СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИМЕТИЛПЕНЕМОВ Российский патент 1995 года по МПК C07D499/883 A61K31/43 

Изобретение относится к способам получения 2-метоксиметилпенема, полезного антибактериального агента, и получения промежуточных продуктов, применяемых в синтезах.

Более подробно, изобретение касается способа получения соединений формулы I
где R обозначает атом водорода или группу, защищающую гидроксил. Получение этих соединений включает взаимодействие соединения формулы II
где R такое, как определено выше, с оксалилгалогенидом в инертном растворе; а также, по желанию, преобразование получаемого соединения формулы III
где R такое, как определено выше, и Х атом галогена, в соединение формулы III, где Х является гидроксильной группой в результате гидролиза; изобретение включает или (i) взаимодействие соединения III, в котором Х атом галогена, с соединением формулы IV
где Y является гидроксильной группой, в присутствии акцептора кислоты или органического или неорганического основания, или (ii) взаимодействие соединения формулы III), в котором Х является гидроксильной группой, с соединением формулы IV, в котором V является группой, уходящей в присутствии щелочи; и в заключение процесс включает циклизацию получаемого соединения формулы (V)
где R такое, как определено выше, и возможно снятие защиты получаемого соединения формулы I, где R группа, защищающая гидроксил, для получения соединения формулы I, где R атом водорода.

Группами, защищающими гидроксил и обозначенными R, могут быть:
а) силильная группа SiR₁R₂R₃, где R₁,R₂,R₃ являются независимо друг от друга С₁-С₆ алкилом, арилом, С₁-С₆ алкокси-группой, арилокси-группой или атомом галогена;
б) группа --A-R₅, где R₄ водород, С₁-С₆ алкил или арил, А это атом кислорода или серы, R₅ по выбору, замещенный С₁-С₆ алкил, арил или гетероцикл, или R₄ и R₅ вместе образуют С₅-С₆ кольцо;
в) группа OR₆ где R₆ по выбору, замещенный алкил, алкенил, арил, гетероциклический радикал или метил, замещенный гетероциклической группой;
г) группа --W-R₇ где R₇ это водород или группа, указанная выше как R₆,и W карбонил (--O- или -N группа, где R₄ и R₇ такие, как определено выше.

Предпочтительными группами, защищающими гидроксил, являются:
а) триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, гексилдиметилсилил, трет-бутоксидифенилсилил,
б) метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, трет-бутоксиметил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, 4-метокситетрагидропиранил, 1-этоксиэтил, 1-феноксиэтил,
в) аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, триметилсилилэтоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, п-метоксибен- зилоксикарбонил, о-нитробензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил, винилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил,
г) формил, ацетил, пропионил, бутирил, С₅-С₁₄ алканоил, бензоил, фенилацетил, феноксиацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, пивалоил, кротоноил, акрилоил, глиоксилоил, метоксиоксалил, аллилоксио- ксалил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метоксиоксалил, бутоксиоксалил, феноксиоксалил, оксамил, карбамил.

Предпочтительными уходящими группами, обозначенными V в формуле IV, являются атом галогена, С₁-С₄ алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси-группы.

В настоящем описании атом галогена включает бром, хлор и иод. С₁-С₆алкилом может быть метил, этил, изопропил, пропил, н-бутил, вторичная и третичная бутильные группы.

Алкенилом может быть аллил, пропенил или бутениловая группа.

Арил является бензольным кольцом, возможно замещенным одним или более метилами, нитро-группой, метокси-группой, метоксикарбонилом, циано-группой, гидроксилом, ацетамидной группой, карбамилом.

Гетероциклическая группа это 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил, фурил, тиофенил, бензотиофенил, тиазолил, триазолил, тетраазолил, пиридил, пиримидин.

Соединения формулы I и их применение в качестве антибактериальных агентов описаны в опубликованном описании ЕП N 295100.

Изобретение также содержит способ получения соединений формулы IV, в которых V является оксигруппой, процесс получения такого соединения включает взаимодействие соединения формулы IV, где V является атомом галогена, с нитратом серебра и восстановление получаемого соединения при растворении металла-восстановителя.

Способ изобретения дает пенемы формулы (I) c хорошим выходом и высокой оптической чистотой. Он отличается от прежних способов тем, что синтез состоит из нескольких стадий, проводимых в одном сосуде, со значительным увеличением выходов и возможностью промышленной реализации.

