СОЕДИНЕНИЕ ЦЕФЕМА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ИЛИ ВЕТЕРИНАРНО ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D501/00 A61K31/545 

Изобретение относится к новым цефалоспоринам, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим и ветеринарным композициям.

Соединения согласно настоящему изобретению отличаются одновременным наличием цефемовой структуры в ацильной группе при С-4 и сульфенильной, сульфинильной или сульфонильной группы при С-2.

Согласно настоящему изобретению предусматривается получение цефалоспоринов общей формулы (I) и пригодных для фармацевтического и ветеринарного использования их солей:

где в указанной формуле m равно 1 или 2, n равно 0, 1 или 2; А и В оба, независимо друг от друга представляет собой органический радикал, выбранный из ряда, состоящего из C₁-C₁₂ алкила с разветвленной или неразветвленной цепью; C₂-C₁₀ алкенила; C₂-C₁₀ алкинила; C₆-C₁₀ арила; C₃-C₈ циклоалкила; C₅-C₈ циклоалкенила; аралкила, аралкенила, аралкинила или (циклоалкил)алкила, где арильная, циклоалкильная, алкильная, алкенильная и алкинильная группы имеют тот же смысл, что и ранее; первое 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один генероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, которое возможно дополнительно соединяется с указанным вторым 5- или 6-членным гетероциклом или с C₃-C₈ циклоалкильной группой; или гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, или гетероциклоалкинил, где гетероцикл, алкильная, алкенильная и алкинильная группы имеют тот же смысл, что и ранее; причем каждый из указанных органических радикалов может быть либо незамещенным, либо замещенным одним или несколькими атомами или группами, выбранными из ряда: галоген; гидроксил; нитрогруппа; азидная группа; диазогруппа; аминогруппа типа -NH₂, -NHR' или NR'R", где R' и R", которые могут быть как одинаковыми, так и различными, представляют собой С₁-С₇ алкильный радикал с разветвленной или неразветвленной цепью, фенильный или бензильный радикал; формильная группа СНО; меркапто-группа SH или SR', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; циано-группа; карбоксильная группа CO₂H или CO₂R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; сульфогруппа SO₃H; ацильная группа C(O)R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; или трифторацетильная группа C(O)CF₃; карбамоильная группа -CONH₂, N-метилкарбамоильная группа -CONHCH₃, или N-(карбоксиметил)-карбамоильная группа -CONH-CH₂CO₂H; карбамоилокси-группа-OCONH₂; ацилоксигруппа OC(O)R', где R' имеет тот же смыл, что и ранее, или формилокси-группа ОС(О)Н; алкоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная группа -C(O)OR', где R' имеет тот же смыл, что и ранее; алкоксикарбонилокси- или бензилоксикарбонилокси-группа-OC(O)P', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; алкокси-, фенокси- или бензилокси-группа-O-R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; алкилтио-, фенилтио- или бензил-тио-группа-S-R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; алкилсульфинильная, фенилсульфинильная или бензилсульфинильная группа S(O)R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; алкилсульфонольная, фенилсульфонильная или бензилсульфонильная группа S(O)₂R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; ациламиногруппа -NHC(O)R"', или -NHC(O)OR"', где R"' представляет собой C₁-C₇ алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, фенильную, бензильную группу, группу CH₂CH₂CO₂H или CH₂CH₂CH₂CO₂H; сульфонамидная группа -NH-SO₂R', где R' имеет тот же смысл, что и ранее; гуанидиновая группа -NHC(= NH)NH₂; C₁-С₄ алкильная, С₂-С₄ алкенильная или алкинильная группа; С₃-С₆ циклоалкильная группа; и замещенная С₁-С₄ алкильная группа, выбранная из ряда, состоящего из хлорметильной, фторметильной, дифторметильной, трифторметильной, аминометильной, азидометильной, цианометильной, карбоксиметильной, карбамоилметильной, карбамоилоксиметильной, гидроксиметильной, С₃-С₄ алкоксикарбонилметильной, гуанидинометильной групп;
R¹ представляет собой: (1) атом водорода, хлора, фтора, брома или йода; (2) группу А, которая имеет тот же смысл, что и ранее; (3) простой эфир -О-А, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (4) тиоэфир, сульфоксид или сульфон общей формулы -S(O)_nA, где n равно 0, 1 или 2 и где А имеет тот же смысл, что и ранее; (5) ацилоксигруппу -OC(O)A, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (6) сульфонилоксигруппу -O-SO₂A, где А имеет тот же смысл, что и ранее; или (7) ациламиногруппу -NHC(O)A, где А имеет тот же смысл, что и ранее, или ациламиногруппу -NH-Z, где Z представляет собой моно-, ди- или трипептид, состоящий из D- или L-альфа-аминокислот, выбранный из ряда, состоящего из аланина, глицина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина и пролина, причем концевая аминогруппа или остается свободной, либо ацилирована группой -C(O)R"' или -C(O)OR"', где R"' имеет тот же смысл, что и ранее;
R² представляет собой: (1) группу А, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (2) атом хлора, фтора или водорода; (3) оксигруппу -О-А, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (4) сульфенильную, сульфинильную, сульфонильную группу -S(O)_nA, где n и А имеют тот же смысл, что и ранее; (5) ацильную группу -С(О)А, -С(О)ОА, или СО₂H, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (6) оксиметильную группу -CH₂-O-A, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (7) тиометильную группу или ее производное общей формулы -CH₂S(O)_nA, где n и А имеют тот же смысл, что и ранее; (8) ацилоксиметильную группу -CH₂OC(O)A, или -CH₂-O-Z, где А и Z имеют тот же смысл, что и ранее; (9) ацилтиометильную группу -CH₂SC(O)A, где А имеет тот же смысл, что и ранее; (10) аминометильную группу -CH₂N(A)A', где А имеет тот же смысл, что и ранее, а A', которая может быть такой же или другой, имеет тот же смысл, что и А, или А и A' вместе с атомом азота, с которым они соединены; представляют собой гетероциклическое кольцо; (11) аммонийметильную группу , где А и А' имеют тот же смысл, что и ранее, а A", которая может быть такой же или отличной, имеет то же значение, что и А; или А представляет собой алкильную группу, а A' и A" вместе с атомом азота, с которым они соединены, представляют собой гетероциклическое кольцо; или А, А' и A" вместе с атомом азота, к которому они присоединены представляют ароматическое гетероциклическое кольцо; или (12) ациламинометильную группу -CH₂NH-C(O)A или -CH₂-NH-Z, где А и Z имеют тот же смысл, что и ранее.

