СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ КОНТРАЦЕПТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/567 A61K31/57 A61P15/18 

Изобретение относится к гормональным средствам и касается обладающего контрацептивной активностью гестаген-эстрогенного состава, содержащего в качестве гестагена 3-бутират 6-метил-17α-ацетоксипрегна-4,6-диен-3β-ол-20-она, а в качестве эстрогена 3,17-диацетат 11β-нитрокси-17α-этинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,9α, 17β-триола.

Область применения - медицина, где предмет изобретения может найти применение с целью регуляции рождаемости, а также для заместительной гормональной терапии в гинекологии и эндокринологии.

Известно применение гестаген-эстрогенных препаратов в качестве оральных гормональных контрацептивов для регуляции рождаемости при планировании семьи [Мануилова И.А.//Современные контрацептивные средства, Москва, 1993, с.52-123] и как средств заместительной гормональной терапии в гинекологии и эндокринологии [Багдань Ш., Секереш Л., Ямбор Е.//Современные гормональные оральные контрацептивы и их терапевтическое применение, Будапешт, 1996, с.3-22]. При этом в качестве гестагенов используются 17-этинил-19-нортестостерон (норэтистерон) и его аналоги с 5(10)-двойной связью (норэтинодрел), а также по С₁₃-алкильной группе (норгестрел) [Машковский М.Д. // Лекарственные средства, Москва, Новая волна, 2000, ч.2, с.49-54]. Ассортимент применяемых эстрогенов значительно уже и включает этинилэстрадиол и его метиловый аналог (местранол), эффективный лишь в высоких дозах.

Оральные контрацептивы последнего поколения (прототип) представляют собой составы, содержащие этинилэстрадиол и гестагены трех типов - аналогов норгестрела. К ним относятся 3-оксим норгестрела (норгестимат), аналог норгестрела с дополнительной 14(15)-двойной связью (гестоден) и С₃-дезоксоаналог с С₁₁-метиленовой группой (дезогестрел).

Недостатком известных контрацептивных препаратов является неизменность эстрогенного компонента, во многом обуславливающего побочные эффекты контрацептивов [Корхов В.В.//Эстроген-прогестины и регуляция репродуктивной функции, Ленинград, Наука, 1979]. К тому же тот факт, что в качестве гестагенов используются лишь производные норэтистерона или его аналога норгестрела, существенно ограничивает возможности создания новых гормональных контрацептивных препаратов.

Целью изобретения является повышение безопасности гестаген-эстрогенных составов, а также расширение их ассортимента. Для достижения данной цели предлагается гестаген-эстрогенный состав, содержащий в качестве гестагена 3-бутират 6-метил-17α-ацетоксипрегна-4,6-диен-3β-ол-20-она формулы I, а в качестве эстрогена 3,17-диацетат 11β-нитрокси-17α-этинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,9α,17β-триола формулы II

Заявляемый состав обладает высокой контрацептивной активностью, эффективно ингибирует беременность при использовании не только обычно применяемых, но и уменьшенных доз гестагена и эстрогена.

В табл.1 представлены данные сравнительного изучения заявляемого состава и гестаген-эстрогенных комбинаций, представляющих составы всех наиболее распространенных оральных контрацептивных препаратов, созданных за последние 20 лет. Как следует из представленных данных, при использовании обычно применяемых доз заявляемый состав проявляет 100%-ное ингибирование беременности и превосходит действие комбинации этинилэстрадиола (ЭЭ) с норэтистероном в 2,1, ЭЭ с норгестрелем в 1,78, а ЭЭ с дезогестрелем в 1,25 раза. Лишь комбинации ЭЭ с гестоденом и норгестиматом (препараты фемоден и силест соответственно) в обычно применяемых дозах обладают равным с заявляемым составом контрацептивным действием.

Заявляемый состав готовился растворением 15 μг эстрогена и 90 μг гестагена в 1 мл оливкового масла.

При использовании уменьшенных доз гестагена и эстрогена, взятых в количествах соответственно 0,0375 и 0,015 мг/кг, что составляет половину содержания каждого стероида в низкодозированном препарате фемоден, заявляемый состав сохраняет высокую контрацептивную активность, ингибируя беременность на 100%. Как следует из табл.2, препарат фемоден в этих дозах не обладает контрацептивной активностью, а препарат силест в сопоставимых дозах, равных 1/3 от обычно используемых, обладает контрацептивным действием в 2,8 раза меньшим эффекта заявляемого состава. Контрацептивную активность определяли по общепринятой методике [Алипов В.И., Корхов В. В.//Противозачаточные средства, Ленинград, Медицина, 1985] на крысах, в каждой группе не менее 14 животных.

В результате эксперимента выявлено более активное спаривание самок при введении заявляемого состава на фоне препаратов сравнения, проявивших угнетающее влияние на половое поведение. Отсутствие этого угнетающего влияния на половое поведение у заявляемого состава позволяет предположить, что в клинических условиях препарат на его основе не будет проявлять таких побочных явлений как депрессия и угнетение либидо.

Таким образом, заявляемый состав проявляет высокую контрацептивную активность, превосходящую действие гестаген-эстрогенных составов, используемых во всех оральных контрацептивах последних поколений. Состав может быть эффективно использован при уменьшенном по сравнению с обычно применяемым содержанием гестагена и эстрогена.

На основании сравнения заявляемого состава с прототипом и аналогами можно констатировать, что впервые предлагаемая композиция из гестагена и эстрогена соответствует критериям изобретения.

Проведено исследование токсичности как заявляемого состава, так и входящих в него компонентов на двух видах животных (крысы, мыши). Токсичность состава не выявлена при использовании суммарной дозы стероидов 1 г/кг массы животного, превышающей терапевтическую дозу на пять порядков, при соотношении гестаген: эстроген 6:1. Изучение органотропного влияния не показало достоверных изменений со стороны внутренних органов животных. Не отмечалось гибели животных при введении эстрогена II в дозах до 1,5 г/кг или гестагена I в дозах до 1 г/кг массы животного.

Изобретение относится к медицине, в частности к гормональным средствам, и касается обладающего контрацептивной активностью гестаген-эстрогенного состава. Предлагается гестаген-эстрогенный состав, содержащий в качестве гестагена 3-бутират 6-метил-17α-ацетоксипрегна-4,6-диен-3β-ол-20-она, а в качестве эстрогена 3,17-диацетат 11β-нитрокси-17α-этинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,9α,17β-триола. Заявляемый состав обладает высокой контрацептивной активностью, эффективно ингибирует беременность при использовании не только обычно применяемых, но и уменьшенных доз гестагена и эстрогена. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Состав, обладающий контрацептивной активностью и отличающийся тем, что в качестве гестагена предлагается 3-бутират 6-метил-17α-7-ацетоксипрегна-4,6-диен-3β-ол-20-она формулы I, а в качестве эстрогена 3,17-диацетат 11β-нитрокси-17α-этинилэстра-1,3,5(10)-триен-3,9α,17β-триола формулы II