КОНТРАЦЕПТИВНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЖИВОТНЫХ И СПОСОБ КОНТРАЦЕПЦИИ ЖИВОТНЫХ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/56 

Изобретение относится к гормональным препаратам, конкретно к контрацептивному средству для животных (кошки, собаки/"контра-секс"), а именно к ацетомепрегенолу, и к способу контрацепции животных с использованием ацетомепрегенола.

Проблема контрацепции животных является исключительно важной (животноводство, сельское и домашнее хозяйство) и тонкой областью. Кроме кастрации, которая полностью исключает возможность воспроизведения потомства, нередко возникает необходимость регулировать половую деятельность животного, например, задержав на некоторое время сроки наступления стадии возбуждения полового цикла или подавления уже начавшуюся течку и охоту. В ранних исследованиях временная стерильность достигалась путем пересадки яичников от беременной самки или желтого тела и плаценты. Поздние исследования и практические работы проводились с использованием вакцинации. Оказалось, что длительное применение сыворотки (например, жеребых кобыл, или гонадотропинов гипофизаpного происхождения, таких как ФСГ и ЛГ) приводит к различным заболеваниям (кисты и др.) животных, особенно кошек, яичники которых (как животных с рефлекторной овуляцией) очень чувствительны к применяемым сывороткам.

Логично было для указанных целей использовать природный гормон желтого тела прогестерона (ПГ), введение которого вызывает развитие ложной беременности (30-45 дней), после чего половой цикл наступает через неделю и позже. Однако ПГ обладает относительно невысокой гестагенной активностью и поэтому его приходится применять в больших дозах, причем парентерально, что нежелательно. Применение синтетических аналогов 17 α -оксипрогестерона приводило к задержке наступления течки и охоты, например у кошек и собак. Для этих целей использовались синтетические стероиды прегнанового ряда, содержащие в структуре две карбонильные группы в положениях 3 и 20 системы и одну 17 α -ацетокси (или 14 α 17 α -ацетальн) группу. Все они применялись в значительных количествах при оральном введении, часто приходилось использовать некоторые из них в виде инъекций. Так, медроксипрогестерон-ацетат давался собакам перорально по 30-100 мг (или 2-3 мг на 1 кг массы тела); делмадион-ацетат 20-60 мг один раз в 5-6 месяцев, пролигестон в дозе 10-30 мг на 1 кг массы тела раз в 5 месяцев в виде инъекций.

Для кошек, чтобы задержать на короткое или длительное время сроки наступления стадии возбуждения полового цикла, применяют один из следующих прогестагенов: магестрола ацетат или медроксипрогестерона ацетат внутрь по 2,5 мг или норэтинодрон по 0,5 мг два раза в неделю. После отмены течка начинается через 14 дней. Эффективные результаты для предупреждения течки и охоты были получены при подкожном введении прогестагена норстероидной структуры норэтинодрона энантата в дозе 1 мг на 2 кг массы тела. Для подавления уже начавшейся течки дозы необходимо удваивать. Пролонгированное действие оказывал пролигестон, вводимый подкожно в дозе 10-30 мг на 1 кг массы тела один раз в 5 месяцев (для собак) и в дозе 1 мл один раз в 3,5-5,5 месяцев для кошек.

Недостатками применяемых прогестагенов являются:
необходимость их использования в значительных количествах, что часто приводит к побочному действию и к опасности возникновения различных метропатий; труднодоступность некоторых из этих соединений (особенно это относится к пролигестону, который к тому же требуется выпускать в инъекционной форме).

Целью изобретения было нахождение такого контрацептивного средства для животных, которое было бы лишено указанных недостатков и в то же время давало бы высокий желаемый результат.

Эта цель достигнута путем использования ацетомепрегенола 3 β 17 α -диацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она.

Ацетомепрегенол как химическое соединение описан давно, однако его прогестагенная активность практически не была исследована. Синтез ацетомепрегенола достаточно прост и его производство налажено в нашей стране, по своему строению и действию он максимально приближен к природному прогестерону. Ацетомепрегенол является одним из наиболее эффективных прогестагенов, например, при в/м введении он в 86 раз активнее самого прогестерона, в 16 раз норгестрела, а при введении внутрь в 5 раз активнее норгестрела. Ацетомепрегенол был использован при создании нового эффективного контрацептивного средства, представляющего собой комбинированный гестаген-эстрогенный препарат с трехфазным режимом дозировки.

Для оценки контрацептивной активности ацетомепрегенола проведены опыты на кошках и собаках, содержащихся в вольерах (на воздухе) и в условиях комнаты.

Всего под наблюдением находилось 16 кошек, из них 8 содержались в вольерах и 8 в комнатных условиях. В процессе наблюдения у 10 кошек из 16 наблюдалось появление проэструса продолжительностью 1-3 дня. У этих кошей отмечались: отечность вульвы, частое мочеиспускание, изменение в поведении кошки ласкались, мяукали. К кошкам были подсажены коты. Кошкам с момента проэструса в течение 5-7 дней вводили внутрь по 1 таблетке ацетомепрегенола (0,5 мг).

На фоне введения ацетомепрегенола (с третьего дня приема) вместо проявления половой охоты, которая характеризуется пронзительными криками, катанием по полу (земле), изгибанием спины, допусканием кота до садки, наступала стадия сравнительного спокойного поведения (диэструс). При этом наблюдалась 100%-ная контрацепция животных, которые вошли в контакт с самцами.