Настоящее изобретение предусматривает получение солей тех из указанных соединений общей формулы (I), которые имеют солеобразующие функциональные группы; в частности это относится к соединениям, содержащим карбоксильную группу, основную группу (например амино или гуанидиновую группу), или группу четвертичного аммония. Указанные соли являются конкретно пригодными с точки зрения физиологической приемлемости солями, в частности солями щелочных и щелочноземельных металлов (такими как соли натрия, калия, лития, кальция и магния), солями аммония и солями с соответствующими аминами и аминокислотами (например солями аргинина или прокаина), солями присоединения, которые образуются с подходящими органическими или неорганическими кислотами, например такими как соляная кислота, серная кислота, карбоновые и сульфоновые органические кислоты (в частности уксусная, трифторуксуснася кислота, n-толуолсульфокислота). Некоторые из соединений общей формулы (I), которые содержат карбоксилатную и аммонийную группу, могут существовать в виде цвиттер-ионов; подобные соли также входят в предмет данного изобретения.

Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и таутомеры, а также их рацемические или оптические активные смеси. Однако особо предпочтительной является конфигурация, отвечающая общей формуле (I'):

в которой m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; А представляет собой метильную или С₂-С₁₀ алкильную, алкенильную или алкинильную группы разветвленной или неразветвленной цепью; С₃-С₈ циклоалкильную группу; диметилфенильную, дифенилметильную, фенильную или бензильную группу, где алкильная, алкенильная и алкинильная циклоалкильная, фенильная и бензильная группы могут быть незамещенными или замещенными фтором, хлором, карбоксильной, С₁-С₄ алкоксикарбонильной, карбомоильной, карбамоилоксильной, метилсульфонильной группой, диазо-группой, гидроксилом, метокси-, этокси-, трет-бутокси-, бензилокси-, ацетокси-, пивалоилокси-, бензокси- или фенилацетокси-группой;
В представляет собой: (I') необязательно замещенную С₁-С₅ алкильную или алкенильную группы с разветвленной или неразветвленной цепью, или С₁-С₆ циклоалкильную группу; (2') необязательно замещенную фенильную группу; (3') необязательно замещенную аралкильную группу; или (4') необязательно замещенное первое 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, которое необязательно соединено с указанным вторым 5- или 6-членным карбоциклом или гетероциклом; указанные заместители для групп, обозначенных (1') (4') принадлежат к ряду, состоящему из гидроксила, С₁-С₃ алкоксильной группы, фенокси-, бензилокси-бензгидрилокси-, метилтио-группы, карбоксильной, карбоксиметильной, карбоксиэтильной, карбоксипропильной группы, карбоксиметилтиогруппы, карбамоильной, карбамоилметильной группы, аминогруппы, ацетамидной, формамидной группы, диметиламино-, диэтиламино-, диметиламиноэтильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, сульфогруппы, сульфамоильной, тетразолильной, формимидоильной, уреидной группы, атома хлора, фтора, брома, оксо-группы, С₁-С₅ алкильной группы, винильной и аллильной группы;
R¹ представляет собой атом водорода или (1') атом хлора, фтора или брома; (2') С₁-С₄ алкильную группу, 1-(гидрокси)этильную, 1-(бензилокси)этильную, 1-(бензилоксикарбонилокси)этильную, 1-(фенилацетокси)этильную, 2-фтор-1-гидроксиэтильную, изопропильную, фенильную, бензильную или аллильную группу; (3') метокси-, этокси-, изопропокси-, фенокси- или бензилоксигруппу; (4') метилтиогруппу; (5') формилокси-, ацетокси-, или фенилацетокси-группу; (6') мезилокси- или тозилокси-группу; (7') формамидную, ацетамидную, фторацетамидную, трифторацетамидную, или хлорацетамидную группу; (8') группу R^V-Ala-NH, где R^V представляет собой либо ацетильную, трет-бутоксикарбонильную, бензоксикарбонильную группу, либо группу НООС-CH₂CH₂C(O)-; (9') группу R^V-Val-NH, где R^V имеет тот же смысл, что и ранее; или (10) группу Val-Pro-NH, Lys-NH или Ala-Ala-Pro-NH, где концевая аминогруппа валина, лизина или аланина соответственно, или альфа-аминогруппа лизина существует либо в свободной форме, либо ацилирована группой R^V, определение которой приведено выше;
R² представляет собой либо атом водорода, либо: (1') метильную, хлорметильную, бромметильную, бензильную, этильную, пропильную или фенильную группу; (2') атом хлора; (3') метокси- или бензилокси-группу; (4') метилтиогруппу; (5') формильную, ацетильную, бензоильную, карбоксильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группу; (6') метоксиметильную, этоксиметильную, изопропоксиметильную, бензилоксиметильную, феноксиметильную или 3-пиридилоксиметильную группу, где фенильное и пиридиновое кольца являются либо незамещенными, либо замещены одной или двумя группами, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, причем указанная группа или группы, которые выбраны из гидроксила, карбоксильной группы, аминогруппы и С₁-С₄ алкоксикарбонильной группы; (7') метилтиометильную, фенилтиометильную, метилсульфонилметильную, фенилсульфинилметильную, или фенилсульфонилметильную группу; (8') группу -CH₂-S-Het, где Het представляет собой гетероцикл, предпочтительно выбранный из:

(9') ацетоксиметильную, бензоксиметильную, фенилацетоксиметильную группу или С₃-С₆ алканоилоксиметильную группу, каждая из которых может быть либо незамещенной, либо замещена одной или несколькими группами, выбранными из числа карбоксильной, гидроксильной и С₁-С₃ алкоксильной группы; (10') триалкиламмонийметильную группу, в которой алкильная группа представляет собой метильную, этильную, пропильную; N-метилпирролидинметильную, N-метилпиперидинметильную, и N-метилморфолинометильную группу; (11') пиридинметильную группу, которая может быть незамещенной либо замещенной по гетероциклическому кольцу атомом фтора, хлора, метоксигруппой, гидроксилом, карбоксильной или карбамоильной группой; и их фармацевтически ветеринарно приемлемые соли.

Еще более предпочтительными являются соединения общей формулы (I'), в которой n равно 0, 1 или 2, m равно 0 или 2; А выбирают из ряда, состоящего из атома водорода, метильной, этильной, трет-бутильной, неопентильной, бензильной, 1-фенилэтильной, диметилфенильной, дифенилметильной, пропенильной, фенилэтенильной, циклопентильной, 1-карбоксициклопентильной, диазометильной, хлорметильной, гидроксиметильной, метоксиметильной, ацетоксиметильной и пивалоилоксиметильной групп; В представляет собой: (1") метильную, этильную, пропильную, изопропильную, аллильную группу; карбоксиметильную, 2-карбокси-2-аминоэтильную, циклопропильную, циклопентильную, этоксикарбонилметильную, 2-карбоксиэтильную 2-сульфоэтильную или 1,2- дикарбоксиэтильную группу; (2") фенильную, 2-метоксифенильную, 3-метоксифенильную, 4-метоксифенильную, 4-фторфенильную, 4-нитрофенильную, 4-гидроксифенильную, 4-карбамоилфенильную, 4-аминофенильную, 4-ацетамидофенильную, 2-ацетамидофенильную, 2-карбоксифенильную, 3-карбоксифенильную, 4-карбоксифенильную, 4-бензгидрилоксикарбонилфенильную, 4-третбутоксикарбонилфенильную, 3-карбокси-4-нитрофенильную, пентафторфенильную, 4-карбоксиметилфенильную или 4-сульфофенильную группу; (3") бензильную, n-карбоксибензильную, n-трет-бутоксикарбонилбензильную, m-карбоксибензильную, О-карбоксибензильную, n-бензгидрилоксикарбонилбензильную или n-сульфобензильную группу; (4") гетероциклическое кольцо, выбранное из следующего ряда:

где R^VI представляет собой атом водорода, метильную, карбоксиметильную, 2-карбоксиэтильную, 3-карбоксипропильную, 3-бензгидрилоксикарбонилпропильную, 2-диметиламиноэтильную, 2-сульфоэтильную, этильную, пропильную, фенильную или бензильную группу; группы:

где Х представляет собой атом кислорода, серы или NR^VII, где R^VII представляет собой атом водорода, метильную, фенильную или карбоксиметильную группу; группу

где R представляет собой атом водорода, метильную, бензильную или бензгидрильную группу; и группы:

R¹ представляет собой атом водорода, хлора, брома, фтора, метокси-группу, формамидную, ацетамидную, трифторацетамидную, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, аллильную, 1-(гидроксиэтильную, 1-(бензилоксикарбонилокси)этильную, 1-(бензоилокси)этильную, 1-(фенилацетокси)этильную группу; этокси-, пропокси-, изопропокси-группу; R² представляет собой атом водорода, метильную, этильную, бромметильную, гидроксиметильную, метоксиметильную, карбамоилоксиметильную, карбоксильную, феноксиметильную, фенильную, ацетоксиметильную, аминометильную, пиридинметильную, бензилоксиметильную, 3-пиридилоксиметильную, карбоксиметоксиметильную, N-карбоксиметилкарбамоилоксиметильную, карбоксиметилкарбонилоксиметильную, карбоксибензоилоксиметильную, глицилоксиметильную группу или группу -CH₂-S-Het, где Het представляет собой гетероцикл, предпочтительно принадлежащий к следующему ряду:

и их фармацевтически и ветеринарноприемлемые соли. Возможные енольные формы приведенных выше соединений общей формулы (1') могут рассматриваться в качестве таутомерных форм соединений общей формулы (1') и также попадают в предмет настоящего изобретения.

Предпочтительным является случай, при котором А соответствует определению, которое приведено выше при описании формулы (1'), и n равнялось 0, 1 или 2, а m равнялось 1 или 2.

Также предпочтительным является случай, при котором В соответствует определению, приведенному выше при описании формулы (1'), и n равнялось 0, 1 или 2, а m равнялось 1 или 2.

Предпочтительным является случай, при котором R' и R" независимо друг от друга соответствуют определению, приведенному выше при описании формулы (1') и n равнялось 0, 1 или 2, а m равнялось 1 или 2.

Конкретные примеры предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению приведены в табл. 1 и 2.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в результате осуществления способа, включающего:
(I) превращение соединения общей формулы (II)

в которой А, R¹ и R² имеют тот же смысл, что и ранее, а m' равно 0, 1 или 2, в соединение общей формулы (III)

в котором А, R¹, R² и m' имеют тот же смысл, что и ранее, а Х представляет собой атом галогена;
(II) проведение реакции соединения общей формулы (III) с соединением общей формулы (IV) (O)
(IV)
в которой n' равно 0, 1 или 2, а В имеет тот же смысл, что и ранее, и М представляет собой атом водорода или металла; и (III) при желании или необходимости, превращение полученного соединения общей формулы (I) в другое соединение общей формулы (I), где m и/или n отличны от m' и/или n', посредством окисления и/или перевода соединений общей формулы I в их фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли.

На стадии (I) галоген предпочтительно представляет собой хлор, бром или йод, а на стадии (II) металл принадлежит к группе, состоящей из натрия, калия, лития, цезия, серебра и таллия.

Стадию превращения (I) обычно осуществляют посредством обработки соединения общей формулы (II) галогенирующим реагентом в условиях, известных специалистам в данной области для проведения галогенирования активированных атомов водорода (см. например условия галогенирования альдегидов, кетонов, сульфоксидов, сульфонов, описанные в книге Дж.Марча Успехи органической химии, издательство "Мак-Гроу-Хилл").

В число подходящих агентов галогенирования входят N-галогенсукцинимиды, галогены и смешанные галогены, нитрозилгалогениды, фенилиодозогалогениды, сульфенилгалогениды, гексагалоэтаны, трет-бутилипогалогениды, пирролидонгидротригалогениды, галогениды меди, пентагалогениды фосфора. Галогенирование может осуществляться в широком круге органических растворителей, например дихлорметане, тетрагидрофуране, диоксане, этилацетате, ацетонитриле, хлороформе, бензоле, четыреххлористом углероде, метаноле, этаноле или уксусной кислоте, при температуре в пределах от -60^oC до +40^oC, предпочтительно в пределах от -20^oC до комнатной температуры.

Реакцию галогенирования обычно осуществляют в присутствии третичного алифатического, ароматического или алициклического органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, анилина, пиридина, лутидина, коллидина, хинолина, N-метилморфолина, N-метилпирролидина, N-метилпиперидина, диазобициклооктана (ДАБКО); или неорганического основания, например щелочного бикарбоната или карбоната, например бикарбоната натрия, карбоната кальция, карбоната цезия, карбоната калия. При желании в качестве катализатора реакции можно использовать окись алюминия и силикагель.

Галогенпроизводные общей формулы (III) переводят в соединения общей формулы (I) посредством обработки реагентом общей формулы (IV) при необходимости в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе, например ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, N-метилпирролидоне или нексаметилфосфортриамиде.

Реакцию предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от -20^oC до +40^oC.

Предпочтительные органические и неорганические основания описаны выше.

Соединения согласно настоящему изобретению в альтернативном варианте могут быть получены в результате осуществления способа, включающего реакцию соединения общей формулы (II) в соответствии с приведенным выше определением, и реагентом общей формулы (V) (V) в котором n и В имеют тот же смысл, что и ранее, а L представляет собой уходящую группу, в присутствии органического или неорганического основания в апротонном полярном или неполярном растворителе в диапазоне температур от -60^oC до +40^oC.

Органическое или неорганическое основание может быть из числа описанных выше, а температура предпочтительно лежит в диапазоне от -20^oC до комнатной.

Уходящая группа L предпочтительно представляет собой атом галогена, например хлора, брома или йода, С₁-С₃ алкилсульфонильную группу, например мезильную или трифлильную группу, арилсульфонильную группу, например тозильную группу, имидную группу, например сукцинимидную или фталиламидную группу, или группу в которой В имеет тот же смысл, что и ранее, а m равно 0, 1 или 2.

