Изобретение относится к области синтеза новых соединений, проявляющих фармакологическую активность.
Изобретение, в частности, относится к новым замещенным производным 20, 21-диноребурнаменина общей формулы I
где R1, R2 и R3 одинаковые или различные, представляют атом водорода, галогена, алкил С1-С5, алкокси С1-С5, ациламино, амино-диалкиламино или нитрогруппу, причем R1, R2 и R3 не могут быть одновременно атомами водорода, и где группа
означает
либо либо либо или их рацематы или оптические изомеры или их дополнительные соли с органическими кислотам.
Цель изобретения получение новых производных 20,21-динорабурнаманина, обладающих фармакологическими преимуществами перед их известными структурными аналогами подобного действия.
Синтез соединений I ведут восстановлением соединения общей формулы II
где R1, R2 и R3 имеют указанные значения, для получения соединения формулы I, где представляет причем указанное соединение формулы I при необходимости дегидратируют для получения соединений формулы 1в, где представляет , причем указанное соединение при необходимости восстанавливают в соединение формулы I, где представляет и все полученные продукты формулы I обрабатывают органической кислотой для получения соли.
Ниже приводится экспериментальная часть соответствующих примеров получения продукта формулы II.
П р и м е р 1. [(±) (14 альфа, 16 альфа)]11-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаме- нин-14-ол (транс, dL).
Охлаждают до -10оС раствор 4,6 г [(±) (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 50 см3 толуола, медленно добавляют 12 см3 раствора 2,36М дигидрида диэтилалюминий-натрия в толуоле, выдерживая температуру среды около -5оС. Перемешивают при 0оС в течение 30 мин, добавляют воду для разложения избытка восстановителя, затем 100 см3 воды и перемешивают полученную суспензию в течение 16 ч. Обезвоживают, обильно промывают водой до получения нейтрального pH промывочных вод, высушивают при 100оС при пониженном давлении, растворяют в смеси метиленхлорида-метанол (2-1), фильтруют и доводят досуха. Сгущают осадок смесью метанол-едкий натр 5N (100 см3 30 см3) и нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Обезвоживают осадок, промывают водой, сгущают несколько раз в метаноле с обратным холодильником, высушивают и получают 2,5 г заданного продукта. Точка плавления -275оС. ЯМР-спектр (ДМСО 250 МГц, ppm): изомер с осевым ОН 5,90: COH изомерный след с экваториальным ОН (2%) 5,53: COH
П р и м е р 2. [(±)(16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребур-наменин (транс, dL) и его нейтральный фумарат.
Нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч 1,9г [(±) (14 альфа, 16 бета)] 11-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ола, 40 мг паратолуолсульфокислоты в 40 см3 толуола. Фильтруют, промывают нерастворимый компонент метиленхлоридом, а фильтрат концентрируют досуха. Хроматографируют осадок на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат-метиленхлорид (1-1) и получают 1,2 г заданного продукта. Точка плавления 118оС.
Растворяют 1,16 г этого последнего продукта в 50 см3 безводного этанола, добавляют 472 мг фумаровой кислоты и выдерживают при перемешивании в течение 8 ч. Обезвоживают, рекристиллизируют в этаноле и получают 1,06 г нейтрального фумарата. Точка плавления 215оС.
ЯМР-спектр (CDCl3, МГц, ppm):
(основание)
5,11 (дд, J=2 и 7,5, этиленовый Н в бета индоле), 6,88 (дд, J=3 и 7,5, этиленовый Н в альфа индоле), 7,05 (дд, J=2 и 8,5, Н5 индол), 7,30 (д, J=2, Н7 индол), 7,34 (д, J=8,5, Н4 индол), 1,3-3,2 (другие протоны).
П р и м е р 3. [(±)-(14 бета)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол (цис, dL).
Охлаждают при 0оС 5,6 г (±) 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14 (15Н)-она в 50 см3 толуола и добавляют по каплям 14 см3 раствора дигидрида диэтил-алюминий-натрия и перемешивают 1 ч при 0оС. В этом случае очень медленно добавляют при 0оС 50 см3 воды и продолжают перемешивание полученной суспензии в течение 1 ч. Обезвоживают, обильно промывают водой и по- лучают 4,73 г сырого продукта. Точка плавления 244оС.
Рекристаллизируют 2,4 г этого последнего продукта в 50 см3тетрагидрофурана, охлаждают до -20оС, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении и по- лучают 1,7 г продукта. Точка плавления 251оС.
Извлекают этот продукт смесью метиленхлорид-метанол, фильтруют, доводят досуха, промывают полученное твердое вещество посредством 50 см3метанола. После высушивания при 70оС при пониженном давлении получают 1,42 г продукта (экваториальный ОН). Точка плавления 252оС.
ЯМР-спектр (ДМСО 250 МГц, ppm):
Сырой продукт смесь, содержащая 10-15% осевого ОН на 85-90% экваториального ОН.
5,54 (дт, -OH -осевой), 0,63 (м, 1Н), 5,90 (м, -OH -экваториальный), 1,3-3,2 (другие протоны), 4,17 и 4,11 -N цис-соединение, 6,48 (д, ОН), 7,06 (дд, Н6 индол), 7,41 (д, Н4 индол), 7,66 (д, Н7индол), 7,50 (д).
П р и м е р 4. [(±) (14 альфа, 16 альфа)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ол (транс, dL).
Растворяют 7,5 н [(±) (16 альфа)] 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 100 см3 толуола и добавляют по каплям при 0оС 19,5 см3 раствора (1,8 М) дигидрида диэтилалюминий-натрия в толуоле, затем при перемешивании выдерживают при 0оС в течение 1 ч. В этом случае очень медленно добавляют воду, не превышая 5оС, и выдерживают перемешивание в течение 1/4 ч. Обезвоживают осадок, обильно промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 70оС и получают 7,46 г сырого продукта, соответствующего изомеру с экваториальным ОН. Переводят в суспензию 3 г этого последнего продукта в 30 см3 IN хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Доводят pH до 10 путем добавления едкого натрия, обезвоживают, промывают водой и получают 2,8 г продукта. После двух рекристаллизаций и тетрагидрофурана получают 760 мг заданного продукта. Маточные растворы концентрируют досуха, осадок обрабатывают хлористоводородной кислотой IN, подщелачивают и рекристаллизируют, как указано выше, и собирают 1,03 г заданного продукта.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
экваториальный ОН 5,89 (м, C экваториальный ОН), 6,27 (д, J=7, ОН-осевой), 7,05 (дд, J=2 и 8,5, Н6индол), 7,39 (д, J=2, Н4 индол), 7,44 (д, J= 8,5, Н7 индол), 1,1-3,1 (другие протоны).
П р и м е р 5. Гемифумарат [(±) 16 альфа] 10-хлор-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).
Получают суспензию с 6 г [(±) (14альфа, 16 альфа)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14-ола в 100 см3 толуола, добавляют за один раз 300 мг паратолуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения при температуре окружающей среды обезвоживают нерастворимый компонент, промывают его этилацетатом, а фильтрат доводят досуха. Сгущают осадок в 50 см3раствора бикарбоната натрия, обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при пониженном давлении, хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридметанол (97-3), и выделяют 3,9 г продукта в форме основания. Точка плавления 151оС.
Растворяют 1,5 г этого последнего продукта в смеси этилацетат-изопропанол (8-2), добавляют 305 мг фумаровой кислоты и выдерживают перемещение в течение 1 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Обезвоживают, последовательно промывают посредством 50 см3этилацетата и 25 см3 изопропанола, высушивают при пониженном давлении при 70оС и получают 1,57 г. Точка плавления 241оС.
ЯМР-спектр (CDCl3, 250 МГц, ppm): 5,10 (дд, J=2 и 75, этиленовые Н в бета N), 6,89 (дд, J=3 и 7,5, этиленовые Н в альфа N), 7,09 (дд, J=2 и 8,5, Н6 индол), 7,2 (д, J= 8,6, Н7 индол), 7,41 (д, J=2, Н4 индол), 1,3-3,2 (другие протоны).
П р и м е р 6. Гемифумарат (±) 10-хлор-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).
Растворяют 1,6 г [(±) (14 бета)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ола в 20 см3 уксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрируют раствор, добавляют воду и подщелачивают до рH 10 с концентрированным едким натром. Полученный осадок экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают водой, высушивают, удаляют растворители, несколько раз сгущают осадок в 50 см3 ксилола, затем концентрируют при пониженном давлении при 80оС. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95-5), и выделяют 1,01 г продукта в форме основания. Растворяют 1 г этого последнего продукта в смеси этилацетат-изопропанол (20-10), добавляют 204 мг фумаровой кислоты, перемешивают в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают посредством 10 см3изопропанола, затем 20 см3 этилацетата. После высушивания при пониженном давлении при 70оС получают 750 мг заданного продукта. Точка плавления 188оС. ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 4,53 (м, СН-N цис-соединение), 5,41 (дд, Jч= 6 и 8, СН=СН-N), 7,31 (д, Jz=8, N-CH=CH), 7,14 (дд, J= 2,5 и 9, Н6 индол), 7,48 (д, J=2,5, Н4 индол), 7,61 (д, J=9, Н7 индол), 0,6-3,3 (другие протоны), 6,6 (S, этиленовые Н фумаровой кислоты).