Дальнейшее изучение препарата на 20 кошках, находящихся в домашних условиях, показало, что продолжительность действия одного курса (3 дня по 1 таблетке 0,5 мг) составляет от 3 до 6 мес, после чего при желании курс может быть повторен, если нет необходимости в обзаведении потомством.

Побочных эффектов, которые могли бы отразиться на развитии и здоровье потомства, не выявлено.

Аналогичные исследования были проведены на собаках-самках (суки).

В домашних условиях.

Собака, карликовый пудель по кличке Альма. Получала в стадию течки по одной таблетке ацетомепрегенола (по 0,5 мг) в течение двух дней. Регистрировано угнетающее действие препарата на половое поведение. Собака сеттер, по кличке Велла (вес 24 кг) получала по две таблетки (0,5 мг х 2) ацетомепрегенола в день в течение двух дней. Отмечено угнетающее действие препарата на состояние "охоты".

Наблюдение на двух беспородных собаках суках в условиях вивария. Введение ацетомепрегенола (по 0,5 мг 1 табл.) в течение двух дней приводит к угнетению полового поведения.

Дальнейшее изучение препарата на собаках подтвердило его гарантированное противозачаточное действие.

Проведено исследование острой и хронической токсичности ацетомепрегенола на нескольких видах животных (мыши, крысы, кролики, собаки). Препарат вводили в течение 2 мес в терапевтической дозе, превышающей максимальную суточную дозу в 100 раз для мелких животных и в 3 раза для собак. Результаты опытов показывают, что ацетомепрегенол не оказывает влияния на общее состояние животных, во всех группах не было гибели ни одного из них. Животные имели опрятный вид, хорошо поедали корм, их поведение не отличалось от нормы, прибавки в массе тела не обнаружено (отсутствует анаболическое действие).

В опытах на собаках, мышах и морских свинках не было отмечено существенных отклонений в морфологической картине крови от нормы, а также влияния на свертывающую систему крови (не было изменений в скорости свертываемости крови, толерантность к гепарину, время рекальцификации, отмечена лишь тенденция к увеличению уровня фибриногена).

При исследовании влияния препарата на функцию печени установлено, что масса органа у подопытных животных не изменялась, содержание гликогена, общего белка, билирубина крови не изменялось, активность трансаминазы крови не отличалась от таковой у контрольных животных. Исследование ткани печени крыс и мышей не выявило заметных отклонений в гистологической картине этого органа на фоне длительного введения препарата (2 и 6 мес).

Не отмечено каких-либо заметных изменений на функции почек, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, на центральной нервной системе (данные электроэнцефалографического исследования у собак).

При изучении влияния препарата на эндокринные органы (гипофиз, щитовидные железы, поджелудочная железа, надпочечники и яичники) не выявлены какие-либо отклонения и патологические изменения. Важно, что после отмены препарата, который вводился ежедневно в течение 2-х и 6-ти месяцев (в дозе, превышающей терапевтическую в 100 раз) восстанавливалась репродуктивная функция. После отмены препарата зачатие происходит в одни и те же сроки, как в контрольной, так и в подопытной группе. Продолжительность беременности, течение родов не отличались от контроля, развитие потомства укладывалось в физиологическую норму.

Исследование влияния 2 и 6-ти месячного введения ацетомепрегенола на эндокринные органы у собак показало на некоторое снижение массы гипофиза и яичников. Об инкреторной функции поджелудочной железы судили по содержанию сахара в крови. Как видно из приведенной ниже таблицы, уровень сахара в обоих подопытных группах собак не отличается от контроля. Масса щитовидной железы у подопытных собак не отличается от таковой у контрольных животных. Гистологическое исследование поджелудочной и щитовидной желез не выявило патологических изменений.

Результаты вскрытия и гистологического изучения других органов (пищевод, желудок, кишечник, тимус, селезенка, лимфатические узлы) не выявили заметных патологических изменений у подопытных собак, получавших препарат в течение 6-ти месяцев в дозах 0,1 и 2 мг/кг.

Исследования показывают, что ацетомепрегенол (даже в дозах, значительно превышающих требуемые) является не токсичным и хорошо переносимым препаратом. При длительном введении внутрь (2 и 6 мес) в дозах, в десять раз превышающих максимальную терапевтическую суточную дозу, не выявлено каких-либо патоморфологических изменений во внутренних органах и отклонений со стороны гематологических и биохимических показателей.

Очень удобно использовать ацетомепрегенол в виде таблеток с содержанием активного ингредиента в количестве 0,5 мг с добавками традиционно применяемых для таких целей наполнителей.

Использование: акушерство и гинекология. Сущность изобретения: животным в качестве контрацептивного средства вводят препарат, содержащий ацетомепрегенол в эффективном количестве. Препарат вводят перорально. Доза введения ацетомепрегенола 0,1-1,0 мг на 1 кг массы тела. 2 с. п. ф-лы, 1 табл.

1. Контрацептивное средство для животных на основе прогестагена, отличающееся тем, что в качестве прогестагена оно содержит ацетомепрегенол в эффективном количестве. 2. Способ контрацепции животных, включающий введение прогестагена, отличающийся тем, что в качестве прогестагена вводят ацетомепрегенол перорально в количестве 0,1 1,0 мг на 1 кг массы тела.