В противоположность этому, в упомянутом описании ЕП N 295.100 преобразование азетидинона II в пенем I осуществляют путем многоступенчатой последовательности реакций, как правило, требующей временной защиты карбоксилатной части и/или завершающейся низким общим выходом.

Исходное вещество формулы II можно легко получить, как описано в приведенном описании ЕП N 295.100. Следовательно, изобретение позволяет провести синтез соединения формулы I, как суммировано в следующей схеме реакции.

Азетидиноны II реагируют в инертном растворителе с оксалилгалогенидами, главным образом, оксалилхлоридом и оксалилбромидом в присутствии неорганического или органического основания или акцетора кислоты, давая галогеноксалилазетидиноны формулы III. Реакцию азетидинона II с оксалилгалогенидами проводят в апротонном растворителе в диапазоне температур от -70 до +40^оС, предпочтительно, между -40^оС и комнатной температурой. Предпочтительными органическими растворителями являются дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилолы (отдельный изомер или смесь изомеров), четыреххлористый углерод, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, диизопропиловый эфир, метилэтилкетон.

Указанную реакцию обычно проводят в присутствии третичного органического основания или алифатического, или ароматического, или алициклического такого, как триэтиламин, триметиламин, диизопропилэтиламин, анилин, пиридин, лутидин, коллидин, хинолин, N-метилморфолин, N,-метилпирролидин, N-метилпиперидин, диазобициклооктан (ДАБЦО). Эффективны также неорганические основания, предпочтительными неорганическими основаниями являются бикарбонаты или карбонаты щелочных металлов такие, как бикарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия, карбонат магния, карбонат калия.

Среди акцепторов кислот предпочтительными являются молекулярные сита. Можно удобно получить смесь акцепторов кислот, неорганических и органических оснований. Для альтернативных процессов (i) и (ii):
(i) Исходные растворы или смеси галогеноксалилазетидинонов III взаимодействуют с 4-оксиметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-оном формула IV, где V гидроксил в присутствии и акцептора кислоты или органического или неорганического основания, давая соединения формулы V. Этот метод получения соединения V является предпочтительным. Предпочтительные органические и неорганические основания и акцепторы кислоты указаны выше. Предпочтительная область температур от -30^оС до комнатной температуры.

(ii) Альтернативное преобразование соединений формулы III в производные формулы V можно провести путем взаимодействия кислот формулы III, в которых Х гидроксил, с соединениями формулы IV, в которых V уходящая группа, главным образом, галоген, алкил или арилсульфонилокси-группа, в присутствии органических или неорганических оснований.

Преобразование соединений III, в которых Х атом галогена, в соединения, в которых Х гидроксил, обычно осуществляют путем простого смешивания исходного раствора соединений III c водой или путем взаимодействия с разбавленным водным раствором основания или кислоты. Соединения формулы III, в которых Х гидроксил, получаемые при последующей сушке над дегидратирующим агентом таким, как щелочной сульфат, или при азеотропном удалении воды, могу прямо взаимодействовать с алкилирующими агентами IV в которых V уходящая группа, или можно удалить растворитель и заменить его другими апротонным растворителем.

Подходящими органическими растворителями для преобразования Х в cоединениях формулы III из галогена в гидроксил являются полярные апротонные растворители такие, как ацетонитрил, диметилформамид, пропионитрил, диметилсульфоксид, гексаметилфосфортриамид, сульфолан и ацетон. Предпочтительная область температур реакции от -20 до +60^оС, предпочтительные органические и неорганические основания и акцепторы кислот описаны выше. Добавка щелочных галогенидов таких, как иодид натрия, часто способствует ускорению процесса этерификации.

Предпочтительными уходящими группами V (для производных IV) являются атомы хлора, брома, иода, метилсульфонилокси-группа, тозилокси-группа, трифторметокси-группа.

Результирующее соединение V обычно не выделяют. В большинстве случаев, если растворы V не смешиваются с водой, их легко промывают водой или водными растворами (растворами солей, разбавленными водными растворами соляной кислоты, бикарбоната натрия и др.) для удаления неорганических галогенидов или галогенидов аммония и, если присутствует, избытка 4-оксиметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-она формулы IV. Если раствор, V cмешивается с водой, его концентрируют в вакууме, затем разбавляют толуолом или ксилолом и промывают водными растворами.