П р и м е р 7. [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL). Действуют как в примере 1, исходя из 2,1 г [(±) (16 альфа)] 11-метил-10,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она. После введения реагента выдерживают перемешивание при 0оС в течение 1 ч, затем очень медленно добавляют 50 см3 воды и еще перемешивают 1 ч при 0оС. Осадок обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при 80оС при пониженном давлении и получают 1,7 г продукта, который растворяют в смеси метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, а фильтрат доводят досуха. Сгущают осадок в 200 см3 метанола, высушивают и получают 1,1 г продукта. Точка плавления 255оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
возможно экваториальный ОН 2,38 (с, СН3-О), 5,46 (дт, J=9 и 5,5, СН -осевой ОН), 6,37 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,84 (дд, J=8 и 1, Н5индол), 7,24 (д, J= 8, H4 индол), 7,48 (широкий с, Н7 индол), 1,1-3,0 (другие протоны).
П р и м е р 8. [(±) (14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).
Переводят в суспензию 3,8 г [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-динорабурнаменин-14-ола в 100 см3хлористоводородной кислоты 0,5 N, при перемешивании в инертной атмосфере в течение 24 ч. Добавляют 800 см3 воды при 40оС для растворения хлоргидрата, подщелачивают путем добавления 20% -ного гидрата окиси аммония. После 1/4 ч перемешивания осадок обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 70оС и получают 3,3 г заданного продукта. Точка плавления 232оС.
ЯМР-спектр (ДМCО, 250 МГц, ppm):
2,39 (с, СН3Ф), 5,85, C экваториальный ОН, 6,83, Н5 индол, 7,23, Н4 и Н7 индол, 6,08, осевой ОН.
П р и м е р 9. [(±) (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис, dL).
Действуют как в примере 1, исходя из 9,7 г (±) 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, еще перемешивают 1 ч после введения реагента и очень медленно добавляют воду при 0оС для разложения избытка восстановителя, затем 100 см3 воды и перемешивают в течение 3 ч при температуре следующей среды. Обезвоживают, обильно промывают осадок до нейтрального pH промывочных вод и получают 8,11 г сырого продукта. Растворяют 3 г этого последнего продукта в 100 см3 смеси метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, а фильтрат доводят досуха. Осадок рекристаллизируют в 60 см3 эталацетата, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении при 70оС и получают 1,63 г заданного продукта. Точка плавления 200оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
экваториальный ОН
4,15 (д, -СН -N, 5,49 (м, -С осевой ОН, 6,29 (д, ОН экваториальный, 6,84 (д, Н5 индол, 7,25 (д, Н4 индол, 7,48, Н7 индол, 2,39 (с,Се, 1,16-3,14 (другие протоны).
П р и м е р 10. Фумарат [(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-динорабурнаменина (транс, dL).
Действуют как в примере 2, исходя из 6,8 [(±) (14 бета, 16 альфа)] (±) 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, нагревая с обратным холодильником 8 ч и элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95-5). Выделяют 4,8 г продукта в форме основания. Точка плавления130оС. Растворяют 1,2 г этого последнего продукта в смеси изопропанол-этилацетат (50 см3 50 см3), добавляют 527 мг фумаровой кислоты и перемешивают 16 ч при температуре окружающей среды. Осадок обезвоживают, промывают посредством 40 см3 изопропанола, высушивают при 80оС при пониженном давлении и получают 1,38 г заданного продукта. Точка плавления > 260оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm):
(основание) возможная структура с транс-конфигурацией 1,41-3,17, СН2 и СН, 5,05 (дд, J=2 и 7, С CH-N), 6,91-6,96, Н5 и СН, 7,13, Н7 индол, 7,34, Н5 индол.
П р и м е р 11. Нейтральный фумарат (±) 11-метил-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).
Действуют как в примере 2, исходя из 5,33 г [(±) (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (93-7), выделяют 5 г продукта в форме основания. Точка плавления 66оС. Растворяют 2 г этого последнего продукта в 100 см3 смеси изопропанол-этилацетат (6-4), добавляют 439 мг фумаровой кислоты, перемешивают 16 ч, обезвоживают, промывают посредством 40 см3этанола и получают 1,89 г заданного продукта. Точка плавления 250оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): (основание) цис-соединение 2,47 (с, СН3-Ф), 4,53 (м, -N цис-соединение), 5,29 (дд, J=6 и 8, =СН-N), 6,92 (д, J=8, N -C), 6,94 (дд, J=8 и 1, Н5 индол), 7,14 (с, Н7 индол), 7,35 (д, J=8, H4 индол), 0,8-3,4 (другие протоны).
П р и м е р 12. Нейтральный фумарат [(±) (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин (транс dL).
Гидрируют 2,9 [(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменина в 90 см3 этанола в присутствии окиси платины в течение 2 ч. Фильтруют, фильтрат доводят досуха и по- лучают продукт в форме основания. Точка плавления143оС. Действуют как в примере 2, исходя из 2,87 г этого последнего продукта для получения 2,83 г заданного фумарата. Точка плавления235оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): (основание) 2,46, СН3-, 3,65 (J=11,11 и 5, СН2 на N индола), 4,18 (J=11-5,1, СН2 на N индола), 6,91, 1Н ароматические, 7,03, 1Н ароматические, 7,34, 1Н ароматические.
П р и м е р 13. [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).
Действуют как в примере 3, исходя из 2,6 г [(±) (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 2,7 г сырого продукта. Обрабатывают его смесью метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, фильтрат концентрируют досуха, осадок промывают метанолом и получают 2 г заданного продукта. Точка плавления выше 260оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): транс-соединение с экваториальным ОН 2,36 (с, СН3), 5,45 (дт, J=5,5-9,9, осевой ОН), 6,4 (д, J=9, экваториальный ОН), 7,15 (с, Н4 индол), 6,88 (д, Н6 индол), 7,52 (д, J=8, Н7 индол), 1,1-3,0 (другие протоны).
П р и м е р 14. [(±) (14 бета)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис dL).
Действуют как в примере 3, исходя из 7,9 г (±) 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 6,73 г сырого продукта. Растворяют 3 г этого последнего продукта в метиленхлориде, фильтруют, фильтрат доводят досуха, а осадок рекристаллизируют в 65 см3этилацетата. Получают 2,13 г заданного продукта. Точка плавления 187оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): цис-соединение, экваториальный ОН 2,36, СН3, 4,15, CH-N 5,47, -С осевой ОН.
П р и м е р 15. [(±) (14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).
Действуют как в примере 8, исходя из 2,2 г [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, получают 2 г сырого продукта, который рекристаллизируют в 150 см3 тетрагидрофурана для выделения 850 мг продукта с осевым ОН. После повторной обработки маточных растворов получают еще 455 мг продукта.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 2,36 (c, СН3-Ф), 5,86 (м, C -экваториальный ОН), 6,10 (д, J= 6,5, осевой ОН), 6,88 (д, Н6 индол), 7,13 (д, Н4индол), 7,31 (д, J=8, Н7 индол), 1,1-3,05 (другие протоны).
П р и м е р 16. Гемифумарат [( ±) (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).
Действуют как в примере 2, исходя из 4,4 г [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (97-3), и получают 3 г продукта в форме основания. Точка плавления154оС. Растворяют 1,4 г этого продукта в 80 см3 смеси изопропанол-этилацетат(1-1), добавляют 307 мг фумаровой кислоты и перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают этилацетатом, затем изопропанолом, высушивают при пониженном давлении при 80оС и получают 1,3 г заданного продукта. Точка плавления 210оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): (транс-соединение) 1,42-3,18, СН2и СН, 2,44, С-Ме, 5,08 (дд, J=2 и 7, СН=СН-N), 6,94 и 6,98 (ароматические и другой ОН), 7,19-7,26 (ароматические и другой ОН).
П р и м е р 17. Фумарат (±) 10-метил-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).
Действуют как в примере 16, исходя из 4,1 г [(±) (14 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и получают 3,6 г маслянистого продукта. Растворяют 1,508 г этого последнего продукта в 50 см3 изопропанола, добавляют 331 мг фумаровой кислоты и перемешивают 5 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают изопропанолом, затем изопропиловым эфиром. Получают 1,16 г заданного продукта. Точка плавления 180о.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): основание 2,44 (с, СН3-Ф), 4,53 (м, C -N цис-соединение), 5,28 (дд, J=6,5 и 7,5, -=CH-N), 6,91 (д, J= 7,5, N- CH), 7,0 (д, J=8, H6 индол), 7,21 (д, J=8, H7 индол), 7,26 (с, Н4 индол), 0,9 (м, 1Н), 1,44-3,4 (другие протоны).
П р и м е р 18. Гемифумарат [(±) (16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).
Действуют как в примере 12, исходя из 1,6 г [(±) (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменина, и получают 1,4 г заданного продукта в форме основания. Точка плавления 146оС. Исходя из 1,369 г этого продукта в 298 мг фумаровой кислоты, получают после рекристаллизации в этаноле 0,84 г заданного фумара. Точка плавления254оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): транс-соединение 2,43, С -Ф, 3,65 (дт, С -N-индол), 4,18 (м, С -N-индол), 6,95 (дд, Н6 индол), 7,13 (д, Н7 индол), 7,25, Н4 индол, 1,22 (м, 1Н), 1,5-3,2, 13Н другие протоны.
П р и м е р 19. Гемифумарат (±) 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).