Предпочтительными растворителями являются дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, гексаметилфосфорамид, этилацетат, диоксан, диметиленгликольдиэтиловый эфир, 1,2-дихлорэтан, диметоксиэтан, бензол и сульфолан. С целью повышения выходов и ускорения реакции к реакционной смеси можно добавлять соли щелочных металлов, например йодид натрия или йодид калия, или соли тяжелых металлов, например нитрат серебра, перхлорат серебра, трифлат серебра, нитрат меди или нитрат ртути. Следует понимать, что в описанном выше способе любая из функциональных групп в случае необходимости или по желанию может быть защищена с использованием известных способов, и указанная защита может быть снята по завершению процесса или тогда, когда это представляется удобным. Следует также понимать, что группа R² может быть по желанию переведена с использованием известных способов в различные варианты ², включая описанные выше, как в конце процесса, так и на любой стадии осуществления описанного выше способа. Данные процессы превращения или введения/снятия защитных групп хорошо известны в области химии цефалоспоринов (см. например книгу Цефалоспорины и пенициллины. под ред. Э.Г.Флинна).

Возможное дополнительное окисление соединений общей формулы I может быть осуществлено посредством органических или неорганических перкислот или их солей, например посредством перуксусной кислоты, метахлорпербензойной кислоты, оксона (фирменное обозначение пероксимоносульфата калия) или персульфата натрия, в подходящих органических растворителях, возможно смешанных с водой, при температуре реакционной смеси в пределах от -40^oC до +40^oC.

Соединения общей формулы II описаны в европейской патентной заявке EP-A-337704 или же могут быть получены из известных соединений, приведенных в данном описании, посредством окисления атома серы в 1-положении цефемового кольца до желаемой степени окисления (m' 1 или 2).

Соединения общей формулы IV и V являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений с использованием известных методик.

Потенциальные возможности терапии с использованием ингибиторов протеазы при лечении состояний, обусловленных разрушением связующих тканей, привлекают в настоящее время особое внимание. Прилагались значительные усилия для поиска ингибиторов эластазы лейкоцитов человека (ЭЛН), являющейся основным деструктивным фактором при энзиме легких и могущей оказывать воздействие на ревматоидные артриты (см. Дж.С.Пауэр, Am Rev. Resp. Discases, 127, S54-S58, 1983, С.Г.Хэссел и сотр. FEBS Litters, 183, n. 2, 201, 1985, Г.Вейнбаум и В. В.Дамиано, TIPS, В, 6, 1987, М.Велварт, Rheumatol. Int. 1, 121, 1981). Очевидно, что ингибиторы с низким молекулярным весом обладают рядом преимуществ по сравнению с природными ингибиторами протеазы, получаемыми либо из животных, либо из растительных источников, и обладающими высоким молекулярным весом, а именно: 1) их можно получать в значительных количествах; 2) их можно определенным образом "сконструировать" или оптимизировать их действие; 3) они не являются антигенными; и 4) их можно использовать перорально или в виде аэрозолей. Многие ингибиторы эластазы с низким молекулярным весом, созданные к настоящему времени, содержат реакционноспособные функциональные группы (хлорметилкетоны, изоцианаты и т.п.); они могут вступать в реакцию с функциональными группами протеинов и следовательно могут быть в значительной мере токсичными. В этом отношении производные беталактамов обладают потенциальным интересом, поскольку хотя они и обладают реакционностью в отношении серинпротеазы, как известно, они являются нетоксичными в очень значительных концентрациях. Соединения согласно настоящему изобретению отличаются высокой ингибирующей активностью в отношении эластаз, в особенности эластазы лейкоцитов человека (ЭЛЧ). В частности введение группы -S(O)_n-B, в которой В и n имеют тот же смысл, что и ранее, приводит к непредсказуемому улучшению ингибирующей активности по отношению к соответствующим C₂-незамещенным соединениям общей формулы II, описанным в европейской патентной заявке EP-A-337704.

Для иллюстрации данного положения в табл. 1 приведены результаты проведенного авторами предварительного отбора (осуществленного с применением эластазы свиной поджелудочной железы, ЭСП), в соответствии с которым 4 представителя соединений согласно настоящему изобретению общей формулы I сравнивают с соответствующими 2-незамещенными соединениями общей формулы II (сравнительные образцы А и В). Подобный результат является совершенно неожиданным, поскольку введение тех же C₂-заместителей в цефемсульфоны, отличающиеся наличием сложноэфирной группы в положении C₄ (например известные СИМТ; см. например Nature, 1986, 322, 192) не повышают активности (см. сравнительные образцы С и Д).

При испытании в качестве ингибиторов эластазы лейкоцитов человека (ЭЛЧ), соединения общей формулы I проявляют высокую "потенциальность" (низкое значение кажущейся константы диссоциации комплекса ЭЛЧ-ингибитора в равновесном состоянии, K1^**) и высокую "эффективность" (высокая скорость образования комплекса ЭЛЧ-ингибитора, K5/K1; см. описание В в отношении определений кинетических параметров и условий их нахождения). С целью иллюстрации данного положения, в табл. 2 приводятся указанные параметры для трех представительных соединений согласно настоящему изобретению в сравнении с продуктом фирмы "Мерк" под N L-659286, который является еще одним производным бета-лактама, с которым известно, что оно проходит стадию доклинических испытаний на предмет лечения и контроля эмфиземы легких (см. Am. Rev. Respir Dis. 1988, 137, 204; Agents and Actions, 1988, 25, 60; Journal of Cellular Biochemistry, 1989, 39, 47 53).

Интересно отметить, что в соединениях общей формулы (I) не требуется присутствия C₃-заместителей (групп R²) типа -CHX, где Х представляет собой электронноакцепторную группу, или уходящую группу, например ацетокси-группу. До настоящего времени полагали, что данный тип замещения играет основную роль в механизме ингибирования цефемсульфонов (Nature, 1987, 327, 79). Неожиданно обнаружено, что данный тип активирования несвойственен для соединений общей формулы I. Так, например, ряд соединений общей формулы I, для которых R² представляет собой метильную группу, приведенных в качестве примеров в таблице 11, являются высокоактивными, сохраняя при этом высокую степень химической стабильности, характерную для данного конкретного варианта замещения в положении С-3.

В табл. 3 дана ингибирующая активность (I) для эластазы свиной поджелудочной железы (ЭСП) 4 представительных соединений общей формулы 1 согласно настоящему изобретению в сравнении с соответствующими соединениями общей формулы (II), имеющими сходные структуры.

Данное соединение сентизировано в лаборатории заявителя из 7-амино-3-дезацетотоксицефалоспорановой кислоты. Ее структурная идентичность и степень частоты (более 95% ) подвержены спектральными и аналитическими данными. 3) См. табл. 1, примечание 2 в отношении структуры данного соединения.