Соединение формулы V типичным образом циклизуется в присутствии триалкилфосфита такого, как три(С₁-С₄ алкил) фосфит. Перед взаимодействием с триалкилфосфитом раствор соединения V обычно сушат над дегидратирующим агентом таким, как сульфат натрия, сульфат магния или сульфат кальция, или азеотропным удалением.

В заключение, раствор V c добавленными триалкилфосфитами, предпочтительно, триметилфосфитом или триэтилфосфитом, нагревают в температурном диапазоне 60-150^оС, получая пенемы I, которые выделяют кристаллизацией или хроматографически на силикагеле с большим общим выходом.

Необязательное финальное удаление защитной группы R можно провести известными методами такими, как, например, гидрогенолиз, например, в присутствии палладия на активированном угле в качестве катализатора или путем гидролиза: кислотного гидролиза, например уксусной или оксалиновой кислотой, или нейтрального гидролиза в присутствии SiO₂, или основного гидролиза, или гидролиза в условиях восстановления, например, при использовании Fe/NH₄Cl, Zn/H+ или Na₂S₂O₄; или путем десилилирования солями фтора такими, как КF или (Бут)₄NF 3H₂О.

Все описанные реакции предпочтительно проводить в инертной атмосфере, например, под азотом или аргоном и в отсутствие влаги. Получаемый пенем формулы I полезен в качестве антибактериального агента и может быть назван фармацевтической композицией. Фармацевтическая композиция также включает фармацевтически пригодные носители или разбавители.

Изобретение касается также получения соединения формулы IV, в котором V гидроксил, путем взаимодействия соединения формулы IV, в котором V является атомом галогена, с нитратом серебра и последующего восстановления при растворении металла. Предпочтительным восстановителем является порошок цинка в смеси уксусной кислоты и инертного органического растворителя.

Соединение формулы IV, в котором V гидроксил, также можно получить, по методу, указанному в описании Японского Патента 59-212488 (1984). Исходные соединения формулы IV, в которых V является галогеном или уходящей группой, описаны в Сhem. Pharm. Bull. 32, 2241 (1984), 36, 394 (1988) и Chemical Abstacts 101: 110894f.

П р и м е р 1. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил (5R,6S)-6-[(1R) третбутилдиметилсилилоксиэтил]-2- метоксиме- тилпенем-3-карбоксилат.

Метод А. К перемешиваемому раствору (3S,4R)-3-[(1R)трет-бутилдиметилсилилокси- этил]-4- (метоксиацетил)тиоазетидин-2-она (8,2 г) в сухом толуоле (150 мл) при 5^оС под азотом добавляют оксалилхлорид (2,1 мл), затем сразу добавляют по каплям раствор триэтиламина (6,6 мл) в толуоле (30 мл). Через 20 мин добавляют раствор 4-оксиметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-она (6 г) в хлористом метилене (20 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 20 мин при 30^оС.

Органический раствор промывают водой (250 мл), затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют до 1/3 начального объема.

Добавляют раствор триэтилфосфита (7 мл) в ксилоле (80 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют циклогексан (100 мл). После промывания водой (2˙300 мл) органическую фазу концентрируют и хроматографируют на силикагеле (элюент смесь циклогексана с этилацетатом), получая указанный в заглавии продукт в виде масла (6,7 г).

Метод Б. К перемешиваемому раствору (3S, 4R)-3-[(1R) трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -4-(метоксиацетил)тиоазетидин-2- она (8,2 г) в сухом хлористом метилене (100 мл) добавляют последовательно карбонат кальция (2 г) и оксалилхлорид (4 мл) при поддержании температуры ниже 0^оС. Добавляют по каплям N, N-диизопропилэтиламин (6 мл) в СH₂Cl₂ (10 мл) при 0^оС и полученную желтую смесь перемешивают в течение 30 мин.

После добавления воды (200 мл) перемешивание продолжают в течение 10 мин. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (11,2 г) растворяют в ацетонитриле (80 мл), затем воздействуют 4-бромметил-5-метил- 1,3-диоксолен-2-оном (6,6 г) и триэтиламином (3,8 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч при 45^оС.

После удаления растворителя добавляют смесь воды и этилацетата (1:1). Органическую фазу сушат и концентрируют под вакуумом, получая светло окрашенное масло (15,2 г). Добавляют раствор триэтилфосфита (13 мл) в ксилоле (60 мл) и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.

Затем добавляют циклогексан (200 мл) и промывают водой (2х200 мл), органическую фазу сушат (Na₂SO₄) и концентрируют. Хроматография с мгновенным испарением остатка (элюент смесь циклогексана и этилацетата) дает указанный в названии продукт в виде масла (5,3 г).