Действуют как в примере 12, исходя из 2 г (±) 10-метил-20,21-диноребурнаменина, и получают 1,8 г продукта в форме основания. Точка плавления 138оС. Превращают в соль 1,8 г этого последнего продукта в 100 см3 этилацетата и 50 см3 изопропанола с 697 мг фунаровой кислоты для получения, после кристаллизации в изопропаноле, 1,55 г заданного продукта. Точка плавления 210оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): цис-функция 2,46 (с, С-Ф), 3,73 (дт, J=5,11, 5-12, CH2-N-индол), 4,08 (дд, J=6-11,5), 4,33 (м, C -N цис-соединение), 7,0 (д, Н6 индол), 7,17 (д, Н7 индол), 7,28 (с, Н4 индол).
П р и м е р 20. [(±) (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14- ол (цис, dL).
Действуют как в примере 3, исходя из 3,5 г (±) 11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 8 г изомера с экваториальным ОН, точка плавления 230оС. Рекристаллизируют 3,5 г сырого продукта в смеси этилацетат-изопропанол (1-1) и получают 2 г заданного продукта. Точка плавления 230оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
экваториальный ОН 3,76 (с, ОСН3), 4,13, C -экваториальный N), 5,49 (дт, J=5,9 и 9, C -осевой ОН), 6,67 (дд, J=2 и 8,5, Н5 индол), 7,25 (м, Н5 индол), 0,63, 1Н, 1,2-3,2 (другие протоны).
П р и м е р 21. [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).
Действуют как в примере 3, исходя из 8 г [(±) (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 7,91 г сырого продукта. Точка плавления 250оС. Сгущают 1,5 г этого продукта в 15 см3едкого натра 15N и 15 см3 метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения осадок обезвоживают, промывают метанолом, затем обильно водой. Получают 11 г заданного продукта.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): экваториальный ОН 3075 (с, ОСН3), 5,46 (дт, J= 5,5 и 9, C -осевой ОН), 6,47 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,66 (дд, J=2 и 8,5, Н5 индол), 7,21 (д, J=2, H7индол), 7,23 (д, J=8,5, H4 индол), 1,05-3,02 (другие протоны).
П р и м е р 22. [(±)(14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).
Перемешивают в течение 72 ч 5 г [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14ола и 100 см3хлористоводородной кислоты N, доводят pH суспензии до 7 путем добавления едкого натра 2 N. Осадок обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при пониженном давлении при 70оС и получают 2,15 г заданного продукта. Точка плавления 245оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
осевой ОН 3,77 (с, ОСН3), 5,85 (м, C -экваториальный ОН), 6,18 (д,J= 6,5, осевой ОН), 6,64 (дд, J=2 и 8,5, Н5индол), 7,01 (д, J=2, Н7 индол), 7,21 (д, J=8,5, H4 индол), 1,05-3,05 (другие протоны).
П р и м е р 23. Гемифумарат (±) 11-метокси-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).
Действуют как в примере 2, исходя из 1,15 г [(±) (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола. Раствор доводят досуха, осадок поглощают метиленхлоридом, промывают едким натром 0,1 N, затем водой, высушивают, затем органическую фазу сушат досуха. После хроматографии осадка на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат-триэтиламин (95-5), получают 750 мг продукта в форме основания. Растворяют 1,208 г основания в 40 см3 смеси изопропанол-этилацетат (1-1), добавляют 250 мг фумаровой кислоты, перемешивают 16 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают, промывают изопропанолом и этилацетатом и получают 1,107 г заданного продукта. Точка плавления 225оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): цис-соединение 3,85 (с, ОСН3), 4,51 (м, CH-N цис-функция), 5,29 (дд, J=6 и 7,5, этиленовые), 6,89 (д, J=7,5, этиленовые), 6,76 (дд, J=2 и 8,5, Н5 индол), 6,84 (д, J=2, Н7 индол), 7,34 (д, J=8,5, Н4 индол), 0,90 (м, 1Н0, 1,45-3,40 (другие протоны).
П р и м е р 24. Гемифумарат [(±) (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).
Действуют как в примере 23, исходя из 2,2 [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и получают после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-этилацетат 1-1) 1,27 г продукта в форме основания. Точка плавления 123оС. Получают фумарат, исходя из 1,27 г основания, и 1,23 г заданного продукта. Точка плавления 193оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 3,78 (с, ОСН3), 5,09 (дд, J=2 и 8, этиленовый Н в бета N), 6,68 (дд, J=2 и 8, этиленовый Н и альфа N), 7,19 (д, J= 2, H7 индол), 7,25-7,35, Н5 и Н4 индол), 6,61, этиленовый Н фумаровой кислоты, 1,2-3,15 (другие протоны).
П р и м е р 25. Нейтральный фумарат [(±) (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребуранаменин (транс, dL).
Действуют как в примере 12, исходя из 2,23 г [(±) (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменина и 220 мг палладия на угле при 10% и получают 2,2 г маслянистого продукта. Сгущают изопропиловым эфиром, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении при 50оС и получают 1,17 г продукта в форме основания. Точка плавления 126оС. Из маточных растворов получают 740 мг продукта. Получают нейтральный фумарат, исходя из 1,17 г основания, растворенного в 20 см3 изопропанола и 30 см3этилацетата. Получают 1 г заданного продукта. Точка плавления 216оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 90 МГц, ppm), основание: 3,88, ОСН3, 6,72-6,83, Н5 и Н7 индол, 7,31-7,42, Н4 индол, 1,24-4,28 (другие протоны).
П р и м е р 26. [(±) 14 бета] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис, dL).
Действуют как в примере 3, исходя из 8,7 г (±) 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 5,73 г сырого продукта. Его рекристаллизируют в тетрагидрофуране и выделяют 3,64 г заданного продукта. Точка плавления 225оС.
ЯМР-спектр: экваториальный ОН 3,75 (с, ОСН3), 4,15 (м, C -N цис-соединение), 5,47 (дт, J=9-5,5-5,5, C осевой ОН), 6,32 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,88 (дд, J=2,5 и 9, Н6 индол), 6,88 (д, J=2,5, H4 индол), 7,54 (д, J=9, H7 индол).
П р и м е р 27. [(±) (14 бета, 16 альфа)] 15,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).
Действуют как в примере 3, исходя из 3,67 г [( ±) (16 альфа)] 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 3,7 г сырого продукта. Его поглощают смесью хлороформ-метанол (2-1), фильтруют, затем концентрируют. Получают раствор продукта в 150 см3 тетрагидрофурана, медленно добавляют 50 см3 изопропилового эфира. Обезвоживают 2,41 г заданного продукта.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
3,74 (с, ОСН3), 5,43 (дт, J=5,5 и 9, C осевой ОН), 6,68 (дд, J=2 и 9, Н6 индол), 6,87 (д, J=2, H4 индол), 7,53 (д, J=9, Н7 индол), 1,1-3,05 (другие протоны).
П р и м е р 28. [(±) (14 альфа, 16 альфа)]14,15-дигидро-10-метокси-20,21-дино- ребурнаменин-14-ол (транс, dL).
Переводят в суспензию 4,8 г [(±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола в 50 см3 едкого натра 5N и 50 см3 метанола и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. При температуре окружающей среды обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, затем посредством 100 см3 метанола. Получают 4,12 г сырого продукта, который нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч при указанных условиях. По- лученный продукт извлекают смесью хлороформ-метанол (2-1), фильтруют, концентрируют, высушивают и получают 3,85 г заданного продукта.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): осевой ОН 3,74 (с, ОСН3), 6,11 (д, J=7, OH), 5,83, C экваториальный ОН, 7,31 (д, J=8,5, H7 индол), 6,84 (д, J= 2,5, Н4 индол), 6,68 (дд, J=2,5 и 8,5, Н6 индол), 1,05-3,05 (другие протоны).
П р и м е р 29. Гемифумарат [(±) (16 альфа)]10-метокси-20,21-диноребурнамени- на (транс, dL).
Действуют как в примере 2, исходя из 1 г [( ±) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола. Полученный раствор фильтруют, доводят досуха при пониженном давлении, сгущают осадок с раствором бикарбоната едкого натра, обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 70оС и извлекают осадок посредством 20 см3петролейного эфира (40-70оС). Получают 820 мг продукта в форме основания. Точка плавления145оС. Исходя из 1,7 г основания, растворенного в 50 см3 этилацетата, получают фумарат. Получают 1,55 г заданного продукта. Точка плавления 212оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): 3,85 (с, ОСН3), 5,04 (дд, J=2 и 7,5, этиловый Н в бета N), 6,90 (дд, J=3 и 7,5, этиленовый Н в альфа N), 6,81 (дд, J= 2,5 и 8,5, Н6 индол), 6,94 (д, J=2,5, H4 индол), 7,21 (д, J=8,5, H7 индол), 1,3-3,2 (другие протоны).
П р и м е р 30. Гемифумарат (±)10-метокси-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).
Действуют как в примере 6, исходя из 2,02 г [(±) (14 бета)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и по- лучают 1,4 г продукта в форме основания. Точка плавления134оС. Получают фумарат, исходя из 1,32 г этого последнего продукта, и выделяют 1,14 г заданного продукта. Точка плавления 190оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): 3,86 (с, ОСН3), 4,54 (м, C -N цис-соединение), 6,89 (д, J=9, N-C-C), 5,27 (дд, J=6 и 8, -С-CH), 6,83 (дд, J= 2,5 и 8,5, Н6 индол), 6,95 (д, J=2,5, H4 индол), 7,21 (д, J=8,5, H7 индол), 0,90 (м, 1Н), 1,45-3,40 (другие протоны).
С использование вышеописанных способов были получены следующие примеры:
П р и м е р 31. [(±) (14 альфа, 16 альфа)] 9,11-дихлор-14,15-дигидро-20,21-диноре- бурнаменин-14-ол (транс, dL).