Протокол А: Ингибирование активности эластазы свиной поджелудочной железы (ЭСП) проводили 30^oC, в 0,5 М фосфатном буфере при pH 7,4, с 2,5% MeCN, посредством регистрации выделения n-нитроанилина (спектрофотометр "Спектракомп" фирмы "Карло Эрва Струментацьона"; длина волны 410 нм) из субстрата (N-трет-Вос-аланил-аланил-пропил-аланин-n-нитроаценилид, начальная концентрация 0,2 мМ). Полученные результаты даются в форме ингибирующей концентрации, эффективной в отношении 50% -ного восстановления активности фермента спустя 6,4 минуты после начала опыта.

Протокол В: Ингибирование активности ЭЛЧ (продукт фирмы "Калбиохем", партия 702038) проводили при 37^oC, в 0,027 М фосфатном буфере при pH 7,4, с 1% ДСМО, 1% MеCN, NaCl (I 0,15), посредством регистрации выделения 7-амино-4-метилкумарина (флуоресцентным методом) из N-метоксисукцинил-аланил-пропил-валил-7-амино-4-метилкумарина, используемого в качестве субстракта, согласно приведенным ниже уравнениям:

в которых: [P] [I] [S] представляют собой соответственно концентрации продукта, ингибитора и субстрата, V_S скорость в стационарном состоянии; V_Z скорость в нулевой момент времени; V_O скорость при [I] 0; K_m константа Михаэлиса для пары ферментсубстрат субстрат (определенная независимо при тех же условиях проведения опыта).

Вследствие высокой ингибирующей активности по отношению к эластазе и практически ничтожной токсичности (ориентировочное значение острой токсичности почти всегда превышает 500 мг/кг для крыс) соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения воспалительных и дегенеративных поражений, вызываемых протеолетическими ферментами, у млекопитающих, включая человека. Указанные соединения можно использовать для получения медицинских препаратов, полезных для прекращения прогрессивного течения заболеваний, вызываемых протеолетическим дегенеративным поражением легких и соединительных тканей, ослабления воспалительных процессов и лихорадки и для уменьшения болезненных ощущений. Возможно лечение таких заболеваний, как эмфизема, острые респираторные поражения, остеоартриты, инфекционные артриты, лихорадки ревматического происхождения, спондилит, подагра, волчанка, псориаз и им подобные.

Настоящее изобретение соответственно предусматривает фармацевтические и ветеринарные композиции, содержащие подходящий носитель и/или разбавитель и, в качестве активного компонента 4-ацилцефемсульфон общей формулы (I) или его пригодную для фармацевтического или ветеринарного использования соль. Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие соединения общей формулы (I) или их соли, могут быть получены обычным способом в результате применения известных нетоксичных фармацевтических носителей или разбавителей в различных дозировках и для различных вариантах введения. В частности, соединения общей формулы III могут вводиться:
а) Перорально, например в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, растворимых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым известным способом получения фармацевтических композиций; подобные композиции могут содержать один или несколько агентов, принадлежащих к ряду, состоящему из сластителей, вкусовых добавок, красителей и консервантов, с целью получения красивых и вкусных фармацевтических изделий.

Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичным пригодным для фармацевтического использования эксципиентом, пригодным для изготовления таблеток.

В число указанных эксципиентов входят например инертные разбавители, например карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; средства для получения гранул и дезинтегрирующие средства, например маисовый крахмал или альгиновая кислота; связующие, например крахмал, желатин или аравийская камедь (акация), и смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.

Таблетки могут либо вообще не иметь покрытия, либо иметь покрытия, нанесенные согласно известным способам с целью замедления распада таблетки и ее адсорбции в желудочно-пищеварительном тракте, обеспечивая тем самым пролонгированное действие в течение более продолжительного промежутка времени. Для этого можно применять средства пролонгирующего действия, например глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

Рецептуры для перорального применения могут также существовать в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с водной или масляной средой, например с кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные компоненты в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий.

В число указанных эксципиентов входят суспендирующие средства, например натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие средства, которые могут быть природными фосфатидами, например таким как лецитин, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например таким как полиоксиэтиленстарат, или продуктами конденсации окиси этилена с длинноцепнями алифатическими спиртами, например таким как гептадекаэтиленоксицетанол, или продуктами конденсации окиси этилена с продуктами частичной этерификации, полученными из жирных кислот и гексита, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеата, или продуктами конденсации окиси этилена с продуктами частичной этерификации, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеата. Указанные водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например таких как этил- или н-пропил-п-оксибензоат, одну или несколько вкусовых добавок, один или несколько сластителей, например таких как сахароза или сахарин. Суспензии в масле могут быть получены в результате суспендирования активного компонента в растительном масле, например арахисовом, оливковом, кокосовом или кунжутном масле, или в минеральном масле, например жидком парафине. Суспензии в масле могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. К композиции можно добавлять сластители, например из числа перечисленных выше, а также вкусовые добавки, обеспечивающие приятный вкус при пероральном введении. Подобные композиции можно предохранять от разложения посредством добавления антиоксидантов, например аскорбиновой кислоты. Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водных суспензий при добавлении к ним воды, содержат активный компонент в смеси с диспергентом или смачивателем, а также суспенирующие средства и один или несколько консервантов.

В число подходящих диспергентов или смачивателей и суспендирующих агентов входят перечисленные выше средства.

В составе указанных композиций могут содержаться также и дополнительные эксципиенты, например сластители, вкусовые добавки и красители.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут существовать также в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может состоять из растительного масла, например оливкового масла при арахисового масла, или из минерального масла, например жидкого парафина, или из их смесей. В число подходящих эмульгаторов входят природные смолы, например смола акации (аравийская камедь), или смола трагаканта, природные фосфатиды, например соя, лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с окисью этилена, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсии могут содержать также сластители и вкусовые добавки.

Сиропы и эликсиры получают с включением в их состав сластителей, например глицерина, сорбита или сахарозы.

Подобные композиции могут содержать также деэмульгатор, консервант и вкусовые добавки и красители.

б) Парэнтерально, либо по кожу, либо внутривенно, внутримышечно или внутригрудинно, или посредством внутривенных вливаний, или в виде стерильных суспензий для инъекций водных или масляных. Фармацевтические композиции могут существовать в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций.

Подобные суспензии получают согласно известным способам, используя отмеченные выше подходящие диспергенты или смачиватели, и суспендирующие средства. Стерильные композиции для инъекций могут также представлять собой стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксичном, пригодном с точки зрения парэнтерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число подходящих носителей и растворителей, которые могут использоваться в данном случае, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно в качестве растворителя или суспензионной среды применяют зафиксированные масла.

Для этой цели можно использовать любое слабое зафиксированное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъекционных композиций можно использовать жирные кислоты, например олеиновую кислоту.

