при сочетании с этинилэстрадиолом вводилось в заведомо высоких дозах, превышающих максимальную терапевтическую (контрацептивную) дозу в 100 и 500 раз. Животные были разделены на 3 группы по 10-14 мышей в каждой, а именно:
1. Контрольная группа мышей, получавшая воду через зонд в желудок.

2. Группа мышей, получавшая однократно через зонд в желудок в виде водной суспензии этинилэстрадиол 2 мг/кг и ацетомепрегенол 8 мг/кг (100-кратное увеличение максимальной контрацептивной дозы).

3. Группа мышей, получавшая однократно через зонд в желудок в виде водной суспензии этинилэстрадиол 10 мг/кг и ацетомеп- регенол 40 мг/кг 500-кратное увеличение максимальной контрацептивной дозы).

Наблюдение за состоянием животных проводилось в течение двух недель (в соответствии с рекомендациями ВОЗ).

Результаты экспериментов показали, что ни одно животное не погибло ни в первые часы введения препарата, ни в последующие дни наблюдения и общее состояние мышей было обычным. Животные имели опрятный вид, хорошо поедали корм, их поведение не отличалось от нормы.

Результаты многотестового наблюдения (поведенческие реакции, нервно-мышечная возбудимость и некоторые вегетативные эффекты) не выявили патологических отклонений.

Результаты визуального патолого-анатомического исследования не выявили геморраргий, каких-либо отклонений в кровенаполнении органов, изменений печени.

Определенный интерес при оценке органотропного влияния препарата представили данные относительного изменения массы внутренних органов животных: у мышей, получавших различные дозы стероидов, имелось достоверное повышение массы сердца по сравнению с массой сердца контрольной группы животных, и достоверное повышение массы органов-мишеней надпочечников, яичников, матки, возрастающее с повышением дозы стероидов. Некоторое повышение массы указанных органов связано со специфическим влиянием стероидов на органы-мишени.

Выполненные исследования на мышах-самках позволили заключить, что комбинации этинилэстрадиола и ацетомепрегенола, примененные в дозах в 100 и 500 раз, превышающих контрацептивную, являются не токсичными и хорошо переносятся животными.

Таким образом, заявляется высокоэффективный комбинированный гестаген-эстрогенный препарат, превосходящий по активности известные препараты подобного типа действия и при более низкой дозировке впервые предложенного нами гестагенного компонента ацетомепрегенола в комбинации с трехфазным режимом дозировки.

Изобретение относится к гинекологии. Сущность изобретения: создание контрацептивного средства, представляющего собой комбинированный экстроген-гестагенный препарат (этинилэстрадиол и ацетомепрегенол) с трехфазным режимом дозировки, при этом повышение безопасности использования гормонального контрацептива и улучшение переносимости. Технический результат: в качестве прогестагена оно содержит ацетомепрегенол при следующем соотношении компонентов, мас. ч. в I фазе ацетомепрегенола 1,33 - 1,67, этинилэстрадиола 1,0-1,33; в II фазе ацетомепрегенола 1,33-2,0, этинилэстрадиола 1,0-1,33; в III фазе: ацетомепрегенола 2,0-4,17, этинилэстрадиола 0,67-1,0. 8 табл.

КОНТРАЦЕПТИВНОЕ СРЕДСТВО для трехфазного введения, содержащее этинилэстрадиол и прогестаген, отличающееся тем, что в качестве прогестагена оно содержит ацетомепрегенол при следующем соотношении компонентов, мас.ч.

I фаза
Ацетомепрегенол 1,33 1,67
Этинилэстрадиол 1,0 1,33
II фаза
Ацетомепрегенол 1,33 2,0
Этинилэстрадиол 1,0 1,33
III фаза
Ацетомепрегенол 2,0 4,17
Этинилэстрадиол 0,67 1,0