Точка плавления 260оС Рf 0,5 на гидроокиси алюминия, метиленхлорид-ацетон (8-2).
П р и м е р 32. [(±) (14 бета, 16 альфа)]10,11-метокси-14,15-дигидро-20,21-ди- норебурнаменин-14-ол (транс, dL).
Точка плавления 252оС.
П р и м е р 33. [(±) (14 дета, 16 альфа)] 9,10,11-триметокси-14,15-дигидро-20,21- диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).
Точка плавления240оС.
П р и м е р 34. [(±) (14 дета, 16 альфа)]9-метокси-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ол (транс, dL).
Точка плавления233оС.
Осуществляя вышеописанную дегидратацию спиртов, полученных в примерах 32, 33 и 34, получают следующие продукты в форме солей.
П р и м е р 35. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] 10,11-диметокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).
Точка плавления 215оС (соль). Точка плавления 208оС (основание).
П р и м е р 36. Нейтральный фумарат [(±) (16 альфа)]9,10,11-триметокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).
Точка плавления 211оС (соль). Точка плавления 130оС (основание).
П р и м е р 37. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] 9-метокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).
Точка плавления205оС (соль). Точка плавления 146оС (основание).
П р и м е р 38. [(±) (16 альфа)] 11-нитро-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол.
Добавляют небольшими фракциями 2 г гидробромида натрия в растворе, содержащем 2 г [(±) (16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 100 см3 метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 50 мин, добавляют 200 см3ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 75оС при пониженном давлении и получают 1,75 г заданного продукта. Точка плавления260оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,70 (м, 1/5 Н осевой Н), 6,05 (д, 4/5 Н экваториальный Н, N--OH), 6,65 (д, экваториальный, СН- ), 6,93 (д, осевой, СН-, 7,53 (д, Н4 индол), 7,93 (дд, Н5 индол), 8,46 (д, Н7 индол), 1,10-3,10 (другие протоны).
П р и м е р 39. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] 1-нитро-20,21-диноребурнаменина.
Добавляют 60 мг трифторметансульфоната меди в суспензию, содержащую 1,25 г продукта, полученного по примеру 38, в 125 см3 ксилена. Нагревают 15 ч с обратным холодильником, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) и получают 990 мг продукта в форме основания. Точка плавления172оС. Растворяют 1,24 г вышеполученного основания в 200 см3смеси этанол-этилацетат (1-1), добавляют 487 мг малеиновой кислоты, растворенной в горячем состоянии в 50 см3 этанола, перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом и высушивают его при 70оС при пониженном давлении. Собирают 1,44 г заданного продукта. Точка плавления >260оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm):
5,27 (дд, J=2 и 8),
CH
7,0 (дд, J= 3 и 8), 7,47 (д, J=8,5, H4 индол), 8,00 (дд, J=2 и 8,5, Н4 индол), 8,26 (дд, J=8, H7 индол), 1,35-3,25, СН и СН2.
П р и м е р 40. [(±) (16 альфа)] 9-нитро-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол.
Действуют как в примере 38, используя 2 г [(±) (16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 1,9 г заданного продукта. Точка плавления > 260оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
5,71 (м, осевой Н),
N--CH2
6,03 (д, экваториальный Н), 6,49 (д, осевой ОН), 6,75 (д, экваториальный ОН), 7,24 (т, Н6 индол), 7,89 (д, Н7 индол), 8,10 (д, Н5индол), 1,15-3,20 СН и СН2.
П р и м е р 41. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменина.
Действуют как в примере 39, исходя из 1,9 г продукта, полученного по примеру 40, 100 мг трифторметансульфоната меди в 200 см3 ксилола. Получают 1,65 г продукта в форме основания. Точка плавления198оС. Используют 1,57 г основания и 615 мг малеиновой кислоты и получают 1,42 г заданного кислого малеата. Точка плавления 228оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): 1,36-3,41 (м, 12Н), 5,28 (дд, J=12 и 8, СН=СН), 6,99 (дд, H=3 и 8, СН=СН), 7,19 (т, J=8, H6 индол), 7,59 (дд, J=8 и 1, Н7 индол), 7,97 (дд, J=8 и 1, Н8 индол).
П р и м е р 42. [( ±) (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-диметиламино-20,21-диноребур- наменин-14-ол.
Добавляют небольшими фракциями 1 г гидроборида натрия в суспензию, содержащую 1,94 г [(16 альфа) (±)]11-диметил-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 200 см3метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, снова добавляют 1 г гидроборида натрия и перемешивают 2 ч с обратным холодильником. Добавляют 500 см3 ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 80оС при пониженном давлении и получают 1,64 г заданного продукта. Точка плавления260оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,41 (м, дд, H=6 и 9, осевой ОН), 5,84 (д, с, экваториальный ОН), 6,37 (д, ОН), 6,09 (д, ОН), 6,62 (тд, Н5 индол), 6,79 (дд, Н7 индол), 7,03 (д, Н7 индол), 7,17 (д, Н4 индол), 2,87 (с, СН3), 1,1-3,1 (другие протоны).
П р и м е р 43. Малеат [(±) (16 альфа)]N,N-диметил-20,21-диноребурнаменин-11-ами- на.
Добавляют 20 мг паратолуолсульфоновой кислоты в суспензию, содержащую 400 мг продукта, полученного по примеру 42, в 40 см3 толуола. Нагревают 15 ч с обратным холодильником, концентрируют досуха, хроматографируют осадок на двуокиси кремния (элюант:этилацетат) и получают 290 мг продукта в форме основания. Точка плавления132оС. Растворяют 900 мг вышеполученного основания в 50 см3 этилацетата и 10 см3 этанола, добавляют 712 мг малеиновой кислоты, растворенной в 10 см3кипящего этанола. Выдерживают 3 ч с перемешиванием при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом и высушивают при пониженном давлении при 70оС. Получают 1 г заданного малеата. Точка плавления 228оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): 2,95 (с) N
5,01 (дд, J=2 и 7,5, N-CH=C ), 6,94 (дд, J=2 и 7,5, N-C=CH), 6,68 (с, Н7 индол), 6,70 (дд, J=7,5 и 2, Н5 индол), 7,29 (д, J=7,5, H4 индол).
П р и м е р 44. [(±) (16 альфа)]14,15-дигидро-14-гидрокси-20,21-диноребурнаме- нин-15-ил ацетамид.
Добавляют небольшими фракциями 1,75 г гидроборида натрия в суспензию, содержащую 1,75 г [(±) (16 альфа)]N-(14,15-дигидро-14-оксо-20,21-диноребурнаменин-11- ил) ацетамида, полученного согласно "получению 5" в 100 см3 метанола. Нагревают 3 ч с обратным холодильником, охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют 200 см3 ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, сгущают в 50 см3 метанола, высушивают его при 80оС при пониженном давлении и получают 1,3 г заданного продукта. Точка плавления > 260оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm): 2,03, Ас, 5,98 (т, осевой Н N-CH-OH), 5,75, экваториальный Н, 6,00, подвижный Н, 7,09-7,25, Н4 и Н5индол, 7,80, Н7 индол, 9,81, подвижный Н, 1,15-2,98 (другие СН2 и СН).
П р и м е р 45. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] N-(20,21-диноребурнаменин-11-ил(ацеттамида.
Добавляют 60 мг паратолуолсульфоновой кислоты в суспензию, содержащую 1,2 г продукта, полученного по примеру 44, в 150 см3 толуола и нагревают 16 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, удаляют растворитель при пониженном давлении, осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-метанол 95-5) и получают 1 г продукта в форме основания. Точка плавления 208оС. Переводят в раствор 1,2 г продукта, полученного как указано выше, в 100 см3 этилацетата и добавляют 453 мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 50 см3 этилацетата и 10 см3 этанола. Перемешивают 4 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают, высушивают при 50оС при пониженном давлении и получают 1,22 г заданного кислого малеата. Точка плавления 217оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 300 МГц, ppm):
2,19 (c), CH3-C
6,97 (дд, J=7,5 и 3, N- C=CH), 5,08 (дд, H=7,5 и 2, N-CH=C), 7,24, NH, 67,96 (д, J=2, Н7 индол), 7,34 (д, J=8, H4 индол), 6,88 (дд, J=2 и 8, Н5индол), 1,4-3,2 (другие протоны).
П р и м е р 46. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] 20,21-диноребурнаменин-11-амина.
Добавляют 3 см3 50%-ного водного раствора гидроокиси калия в 1,5 г основания, полученного по примеру 45, в растворе в 100 см3 этанола. Нагревают 24 ч с обратным холодильником, добавляют 200 см3 воды, осадок обезвоживают и обрабатывают его этилацетатом. Промывают водой до нейтральности этой органической фазы, высушивают ее, удаляют растворитель, осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат-триэтиламин 9-1) и получают после высушивают при 65оС 1 г продукта в форме основания. Точка плавления 252оС. Растворяют 850 мг этого основания в смеси 100 см3 этилацетата и 20 см3 этанола, добавляют 743 мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 10см3 этанола, перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом, высушивают при 50оС при пониженном давлении. Собирают 1 г заданного продукта, точка плавления 250оС, который очищают путем сгущения в смеси этилацетат-этанол (1-1).