с) Путем ингаляций, в виде аэрозолей или растворов для распылителей (ингаляторов);
d) Ректальным путем, в виде суппозиториев, полученных посредством смешивания лекарства с подходящим эксципиентом, не оказывающим вредного воздействия при вдыхании, который является твердым при обычной температуре, но переходит в жидкое состояние при температуре тела в заднем проходе, и следовательно, плавится в заднем проходе, высвобождая лекарственное средство. Подобными материалами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли;
е) Через кожу в виде кремов, притираний, желе, растворов или суспензий.

Еще один аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения воспалительных и дегенеративных поражений посредством введения эффективного с точки зрения терапевтического воздействия количества одного или нескольких активных соединений общей формулы (I) человеку или млекопитающим в случае необходимости такого лечения.

Дневная дозировка лежит в пределах от примерно 0,5 до примерно 100 мг на 1 кг веса тела, в зависимости от активности данного конкретного соединения, возраста, веса и состояния здоровья конкретного пациента, от типа и серьезности заболевания, от частоты и типа введения; в предпочтительном варианте ежедневная доза для человека лежит в пределах от 50 мг до 2 г. Количество активного компонента, который смешивают с носителями с получением единичной дозы, также может меняться в зависимости от конкретного пациента и способа ведения лекарственного средства.

Так например рецептура, предназначенная для орального введения человеку, может содержать от 5 мг до 2 г активного компонента, в совокупности с соответствующим удобным количеством носителя, которое может лежать в пределах примерно от 5 до 95% от общего веса композиции. Единичные дозировки обычно содержат примерно от 25 мг до 500 мг активного компонента.

Пример 1. 2-бром-4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3-метил-3- цефем-1,1-диоксид
Раствор 300 мг 4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3-метил-3- цефем-1,1-диоксида в 20 мл дихлорметана обрабатывают при комнатной температуре триэтиламином (0,015 мл) и НБС (178 мг). Спустя 30 мин добавляют еще 178 мг НБС. По истечении дополнительных 30 мин растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают очистке хроматографическим методом, получая в результате обозначенное в заголовке соединение в виде белого порошка (180 мг). Темп. плавления 144 145^oC. Спектр ЯCР (200 МГц, CDCl₃), d м.д. 1,29 (9Н, синглет), 1,82 (3Н, синглет), 3,57 (3Н, синглет), 4,89 (1Н, синглет), 5,16 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,31 (1Н, дублет, J 1,9 Гц).

Пример 2. 4-трет-бутилкарбонил-7а-метокси-3-метил-2-(1- метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 1).

Раствор 95 мг 2-бром-4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3- метил-3-цефем-1,1-диоксида (полученного согласно описанному в примере 1 способу) в 2 мл диметилформамида обрабатывают 66 мг 1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5-меракптида натрия. Спустя 10 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают очистке хроматографическим методом, получая в результате обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (55 мг). Темп. плавления 74 75^oC. ИК-спектр (в KBr): n_макс 1795, 1700 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), м. д. 1,29 (9Н, синглет), 1,92 (3Н, синглет), 3,56 (3Н, синглет), 4,09 (3Н, синглет), 4,99 (1Н, синглет), 5,12 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,18 (1Н, дублет, J 1,9 Гц).

Пример 3. 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3-метил-2-(2- метил-5-оксо-6-бензгидрилокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио3-цеф- ем-1,1-диоксид (соединение 8).

Раствор 180 мг 2-бром-4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3- метил-3-цефем-1,1-диоксида, полученного согласно описанному в примере 1 способу в 30 мл сухого ацетонитрила обрабатывают 0,07 мл триэтиламина и 168 мг 3-меркапто-2-метил-5-оксо-6- бензгидрилокси-8,5-дигидро-1,2,4-триазина. Спустя 30 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают рассолом. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают очистке хроматографическим методом, получая в результате обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (170 мг). ИК-спектр (в CHCl): n_макс 1795, 1675 (широкий пик) см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,27 (9Н, синглет), 1,79 (3Н, синглет), 3,69 (3Н, синглет), 5,04 (1Н, дублет, J 1,8 Гц), 5,10 (1Н, дублет, J 1,8 Гц), 5,83 (1Н, синглет), 6,71 (1Н, синглет), 7,08 7,46 (10Н, мультиплет).

Пример 4. 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3-метил-2-(2- метил-5-оксо-6-гидрокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-3- цефем-1,1-диоксид (соединение 9).

179 мг 4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3-метил-2-(2- метил-5-оксо-6-бензгидрилокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио3-цеф- ем-1,1-диоксида, полученного согласно описанному в примере 3 способу, растворяют в 2 мл дихлорметана и 0,018 мл анизола и добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты. Спустя 15 мин трифторуксусную кислоту полностью удаляют в вакууме, а остаток извлекают дихлорметаном (1 мл). После добавления изопропилового эфира получают обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (125 мг). Темп. плавления 122 125^oC. ИК-спектр (в KBr): n_макс 1790, 1700, 1650 (широкий пик) см^-1. Спектр ЯCР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д. 1,28 (9Н, синглет), 1,85 (3Н, синглет), 3,56 (3Н, синглет), 3,82 (3Н, синглет), 4,98 (1Н, дублет, J 1,2 Гц), 5,19 (1Н, дублет, J 1,2 Гц), 5,91 (1Н, синглет).

Пример 5. 4-фенилкарбонил-7а-хлор-3-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-3- -цефем-1,1-диоксид (соединение 2).

Раствор 82 мг 2-бром-4-7а-хлор-3-метил-4-фенилкарбонил-3- цефем-1,1-диоксида, полученного исходя из 4-фенилкарбонил-7а-хлор-3-метил-1,1-диоксида согласно описанному в примере 1 способу, в 1 мл диметилформамида обрабатывают 60 мг 1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5-меркаптида натрия. Реакция начинается немедленно, о чем свидетельствуют данные наблюдения за ней методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и удаляют в вакууме растворитель, получая остаток, который после хроматографической очистки представляет собой обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества. Темп. плавления 68 70^oC. ИК-спектр (в CHCl₃): ν_макс=1810, 1675 см^-1. Спектр ЯСР (200 МГц, CDCl₃), м.д. 1,92 (3Н, синглет), 4,11 (3Н, синглет), 5,28 (3Н, синглет), 5,32 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,37 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 7,51 8,02 (5Н, мультиплет).

Пример 6. 4-(4-трет-бутилфенил)карбонил-7а-хлор-3-метил-2- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 3).