ЯМР (90 МГц, CDCl₃) 0,09 (6Н, с), 0,87 (9Н, с) 1,23 (3Н, д, J 6,5 Гц), 2,18 (3Н, с), 3,41 (3Н, с) 3,68 (1Н, дд, J 1,5 и 4,5 Гц), 4,20 (1Н, м), 4,62 (2Н, АВ кв. J 15,5 Гц) 4,93 (1Н, АВ кв. J 13,5 Гц) 5,58 (1Н, д, J 1,5 Гц).

П р и м е р 2. (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил(5R,6S)-6- [(1R)-оксиэтил]-2-метоксиметилпенем-3-карбоксилат.

На раствор (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил(5R,6S)- [(1R)трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-метоксиметилпенем-3-карбоксилата (6 г) в тетрагидрофуране (30 мл) воздействуют уксусной кислотой (1 мл) и тригидратом тетрабутиламмонийфторида (3 г) и оставляют стоять при комнатной температуре (кт. т. ) в течение 40 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. Органическую фазу сушат, концентрируют и хроматографируют (SiО₂, элюент смесь циклогексана и этилацетата) для получения продукта, указанного в названии, в виде белого порошка (3,5 г). α D +139^о (1% MeOН, 23^оС).

П р и м е р 3. 4-Оксиметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-он.

На раствор 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-она (960 мг) в сухом СН₃СN (15 мл) воздействуют нитратом серебра (830 мг). Смесь перемешивают в течение 15 мин при кт.т. разбавляют бензолом (20 мл) и фильтруют. Фильтрат нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем охлаждают до 20^оС и воздействуют на него уксусной кислотой (10 мл) и избытком порошка цинка.

Перемешивание продолжают в течение нескольких часов при к.т. (до завершения реакции: контроль тонкослойной хроматографией: этилацетат циклогексан 1:1, определение с водным KMnO₄).

Удаляя растворитель в вакууме и хроматографируя остаток с мгновенным испарением, получают светло-желтое масло (470 мг).

В другом способе смесь фильтруют, концентрируют и остаток очищают дистилляцией при пониженном давлении (108^оС/0,5 мм рт.ст.).

ИК (CHCl₃) ν_max 3300-3600, 1810 (сильн.), 1740 см^-1.

ЯМР (СDCl₃, 90 МГц) 2,13 (3Н, с) 2,6 (1Н, широкий с, обмен с D₂О) 4,30 (2Н, с).

Сущность изобретения: соединение общей формулы II, где R-атом водорода или гидроксизащитная группа, подвергают взаимодействию с оксалилгалогенидом в присутствии органического или неорганического основания. Полученное при этом соединение общей формулы (III), где R имеет указанные значения, а Х - атом галогена, обрабатывают соединением общей формулы IV в присутствии органического или неорганического основания с последующей циклизацией полученного соединения общей формулы V, где R имеет указанные значения, в присутствии триалкилфосфита и выделением целевого продукта I. При необходимости в полученном соединении удаляют группу, защищающую гидрохил. 2 з. п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИМЕТИЛПЕНЕМОВ общей формулы I

где R водород или гидроксизащитная группа,
путем взаимодействия соединения общей формулы II

где R имеет указанные значения,
с галогенсодержащим производным щавелевой кислоты в инертном растворителе, включающий стадию циклизации соединения общей формулы V

где R имеет указанные значения,
отличающийся тем, что в качестве галогенсодержащего производного щавелевой кислоты используют оксалилгалогенид и взаимодействие проводят в присутствии органического или неорганического основания, полученное при этом соединение общей формулы III

где R имеет указанные значения;
X галоген,
обрабатывают соединением формулы IV

в присутствии органического или неорганического основания с последующей циклизацией полученного соединения формулы V, где R имеет указанные значения, в присутствии триалкилфосфита и при необходимости в полученном соединении формулы I, где R гидроксизащитная группа, удаляют группу, защищающую гидроксил, с получением соединения формулы I, где R водород. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксалилгалогенид представляет собой оксалилхлорид или оксалилбромид. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы III, где X - галоген, обрабатывают соединением формулы IV в присутствии органического основания, выбранного из ряда третичных органических оснований, или неорганического основания, выбранного из ряда бикарбонатов или карбонатов щелочных металлов.