ЯМР-спектр (СДСl3, 300 МГц, ppm):
5,01 (дд, J=7,5 и 2, N-CH=C), 6,84 (дд, J=7,5 и 2, N-C=CH), 6,52 (дд, J=8,5 и 2, Н5 индол), 6,64 (д, J=2, Н7 индол), 7,22 (д, J=8,5, H4 индол), 3,50 (ср, подвижные 2Н), 1,30-3,18 (другие протоны).
П р и м е р 47. [(±) (16 альфа)] 11-бром-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол.
Добавляют небольшими фракциями 412 мг гидроборида натрия в суспензию, содержащую 750 мг [(±) (16 альфа)] 11-бром-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 20 см3 метанола. Добавляют 184 мг хлорида лития, перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем 30 мин при 40оС. Выливают реакционную среду на 100 см3 ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 80оС и получают 711 мг заданного продукта. Точка плавления 245оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 400 МГц, ppm):
5,52 (м, дд, после обмена, осевой СН-ОН), 5,88 (д, J=6,5, экваториальный СН-ОН), 6,61 (д, J=8,5, OH), 7,13 (дд, расщепленный, Н5индол), 7,31 (д, расщепленный, Н4 индол), 7,83 (д, J=1,5, H7 индол).
П р и м е р 48. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] 11-бром-20,21-диноребурнаменина.
Добавляют 80 мг паратолуолсульфокислоты в суспензию, содержащую 1,5 г продукта, полученного по примеру 47, в 100 см3 толуола, и нагревают 15 ч с обратным холодильником. Фильтруют, доводят досуха, осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) и получают после высушивания при 50оС при пониженном давлении 1,14 г продукта в форме основания. Точка плавления 133оС. Растворяют 1,08 г основания в 100 см3 этилацетата и 20 см3 этанола, перемешивают 3 ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этилацетатом, высушивают при 70оС при пониженном давлении и получают 1,33 г заданного кислого малеата. Точка плавления 247оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 400 МГц, ppm):
5,12 (дд, J=7,5 и 2, СН), 6,88 (дд, J=7,5 и 3, С-N), 7,18 (дд, J=8,5 и 2, Н5 индол), 7,30 (дд, J=8,5, Н4 индол), 7,45 (д, J=2, Н7 индол),
другие протоны:
1,42 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 2,29-2,41 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,89 (dL, 1H), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,14 (мм, J=11 и 5,5, 1Н).
П р и м е р 49. [(±) (16 альфа)] 14,16-дигидро-12-этил-20,21-диноребурнаменин-14- ол.
Добавляют небольшими фракциями 840 мг гидроборида натрия, затем 370 мг хлорида лития в суспензию, содержащую 1,3 г [(±) (16 альфа)] 11-этил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного согласно "получению 6", и 100 см3 метанола. Нагревают 6 ч с обратным холодильником, добавляют 300 см3 ледяной воды, образовавшийся осадок обезвоживают, промывают его водой, затем высушивают при 100оС при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем сгущения в метаноле и получают 980 мг заданного продукта.
Точка плавления 247оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,47 (м, осевой, N-C-OH), 5,88 (экваториальный) N-C-OH, 6,40 (д, ОН), 7,50 (д, Н7 индол), 7,25 (м, Н4 и Н7 индол), 6,88 (м, Н5 индол), 1,22 (м, СН3-СН2), 1,0-3,1 (м, другие протоны).
П р и м е р 50. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] 11-этил-20,21-диноребурнаменина.
Добавляют 50 мг паратолуолсульфокислоты в 940 мг продукта, полученного по примеру 49, в суспензии в 100 см3 толуола, затем нагревают 1 ч с обратным холодильником. Раствор концентрируют досуха, осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюент: метиленхлорид-метанол (96-3). Получают 870 мг заданного продукта в форме основания. Точка плавления131оС. Растворяют 770 мг этого основания в 50 см3 этилацетата и 20 см3 этанола, добавляют 320 мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 10 см3 этанола. Перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают и высушивают при пониженном давлении при 60оС. Собирают 910 мг заданного малеата. Точка плавления 176оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 300 МГц, ppm):
1,28 (т, - CH2), 2,75 (кв, СН3-СН2), 5,05 (дд, J=7,5 и 2, N-CH= C), 6,95 (м, Н5 и другой этиленовый), 7,15 (с, Н7), 7,36 (д, J=8, Н4), 1,41 (м, другие протоны), 1,80-3,18 (другие протоны).
П р и м е р 51. [(±) (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-этокси-20,21-диноребурнаменин- 14-ол.
Добавляют небольшими фракциями 160 мг боргидрида лития в суспензию, содержащую 464 мг [(±) (16 альфа)] 11-этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного согласно "получению 7", и 20 см3 метанола. Перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды, добавляют 100 см3 воды, осадок обезвоживают, промывают водой, высушивают при 70оС при пониженном давлении и получают 385 мг заданного продукта. Точка плавления 218оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 400 МГц, ppm):
1,34 (м, ОЕt), 4,0 (кв, ОЕt), 5,43 (м, дд, после обмена, осевой С -OH), 5,83 (м, дд, после обмена, экваториальный С-OH), 6,44 (д, J=8,5, CH-O), 7,21 (м, Н4 и Н7 индол), 1,10-3,00 (м, другие протоны).
П р и м е р 52. Кислый малеат [(±) (16 альфа)] 11-этокси-20,21-диноребурнаменина.
Добавляют 20 мг паратолуолсульфокислоты в суспензию, содержащую 350 мг продукта, полученного по примеру 51, и 20 см3 толуола. Нагревают 15 ч с обратным холодильником, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении и хроматографируют осадок на двуокиси кремния (элюант: этилацетат). Получают 286 мг продукта в форме основания. Точка плавления 105оС. Растворяют 260 мг основания в 50 см3 этилацетата, добавляют 103 мг малеиновой кислоты, растворенной в 10 см3 этилацетата, перемешивают 3 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают и высушивают при 70оС при пониженном давлении. Собирают 315 мг заданного продукта. Точка плавления 211оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 400 МГц, ppm):
1,43 (т, ОЕt), 4,07 (кв, ОЕt), 5,05 (дд, J=7,5 и 2)
6,89 (дд, J=7,5 и 3)
6,74 (дд, J=8 и 2, Н5 индол), 6,84 (д, J=2, Н7 индол), 1,3-3,15 (другие протоны).
П р и м е р 53. [(±) (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-гидрокси-20,21-диноребурнаме- нин-14-ол.
Действуют как в примере 51, используя 900 мг [(±) (16 альфа)] 11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 90 см3 толуола и 5,3 см3 гидрида диизобутилалюминия вместо гидроборида натрия. Получают 360 мг заданного продукта (смесь эпимеров). Точка плавления 240оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,34 (дт, J=6 и 9, С- осевой ОН, 20%), 5,74 (д, С -экваториальный ОН, 80%), 6,02 (д, J=7, СН-O ), 6,26 (д, J=9, СН-О), 6,52 (дд, Н5 индол), 6,79 (д, Н7 индол), 7,07 (д, Н7 индол), 7,10 (д, Н4 индол), 7,11 (д, Н4 индол), 8,83 (с, подвижный, ОН фенол), 1,05-3,05 (м, другие протоны).
П р и м е р 54. [(±) (16 альфа)] 11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин.
Действуют как в примере 52, исходя из 360 мг продукта, полученного по примеру 53, используя несколько мг трифторметансульфоната меди в 20 см3 толуола. Получают 250 мг заданного продукта. Точка плавления > 260оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,05 (д, широкий J=7, N-CH=C ), 6,56 (дд, J=7 и 2, N-C=CH), 6,88 (с, широкий, Н7 индол), 7,17 (м, Н5 и Н4 индол), 9,06 (с, ОН), 1,2-3,1 (м, другие протоны).
П р и м е р 55. Малеат (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина.
Этап А: (3 альфа) (-) 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Растворяют в горячем состоянии 3,6 г [( ±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменини-14(15Н)-она (транс, dL) в 50 см3этанола. Добавляют 2,04 г (-) ди-О, О'-пивалоил L-винной кислоты в растворе в 22 см3 этанола, перемешивают 2 мин, выдерживают 16 ч при температуре окружающей среды, кристаллизованный продукт обезвоживают, промывают его этанолом, высушивают его при 60оС при пониженном давлении и получают 4,67 г сырого продукта, который рекристаллизуют в метаноле. Собирают 2,17 г промежуточной соли. Точка плавления 260оС, [αD]-137,5 ±3,5о (с=0,5% диметилформамида), который переводят в суспензию в 50 см3 воды и 50 см3 этилацетата. Добавляют 5 см3 гидрата окиси аммония и перемешивают 30 мин. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой, высушивают ее и удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают 1,38 г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления 198оС.
[ αD]-162,5 ± 3,5о (с=0,5% хлороформ).
Этап В: (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин.
Добавляют за 5 мин 1,24 г гидроборида натрия в 1,53 г продукта, полученного как указывается на этапе А, в суспензии в 30 см3 метанола с 10% воды. Нагревают 7 ч с обратным холодильником, добавляют 30 см3 воды и 1 см3 уксусной кислоты. Перемешивают 15 мин при температуре окружающей среды, добавляют 2 см3 гидрата окиси аммония, затем снова перемешивают 15 мин. Осадок обезвоживают, промывают его водой до нейтральности и высушивают его при пониженном давлении при 60оС. Получают 1,41 г продукта (смесь осевого и экваториального ОН), который переводят в суспензию в 28 см3 толуола. Добавляют 70 мг паратолуолсульфокислоты и нагревают 16 ч при 100оС. Получают раствор, который концентрируют при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюант: метиленхлорид-ацетон (9-1) и получают 1,20 г заданного продукта. Точка плавления 134оС.