Раствор 80 мг 2-бром-4-(4-трет-бутилфенил)карбонил-7α-хлор-3-метил-3-цефем-1,1-дио- ксида, полученного исходя из 4-(4-третбутилфенил)карбонил-7a-хлор-3-метил-3-цефем-1,1-диоксида (125 г) согласно описанному в примере 1 способу, в 2 мл диметилформамида обрабатывают 57 мг 1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5-меркаптида натрия. Спустя 10 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и удаляют в вакууме растворитель, получая остаток, который очищают хроматографическим методом и получают обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (33 мг). Темп. плавления 112 - 115^oC. ИК-спектр (в CHCl₃): n_макс 1810, 1675 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д.:: 1,36 (9Н, синглет), 1,92 (3Н, синглет), 1,92 (3Н, синглет), 4,10 (3Н, синглет), 5,29 (1Н, синглет), 5,33 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,37 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 7,71 (4Н, ABq, J 8,6).

Пример 7. 3-ацетоксиметил-4-трет-бутилкарбонил-7α-хлор-2- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 10).

Раствор 60 мг 3-ацетоксиметил-2-бром-4- третбутилкарбонил-7a-хлор-3-цефем-1,1-диоксида, полученного исходя из 3-ацетоксиметил-4-третбутилкарбонил-7a-хлор-3-цефем-1,1-диоксида согласно описанному в примере 1 способу, в 1 мл диметилформамида обрабатывают при комнатной температуре 36 мг 1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5-меркаптида натрия.

Реакция начинается немедленно. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и удаляют в вакууме растворитель, получая остаток, который после хроматографической очистки представляет собой обозначенное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (20 мг). Темп. плавления 65 68^oC. ИК-спектр (в CHCl₃): n_макс 1810, 1730, 1695 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д. 1,30 (9Н, синглет), 2,14 (3Н, синглет), 4,08 (3Н, синглет), 4,31 и 4,77 (2Н, каждый сигнал дублет, J 13,3 Гц), 5,30 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,40 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,41 (1Н, синглет).

Пример 8. 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3-метил-2-[(1-(3- карбокси-1-пропил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил]тио-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 7).

Раствор 95 мг 2-бром-4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3- метил-3-цефем-1,1-диоксида (полученного согласно описанному в примере 1 способу) в 15 мл сухого ацетонитрила обрабатывают 0,06 мл триэтиламина и 60 мг 5-меркапто-[1-(3-карбокси-1-пропил)- 1,2,3,4-тетразола] Спустя 20 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют продукт водным раствором NaHCO₃. После добавления 37%-ной соляной кислоты, обратной экстракции этилацетатом и промывки рассолом, раствор сушат над сульфатом натрия и удаляют в вакууме растворитель, получая в результате неочищенный продукт, который подвергают очистке хроматографическим методом, получая в результате обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (82 мг). Темп. плавления 70 73^oC. ИК-спектр (в KBr): n_макс 1800, 1700 см^-1. Спектр ЯСР (200 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,29 (9Н, синглет), 1,93 (3Н, синглет), 2,31 (2Н, мультиплет), 2,49 (2Н, мультиплет), 4,53 (2Н, мультиплет), 5,16 (1Н, синглет), 5,18 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,24 (1Н, дублет, J 2,0 Гц).

Пример 9. 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3-метил-2-(5- метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 32).

Раствор 40 мг 2-бром-4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3- метил-3-цефем-1,1-диоксида, полученного согласно описанному в примере 1 способу, в 10 мл сухого ацетонитрила обрабатывают 0,02 мл триэтиламина и 28 мг 2-меркапто-5-метил-1,3,4-тиадиазола. Спустя 15 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом. После сушки над сульфатом натрия и удаления растворителя получают остаток, который подвергают очистке хроматографическим методом, получая в результате обозначенное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (25 мг). Темп. плавления 116 117^oC. ИК-спектр (в KBr): n_макс 1790, 1700 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д: 1,21 (9Н, синглет), 1,9 (3Н, синглет), 2,8 (3Н, синглет), 5,19 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,21 (1Н, синглет), 5,26 (1Н, дублет, J 2,0 Гц).

Пример 10. 4-трет-бутилкарбонил-7α-хлор-3-метил-2-(2-метил- 5-оксо-6-бензгидрилокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-3- цефем-1,1-диоксид (соединение 4).

Раствор 192 мг 2-бром-4-трет-бутилкарбонил-7a-хлор-3-метил-3-цефем-1,1-диоксида, полученного исходя из 4-трет-бутилкарбонил-7а-хлор-3-метил-3-цефем-1,1-диоксида согласно описанному в примере 1 способу, в 30 мл сухого ацетонитрила обрабатывают 0,07 мл триэтиламина и 170 мг 3-меркапто-2-метил-5-оксо-6-бензгидрилокси-2,5-дигидро-1,2,4-тиазина. Спустя 30 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают рассолом. После удаления растворителя в вакууме и очистки хроматографическим методом получают в результате обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (160 мг). ИК-спектр в (CHCl₃): n_макс 1795, 1690, 1670 см^-1.

Пример 11. 4-трет-бутилкарбонил-7α-хлор-3-метил-2-(2-метил5-оксо-6-гидрокси-2, 3-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-3-цефем-1,1- диоксид (соединение 5).

Исходя из 4-трет-бутилкарбонил-7a-хлор-3-метил-2-(2-метил5-оксо-6-бензгидрило- кси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-3- цефем-1,1-диоксида (160 мг) и действуя согласно описанному в примере 4 способу, получают в результате чистое обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого порошка (95 мг). ИК-спектр (в CHCl₃): n_макс 1790, 1700, 1650 (большой пик) см^-1.

Пример 12. 7а-метокси-3-метил-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- ил)тио-4-фенилкарбонил-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 41).

Исходя из 7а-метокси-3-метил-4-фенилкарбонил-3-цефем-1,1- диоксида и используя описанный в примере 1 способ, получают 2-бром-7-метокси-3-метил-4-фенилкарбонил-3-цефем-1,1-диоксид. Раствор указанного соединения (80 мг) в сухом ацетонитриле (15 мл) обрабатывают 66 мг дигидрата 1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5- меркаптида натрия. Реакция протекает немедленно. После того, как реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и удаляют в вакууме растворитель, получают остаток, который очищают хроматографическим методом и получают обозначенное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (75 мг). Темп. плавления 113 115^oC. ИК-спектр (в KBr): ν_макс 1800, 1680 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), м. д. 1,90 (3Н, синглет), 3,51 (3Н, синглет), 4,08 (3Н, синглет), 5,19 (1Н, синглет), 5,20 (1Н, синглет), 5,20 (2Н, синглет), 7,48 7,91 (5Н, мультиплет).

Пример 13. 4-Трет-бутилкарбонил-7α-метокси-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио- -3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 42).