[ αD]-433 ± 6oC (с=0,5% хлороформ).
Этап С: Малеат (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина.
Растворяют 1,6 г продукта, полученного как на этапе В, в 60 см3этилацетата, добавляют 0,702 г малеиновой кислоты в растворе в 15 см3этилацетата и перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды. Осадок обезвоживают, высушивают его при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Получают 2,120 г заданного малеата. Точка плавления 195оС.
Найдено, C 69,6; H 6,5; N 7,3.
C18H20N2, C4H4O4 (380, 448).
Вычислено, C 69,46; H 6,36; N 7,36.
П р и м е р 56. Малеат (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина.
Этап А: [(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Извлекают этаноловые и метаноловые маточные растворы, полученные по примеру 55 (этап А), в ходе кристаллизации энантиомера 3 альфа и концентрируют их досуха. Остаток поглощают посредством 250 см3этилацетата и 150 см3 воды, добавляют 10 см3 гидрата окиси аммония и перемешивают 30 мин. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2,3 г [(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, обогащенного энантиомером (16 альфа). Продолжают синтез, действуя как на этапе А примера 55, используя 2,3 г вышеполученного продукта, 1,3 г (+) ди-О,О'-пивалоил-L-винной кислоты. Получают 1,93 г промежуточной соли (Т. пл. 260оС, [αD]+109,5 ± 3о (с=0,4% диметилформамид)] затем 1,22 г заданного продукта (энантиомер 16 альфа). Точка плавления 198оС.
[αD]+163,5 ± 3,5о (с=0,5% хлороформ).
Этап В: (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнамемин.
Действуют как на этапе В примера 55, исходя из 1,53 г продукта, полученного как на этапе А. Получают 1,17 г восстановленного продукта (смесь осевого и экваториального ОН), затем 1,05 г заданного дегидратированного продукта. Точка плавления 134оС.
[αD]+435,5 ± 6o (c=0,5% хлороформа).
Этап С: Малеат (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина.
Действуют как на этапе С примера 55, исходя из 1,52 г продукта, полученного на этапе В. Получают 2 г заданного малеата. Точка плавления 195оС.
Найдено, C 69,3; H 6,4; N 7,3.
C18H20N2, C4H4O4 (380, 448).
Вычислено, C 69,46; H 6,36; N 7,36.
П р и м е р 57. (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин.
Действуют как на этапе А примера 55, используя вначале 3,2 г [(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменина, полученного по примеру 10, в 32 см3 этилацетата и 1,93 г (-) ди-O,O'-пивалоил-L-винной кислоты в растворе в 19 см3 ацетона. Получают 1,15 г промежуточной соли (т.пл. 215оС), [ αD]-340,5 ± 5,5о (с=0,5% диметилформамид), затем 0,7 г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления 134оС. [αD] 406,5 ± 6о (с=0,5 хлороформ).
П р и м е р 58. (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин.
Действуют как на этапе А примера 56, исходя из маточных растворов, полученных в ходе синтеза энантиомера 3 альфа по примеру 57. Получают 2,45 г [(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)- она, обогащенного энантиомером 16 альфа, затем продолжают синтез, используя 1,48 г (+) ди-О, О'-пивалоил-D-винной кислоты. Получают 1,33 г промежуточной соли (т.пл. 215оС), [αD] 305,5 ± 5o (с=0,5% диметилформамид), затем 0,810 г заданного энантиомеpа 16 альфа. Точка плавления 134оС.
[αD]+447,5 ± 6 (c=0,5% хлороформ).
П р и м е р 59. (3 альфа) 11-хлор-20,21-диноребурнаменин.
Действуют как на этапе А примера 55, используя вначале 4,6 г (±) 11-хлор-20,21-диноребурнаменина, полученного как в примере 2, и 2,57 г (-) ди-О, О'-пивалоил-L-винной кислоты в растворе в 50 см3 этилацетата. Получают 1,70 г промежуточной соли (т.пл. 215оС), [αD]-321 ± 5oс (с=0,5% диметилформамид), затем 1,05г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления145оС. [ αD]-441 ± 5oC (c=1% хлороформ).
Используя щавелевую кислоту, получают оксалат. Точка плавления 135оС.
Найдено, C 60,7; H 5,2; N 7,2; Cl 9,4.
Рассчитано, C 60, 88; H 5,11; N 7,47; Cl 9,46.
П р и м е р 60. (16 альфа) 11-хлор-20,21-диноребурнаменин.
Действуют как на этапе А примера 56, исходя из маточных растворов, полученных в ходе синтеза энантиомеров 3 альфа по примеру 59. Получают 3,5 г (±) 11-хлор-20,21-диноребурнаменина, обогащенного энантиомером 16 альфа, затем продолжают синтез, используя 1,95 г (+) ди-О,О'-пивалоил-D-винной кислоты. Получают 1,82 г промежуточной соли, точка плавления 215оС, [αD]+323 ± 6o (c= 0,5% диметилформамид), затем 1,15 г заданного энантиомера 16 альфа. Точка плавления 145оС.
[ αD]+449 ± 5o (c=1% СНСl3).
Используя щавелевую кислоту, получают оксалат. Точка плавления 195оС.
Найдено, C 60,7: H 5,1; N 7,4; Cl 9,5.
Вычислено, C 60,88; H 5,11; N 7,47; Cl 9,46.
Получение I: [(±) (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнамин-14(15Н)-он (транс dL), использованный как исходное примера 1.
Этап А: 1-[2/6-хлор/1H-индол-3-ил/-этил]-2-пиперидинон.
Нагревают с обратным холодильником 22,37 г 6-хлортриатамина, 9,21 г карбоната калия в 200 см3 этоксиэтанола и вводят за 3 ч 30 мин 21 см3бромвалерата этила в 42 см3 этоксиэтанола и нагревают обратным холодильником еще 1 ч. После охлаждения осадок обезвоживают, промывают метанолом, а фильтрат концентрируют досуха. Осадок сгущают в 50 см3хлористоводородной кислоты 2N, затем в 150 см3 воды. Полученный твердый продукт обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод. Его поглощают метиленхлоридом, высушивают органический раствор, осадок доводят досуха и сгущают в 200 см3 изопропилового эфира. Получают 25,5 г заданного продукта, точка плавления 191оС.
Этап В: 2,3,4,6,7,12-гексагидро-10-хлор-индол/2,3-a/хинолизин.
Доводят до 60оС 2 г вышеполученного продукта в 10 см3 диоксана и медленно добавляют 2 см3 дефосфорированного оксихлорида, затем в этих условиях выдерживают, перемешивания, еще в течение 1 ч. Медленно выливают суспензию в раствор при 0оС, состоящий от 4 см3концентрированной хлорной кислоты в 50 см3 воды, и выдерживают при перемешивании при 0оС еще 1 ч. Растворяют полученный еще влажный перхлорат в 10 см3 ацетона при 40оС в инертной атмосфере и без доступа света. Вводят за 10 мин при 40оС 20 см3 концентрированного гидрата окиси аммония, затем перемешивают в течение 15 мин при 40оС. Добавляют 10 см3воды, охлаждают до 0оС в течение 30 мин, осадок обезвоживают, обильно промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 50оС и по- лучают 1,54 г заданного продукта. Точка плавления 165оС.
Этап С: [(±) (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс dL), использованный как исходное примера 1.
Растворяют 1,38 г 2,3,4,6,7,12-гексагидро-10-хлориндол (2,3-а) хинолизина в 50 см3 диметилформамида, добавляют 0,8 см3 йодацетата этила и перемешивают 6 ч при температуре окружающей среды. Осторожно добавляют 5 см3 йодистого водорода в 5 см3 воды и нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют в полученную суспензию 20 см3 воды и льда и перемешивают 1 ч при 0оС. Обезвоживают, промывают водой, помещают продукт в 25 см3смеси тетрагидрофуран-метанол (6-4), охлаждают до 0оС и добавляют небольшими фракциями боргидрид натрия, перемешивая при 0оС еще 1 ч. Медленно добавляют 1,5 см3 уксусной кислоты, перемешивают 10 мин, подщелачивают путем добавления 3 см3 концентрированного гидрата окиси аммония, добавляют 50 см3 воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают, концентрируют досуха, а осадок хроматографиpуют на двуокиси кремния, элюант: метиленхлорид-метанол (95-5). Выдерживают 500 мг заданного продукта. Точка плавления 205оС.
Используя тот же самый способ, из соответствующих замещенных триптаминов получают следующие продукты:
[(±) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в примере 7;
[(±) (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он, (транс, dL), использованный в примере 13;
[(±) (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в примере 21;
[(±) (16 альфа)] 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в начале примера 27;
[(±) (16 альфа)] 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в примере 4.
Получение 2: (±) 10-хлор-20,21-диноребурнеаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 3.
Этап А: 1-[2-/5-хлорд-1Н-индол-3-ил/-этил]-2-пиперидинон.
Действуют как на этапе А получения 1 из 57,6 г 5-хлор-триптамина и получают 31,5 г заданного продукта. Точка плавления 152оС.
Этап В: 9-хлор-2,3,4,6,7,12-гексагидро-индол (2,3а) хинолизин.
Растворяют 26,7 г вышеполученного продукта в 30 см3 диметиланилина и 150 см3 диоксана и действуют как на этапе В получения 1. Получают 22,2 г заданного продукта, быстро использующегося на следующем этапе. Точка плавления 150оС.
Этап С: 9-хлор-1,2,3,4,6,7,12,12 в октагидро-индол (2,3-а) хинолизин-2-этилацетат (цис, dL).
В инертной атмосфере и без доступа света нагревают до 60оС 100 см3диметилформамида, добавляют 15,64 г йодида натрия, медленно температуру доводят до 55оС, 11,6 см3 бромэтилацетата и выдерживают при перемешивании при 60оС в течение 1 ч 30 мин и медленно доводят до температуры окружающей среды. Добавляют гидрохинон, затем 18 г продукта, полученного на стадии В, и оставляют при перемешивании в течение 72 г. Выливают в 55 см3 хлорной кислоты 1 л ледяной воды, перемешивают 1 ч при 0оС, обезвоживают, промывают ледяной водой, высушивают при пониженном давлении и растворяют полученный перхлорат в 300 см3 смеси тетрагидрофуран-метанол (1-1), ниже 20оС, добавляют небольшими фракциями 4 г гидроборида натрия, затем перемешивают 2 ч. Добавляют 20 см3уксусной кислоты, перемешивают 1/4 ч, вводят 40 см3 гидрата окиси аммония, затем 500 см3 воды. Экстрагируют эту суспензию этилацетатом, органическую фазу высушивают, концентрируют досуха, а осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюант: этилацетат-метиленхлорид (1-1). Собирают 9,95 г заданного продукта. Точка плавления 165оС.
Этап Д: (±) 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 3.
В раствор 7,65 г продукта, полученного в С, в 50 см3 метанола, добавляют небольшими фракциями 1,8 г метилата натрия и нагревают с обратным холодильником 45 мин. При температуре окружающей среды выливают полученную суспензию в 50 см3 воды. Осадок обезвоживают, промывают водой до pH 7 промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 100оС и получают 5,87 г заданного продукта. Точка плавления 214оС.
Действуя аналогичным способом, из соответствующих замещенных триптаминов получают следующие продукты:
(±) 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она (цис,dL), использованный в примере 9;
(±) 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 14;
(±) 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 20;
(±) 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис,dL), использованный в примере 26.
Получение 3: [(±) (16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он и [(±) (16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он, использованные в примерах 38 и 40.
Добавляют раствор 20 г [± (3 бета, 16 альфа)] 20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 100 см3 уксусной кислоты к смеси, содержащей 30 см3 азотной кислоты и 30 см3 уксусной кислоты, выдерживая температуру 30-35оС с перемешиванием в течение 1 ч. Таким образом получают 3 партии продукта реакции, их объединяют и выливают в 2 л ледяной воды. Подщелачивают путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, образовавшийся осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 60оС при пониженном давлении и хроматографируют его на двуокиси кремния (элюант: этилацетат). Получают 41,8 г изомера 11-нитро (точка плавления 196оС) и 15,7 изомера 9-нитро (точка плавления 174оС).
Изомер-11-нитро.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): 1,29 (м, 1Н); 1,76-2,14 (м, 4Н); 2,32-3,24 (м, 9Н); 7,45 (д, J=8,5, Н4 индол); 8,14 (дд, J=8,5 и 2, Н5индол); 9,13 (д, J=2, Н7 индол).
Изомер 9-нитро.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): 1,29 (м, 1Н); 1,83-3,29 (м, ≃13Н); 7,35 (т, J=8, Н6 индол); 8,03 (дд, J=8 и 1, Н7 индол); 8,75 (дд, J=8 и 1, Н5 индол).
Получение 4. [(±) (16 альфа)] 11-диметиламино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он, использованный в примере 42.
Этап А: [(±) (16 альфа)] 11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Гидрогенизируют в течение 15 ч под давлением 500 г 22,1 г [(±) (16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного как указано в получении 3, в смеси, содержащей 750 см3 этилацетата и 750 см3этанола в присутствии 900 мг окиси платины, фильтруют, концентрируют досуха органическую фазу, сгущают осадок в изопропиловом эфире, высушивают при 50оС при пониженном давлении и получают 18,2 г заданного продукта. Точка плавления 172оС, затем 210оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): 1,21 (м, 1Н); 1,75-2,03 (м, 4Н); 2,25-3,15 (м, 9Н); 3,73 (м, NH2); 6,65 (дд, J=8 и 2, Н5 индол); 7,16 (д, J= 8, Н4 индол); 7,75 (д, J=2, Н7 индол).
Этап В: [(±) (16 альфа)] 11-диметиламино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Перемешивают в течение 10 мин в инертной атмосфере 2 г вышеполученного продукта, растворенного в смеси, содержащей 50 см3ацетонитрила и формальдегида. Добавляют 1,33 г цианоборгидрида натрия, перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды, добавляют по каплям 0,7 см3 уксусной кислоты и продолжают перемешивание в течение 15 ч. Добавляют 100 см3 воды, подщелачивают путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) получают 1,94 г чистого продукта. Точка плавления 164оС.
ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 2,99 (с, N-CH3); 6,76 (дд, Н5индол); 7,24 (д, Н4 индол); 7,82 (д, Н7 индол); 1,24 (м, 1Н); 1,7-3,2 (м, другие протоны).
Получение 5: [(±) (16 альфа)] N-/14,15-дигидрол-14-оксо-20,21-диноребурна- менин-11-ил/ацетамид, использованный в примере 44.
Добавляют 1,5 см3 триэтиламина к 1,5 г [± (16 альфа)] 11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного как указывается на этапе А получения 4, в растворе в 30 см3 тетрагидрофурана. Добавляют по каплям 0,4 см3 ацетилхлорида, перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды, добавляют 100 см3 воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при 100оС при пониженном давлении. Получают 1,76 г заданного продукта. Точка плавления ≥ 260оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm): 2,18 CH3-C ); 1,25 (м, 1Н), 1,8-3,2 (м, другие протоны); 7,29 (д, J2=8,5, H4индол); 7,72 (дд, J=8,5 и 2, Н5 индол); 8,12 (д, J=2, Н7 индол); 7,64 (с, NH- -C ).
Получение 6: [(±) (16 альфа)] 11-этил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Этап А: [( ±) (16 альфа)] 11-этенил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Добавляют 2,9 см3 винилтрибутилолова, затем 100 мг тетракис/трифенилфосфоин/палладия в раствор, содержащий 3 г [(±) (16 альфа)] 11-бром-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и нагревают 24 ч с обратным холодильником. Фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, осадок разбавляют этилацетатом. Фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) по- лучают 2,1 г заданного продукта. Точка плавления 164оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 300 МГц, ppm):
5,23 (д, J=11) C=C
5,81 (д, J=17,5)
6,82 (дд, J= 11 и 17,5), 7,34 (м, Н4 и Н5 индол); 8,40 (мс, Н7индол); 1,25 (м, 1Н), другие протоны); 1,80-2,1 (м, 4Н, другие протоны); 2,30-3,2 (м, 9Н, другие протоны).
Этап В: [(±) (16 альфа)] 11-этил-20,21-диноребурнаменин-14(15)-он.
Добавляют 100 мг гидроокиси платины к 2 г продукта, полученного на этапе А, в растворе в 100 см3 этанола и гидрогенизируют при давлении 500 г в течение 6 ч. Фильтруют, добавляют 0,6 см3 хлористоводородной кислоты (концентрированной) в этаноловый раствор. Перемешивают в течение 30 мин, хлоргидрат обезвоживают, разбавляют его в 200 см3 воды, подщелачиваниют путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают и получают 1,35 г заданного продукта. Точка плавления= 130оС.
ЯМР-спектp (СДСl3, 300 МГц, ppm): 1,28 (т, C-CH2), 2,76 (к, СН3-С), 7,12 (дд, Н5 индол), 7,32 (дд, Н4 индол), 8,21 (д, Н7 индол), 1,2 (м, 1Н), 1,8-3,15 (м, другие протоны).
Получение 7: [(±) (16 альфа)] 11% этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Этап А: [(±) (16 альфа)] 11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Действуют по методу, описанному в Рu в Bull.Soc. Chem.Belg. 88, N 1-2 (1979), р. 93, используя в качестве исходного 560 мг [(±) (16 альфа)] 11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, 180 мг нитрита натрия в 2 см3 воды в присутствии 4 см3 серной кислоты с концентрацией 35% затем 7,5 г тригидратированного нитрата меди и 290 мг окиси меди. Получают 220 мг заданного продукта.
Этап В: [(±) (16 альфа)] 11-этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Добавляют 136 мг гидрида натрия в раствор, содержащий 800 мг продукта, полученного как на этапе А, и 10 см3 диметилформамида в инертной атмосфере, и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 0,25 см3 этилиодида, оставляют в контакте 1 ч. Добавляют 200 см3 воды, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают ее и концентрируют досуха. Осадок хроматографиют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) и получают 464 мг заданного продукта. Точка плавления 148оС.
ЯМР-спектр (СДСl3, 250 МГц, ppm):
1,43 (т, ОСН2-СН3), 4,10 (к, ОСН2-СН3), 6,88 (дд, J=8,5 и 2, Н5индол), 7,27 (д, J= 8,5, H4 индол), 7,94 (д, J=2, Н7 индол), 1,26 (м, 1Н), 1,8-3,2 (м, другие протоны).
Получение 8: [(±) (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.
Охлаждают до -5оС 6,9 г [(±) (16 альфа)] 11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в растворе в 100 см3хлористоводородной кислоты 6N, затем добавляют по каплям раствор нитрита натрия в 3 см3 воды. Перемешивают 20 мин при -5оС, выливают в раствор хлорида меди в 50 см3 хлористоводородной кислоты 6N. Перемешивают 30 мин при 90оС, добавляют 500 см3 ледяной воды, подщелачивают с помощью концентрированного гидрата окиси аммония, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 70оС, хроматографируют его на двуокиси кремния, элюант: метиленхлорид-метанол (96-4) и получают 6,2 г заданного продукта. Точка плавления 205оС.
П р и м е р 61. Фармацевтическая композиция.
Получают таблетки, отвечающие следующей формуле: Продукт по примеру 2 300 мг Эксципиент в количестве, достаточном для одной таб- летки 350 мг
(деталь эксципиента: тальк, стеарат магния, аэросил).
П р и м е р 62. Фармацевтическая композиция.
Получают таблетки, отвечающие следующей формуле: Продукт по примеру 10 300 мг Эксципиент в количестве, достаточном для одной таб- летки 350 мг
(деталь эксципиента: тальк, стеарат магния, аэросил).
То же самое с продуктом по примеру 10.
Фармакологическое исследование.
1. Сродство к адренергическим рецепторам альфа 2.
Гомогенизируют в 90 мл сахарозы 0,32 М 10 кор головного мозга, взятых у самцов крыс, весящих в среднем 150 г. После центрифугирования со скоростью 1000g гомогенизированной смеси в течение 10 мин при 0оС верхний слой центрифугируют в течение 10 мин при 0-4оС. Осадок суспензируют в 240 мл буферного раствора. Трис НСl 50 мМ, pH 7,7 и центрифугируют со скоростью 30000g в течение 15 мин при 0-4оС. Новый полученный осадок суспензиуют в 480 мл буферного раствора NaKPO4, pH 7,4, 50 мМ. Затем инкубируют в течение 45 мин при 25оС в 2 мл суспензии в присутствии 3Н раувольсина с концентрацией 0,25 нМ;
а) в отдельном виде;
б) с увеличивающимися концентрациями тестируемого продукта или
в) для определения неспецифической фиксации с нерадиоактивным пентоламином с концентрацией 10-5 М.
Инкубированные суспензии фильтруют на Ватмане GF/C, а фильтры промывают три раза посредством 5 мл буферного раствора NaKPO4, pH 7,4 при 0оС. Радиоактивность фильтров измеряется методом жидкой сцинтилляции.
Сродство исследуемого продукта к адренергическим рецепторам альфа 2 приводится относительно пентоламина в качестве контрольного продукта.
СД концентрация пентоламина, задерживающая 50% специфической фиксации 3Н раувольсина,
СХ концентрация исследуемого продукта, задерживающая 50% специфической фиксации 3Н раувольсина.
Относительное сродство определяется по соотношению
OC 100
Получены следующие результаты: Продукты примеров OС
2 110
4 35
5 55
10 160
12 39
16 136
18 39
2. Асфиксическая аноксия.
Испытание проводят на самцах крыс Sprague Dawley (Charles River) с анестезией этиловым эфиром с иммобилизацией тубекуpаpином 1 мг/кг внутривенно и с искусственным дыханием. Регистрируют электрокортикограмму мозга (ЕСоG) и артериальное давление. Ректальную температуру поддерживают около 36оС. Продукты вводят в вену при дозировке 10 мг/кг за 3 мин перед асфиксией, полученной в результате остановки искусственного дыхания. Измеряют латентный период исчезновения ЕСоG.
Получены следующие результаты: Продукт примера изменения
латентного пе-
риода исчезно-
вения ЕСоG
после асфик-
ции
2 +43
5 +26
8 +37
10 +47
12 +18
16 +22
21 +30
22 +18
24 +35
25 +20
28 +35
29 +25
3. Тест гипобарной аноксии на мышах.
Он заключается в измерении в течение максимум 3 мин времени выживания мышей, помещенных в камеру объемом 2 л, в которой осуществляют разрежение в 600 мм рт. ст. Используют мышей через 6 ч после кормления. Продукты вводят внутрибрюшинно в дозировке 10 мг/кг в объеме 0,2 мл/10 г за 60 мин перед испытанием. Отмечается увеличение времени выживания, выраженное в процентах, обработанных животных по сравнению с контрольными животными, при тех же условиях:
Получены следующие результаты; Продукт примера увеличения
времени выжи-
вания
39 14
40 22
41 13
3. Противоамнезический эффект.
Крыс индивидуально помещают в освещенное отделение коробки с двумя отсеками, при этом второй отсек является темным. Они непроизвольно скрываются в темном отсеке, на входе в который крысы получают удар электрическим током (1 мА/5 с) через сетчатый пол. Затем животных разделяют на 3 группы: 1-я группа (контрольная) не подвергается дальнейшей обработке, 2-й группе после удара электрическим током сразу наносят амнезический электрошок (60 мА, 0,6 мс, 0,6 с), (контрольная электрошоковая группа), 3-я группа идентична 2-й группе, но после электрошоком им сразу вводят исследуемое соединение (обработанная группа). По истечении двадцати четырех часов животных помещают в освещенный отсек коробки и измеряют латентный период захода в темный отсек (до 30 с макс.). У контрольных животных это время близко к 300 с. Электрошоковые контрольные животные, наоборот, намного быстрее проникают в темный отсек (амнезический эффект). Продукты с антиамнезическим эффектом увеличивают латентный период захода и доводят его до значения, который можно сравнивать с контрольными животными, не получившими электрошок. В этом тесте, соединение по примеру 10 компенсирует противоамнезический эффект электрошока при дозе 2 мг/кг, введенной оральным путем.
4. Тест на спонтанное чередование после холинергического септального повреждения.
Поведение спонтанного чередования является существенным признаком комплекса поведения крысы, которая поставленная в ситуацию выбора между привычным стимулом и новым стимулом, выберет этот последний стимул. Так, например, в случае У-образного лабиринта, животное, предпочтительно, выбирает еще не изученный рукав вместо рукава, в котором оно уже побывало (спонтанное чередование). Эта способность выбора между "привычным" и "новым" требует включения определенного типа памяти: короткосрочной памяти или рабочей памяти. Следовательно, характеристики спонтанного чередования позволяют оценить объем этого типа памяти.
Использованный метод заключается в создании мнезического дефицита у крысы путем повреждения холинергической септохипокампической системы и в определении того, может ли исследуемый продукт восполнить этот дефицит. В настоящем случае этот дефицит оценивается по поведению спонтанного чередования; животное с нарушениями обладает характеристиками чередования, близкими к 50% так как оно делает выбор случайно. В каждом эксперименте участвует контрольная группа, группа с нарушениями и одна или две группы с нарушениями, получившие исследуемый продукт. В течение четырех дней каждая крыса подвергается одному сеансу в день, включающему четыре испытания, разделенные на две части: принудительный выбор и свободный выбор. Продукт вводится интераперитональным путем (и.п.) за 30 мин перед каждым сеансом.
Продукт по примеру 10 восполняет дефицит, вызванный холигергическим септальным повреждением в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг и.п.
5. Тест на антидепрессивную активность.
Испытания проводят на партиях из 5 крыс породы Sprague Dawley. Неопытные животные помещаются в течение 15 мин в вертикальный цилиндр из органического стекла (диаметр 18 см, высота 40 см), содержащий воду с температурой 25оС на высоте 15 см (начальное испытание плавлением). Затем их высушивают в течение 15 мин в камере, нагретой до 32оС, по истечении 24 ч их снова помещают в заполненный водой цилиндр и измеряют общую продолжительность пеpиодов неподвижности в течение 5 мин.
Соединение вводят интераперитональным путем последовательно 24,5 и 1/2 ч перед тестом. Первое введение имеет место сазу после начального испытания плавлением непосредственно перед помещением животных в коробку. Средние значения для обработанных групп сравнивают с контрольной группой по тесту Дуннета.
Получены следующие результаты: Продукт примера ДА50, мг/кг
10 13
Соединения, полученные в примерах настоящей заявки, относятся к нетоксичным соединениям. Летальные дозы DLo соединений примеров 2, 8, 39, 54 настоящей заявки получены после введения этих соединений мышам через рот, при этом DLo максимальная доза, не приводящая к летальному исходу через 7 дней. Результаты выражены в мг соединения на килограмм веса животного. Соединение примера Dlo, мг/кг
2 200
8 200
39 200
54 400
Приведенные результаты показывают отсутствие токсичности соединений по настоящей заявке.
Использование: в качестве ноотропного и антидепрессивного средства. Сущность изобретения: продукт производные 20,21-диноребурнаменина ф-лы I: где R1 R2и R3 независимо Н, галоген, алкил C1-C5 или алкокси C1-C5 или NO2, причем R1, R2 и R3 не могут быть одновременно Н, и где группа ф-лы II их рацематы, оптические изомеры или их дополнительные соли с органическими кислотами. Структура соединений ф-л: I группа или или II
Производные 20,21-диноребурнаменина общей формулы
где R1 R3, одинаковые или различные, водород, галоген, С1 С5-алкил или С1 С5-алкокси, или нитрогруппа, причем R1 R3 не могут быть одновременно водородом;
или их рацематы, или оптические изомеры, или их дополнительные соли с органическими кислотами, обладающие ноотропными и антидепрессивными свойствами.
ГЕНЕРАТОР АНСАМБЛЯ СИГНАЛОВ | 1999 |
|
RU2168853C1 |
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
Авторы
Даты
1995-09-10—Публикация
1989-07-17—Подача