Стадия А: Раствор 4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3-метил-3-цефем-1,1-диоксида (300 мг) в четырехлористом углероде нагревают при кипении с обратным холодильником в присутствии НБС (300 мг) и азо-бис-изобутилонитрила (10 мг). Спустя 4 ч после удаления растворителя и хроматографической очистки получают 2-бром-3-бром-метил-4-трет-бутилкарбонил-7а-метокси-3-цефем-1,1- диоксид (120 мг) в виде белого порошка. Раствор указанного соединения (80 мг) в сухом ИК-спектр (в KBr): n_макс 1800, 1690 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,26 (9Н, синглет), 3,58 (3Н, синглет), 3,77 и 4,03 (2Н, каждый дублет с J 11,2 Гц), 5,19 (1Н, дублет, J 2,2 Гц), 5,36 (1Н, дублет, J 2,2 Гц), 5,46 (1Н, синглет).

Стадия В: Раствор соединения, полученного согласно описанному выше способу на стадии А (120 мг) в сухом ацетонитриле (20 мл) обрабатывают 70 мг дигидрата 1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5-меркаптида натрия. Спустя 15 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают рассолом. После удаления растворителя получают остаток, который подвергают очистке хроматографированием на двуокиси кремния (используя смесь этилацетата с гексаном в качестве элюента), получая в результате указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества (125 мг). Темп. плавления 97 - 100^oC. ИК-спектр (в KBr): ν_макс 1800, 1700 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,27 (9Н, синглет), 3,53 (3Н, синглет), 3,68 и 4,34 (2Н, каждый дублет с J 14,3 Гц), 4,11 (3Н, синглет), 5,01 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,21 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,55 (1Н, синглет).

Пример 14. 4-трет-бутил-7α-метокси-3-2-(2-пиридил)-тио-3- цефем-1,1-диоксид (соединение 33).

Раствор 100 мг 4-трет-бутил-a-метокси-3-метил-3-цефем-1,1- диоксида в 4 мл сухого ацетонитрила последовательно обрабатывают 160 мг бис-(2-пиридил) дисульфида и 50 мл диазобициклононана (ДЕН). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего выливают в этилацетат, содержащий 2% водного раствора HCl. После сушки над сульфатом натрия органическую фазу концентрируют в вакууме; остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле (используя в качестве элюента смесь этилацетата и циклогексана), получая в результате обозначенное в заголовке соединение в виде белого пенообразного вещества (62 мг). ИК-спектр (в KBr): n_макс 1798, 1696 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,27 (9Н, синглет), 1,87 (3Н, синглет), 3,54 (3Н, синглет), 5,04 (1Н, дублет, J 1,8 Гц), 5,16 (1Н, дублет, J 1,8 Гц), 6,10 (1Н, синглет), 7,1 7,3 (1Н, мультиплет), 7,5 7,7 (1Н, мультиплет), 8,5 (1Н, мультиплет).

Пример 15. 4-трет-бутил-7α-метокси-3-метил-2-метилтио-3- цефем-1,1-диоксид (соединение 110).

Действуя согласно способу, аналогичному описанному в примере 14, но при замене бис-(2-пиридил)дисульфида на метилметантиосульфонат, получают обозначенное в заголовке вещество в виде белого порошка. ИК-спектр (в KBr): n_макс 1795, 1700 см^-1.

Пример 16. 4-трет-бутил-7α-метокси-3-метил-2- (бензгидрилоксикарбонилметил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 122).

Действия согласно способу, аналогичному описанному в примере 14, но при замене бис-(2-пиридил)дисульфида на бис(бензгидрилоксикарбонилметил)дисульфид, получают обозначенное в заголовке вещество в виде белого пенообразного продукта. ИК-спектр (в KBr): n_макс 1795, 1730 1690 см^-1.

Пример 17. 4-трет-бутил-7α-метокси-3-метил-2- метилсульфонил-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 111) и 4-трет-бутил-a-метокси-3-метил-2-метилсульфонил-3-цефем-1,1- диоксид (соединение 112).

Раствор 40 мг 4-трет-бутил-a-метокси-3-метил-3-метилтио-3- цефем-1,1-диоксида в 4 мл дихлорметана обрабатывают при -20^oC 70 г 55%-ной м-хлорпербензойной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают водным раствором NaHSO₃ и водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу концентрируют; остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле, получая в результате обозначенные в заголовке соединения (соответственно фракции с большим и меньшим временем удерживания при элюировании смесью этилацетат-циклогексан 2:1). Масс-спектр (FD): сульфоксид (соединение 111): 363 m/z, сульфон (соединение 112): 379 m/z.

Пример 18. 4-трет-бутил-7a-метокси-3-метил-2- (карбоксиметил)-тио-3-цефем-1,1-диоксид (соединение 26).

К раствору 20 мг 4-трет-бутил-7a-метокси-3-метил-2- (бензгидрилоксикарбонилметил)тил-3-цефем-1,1-диоксида (см. пример 16) в 0,5 мл дихлорметана, последовательно добавляют 60 мл анизола и 0,3 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь оставляют на 3 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют в вакууме. К смеси добавляют при перемешивании 10 мл диизопропилового эфира. Полученный таким образом светло-желтый порошок фильтруют и сушат в вакууме (12 мг).

Пример 19. 4-трет-бутил-7a-метокси-3-метил-2- (карбокасиметил)сульфинил-3-цефем-1,1-диоксид (соль натрия, соединение 113).

Раствор 25 мг 4-трет-бутил-7a-метокси-3-метил-2- (карбоксиметил)тио-3-цефем-1,1-диоксида в 2 мл дихлорметана обрабатывают при -10^oC 13 мг 80%-ной М-хлорпербензойной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при -10^oC, после чего добавляют 10 мг диметилсульфида и нагревают смесь до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток извлекают водой (0,5 мл) и доводят рН раствора до 7 посредством медленного введения 1% -ного водного раствора NaHCO₃. Полученный раствор пропускают через колонку с обратной фазой ("Лихропреп С-18"), используя в качестве элюента вначале воду, а затем смеси воды с ацетонитрилом. Фракции, содержащие целевой продукт, подвергают лиофильной сушке с замораживанием, получая в результате обозначенное в заголовке соединение в виде белого порошка (16 мг).

Пример 20. 4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3-метил-2-(2- метил-5-оксо-6-гидрокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-3- цефем-1a-оксид (соединение 100).

Раствор 570 мг 4-трет-бутил-7a-метокси-3-метил-3-цефем-1a- оксида в 40 мл дихлорметана и 60 мл четыреххлористого углерода обрабатывают N-бромсукцинимидом (320 мг) и 2,2'-азо-бис(2-метилпропиолнитрилом) (20 мг) и нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После удаления растворителя и хроматографирования остатка на силикагеле выделяют 4-трет-бутилкарбонил-77α-метокси-2-бром-3-метил-3-цефем-1a-оксид (190 мг, продукт с меньшим временем удерживания) и 4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3-бромметил-3-цефем-1a-оксид (190 мг, продукт с большим временем удерживания).

2-бромпроизводное растворяют в сухом ацетонитриле (20 мл) и последовательно обрабатывают 315 мг 3-меркапто-2-метил-5-оксобензгидрилокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазина и 140 мл триэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и выливают в смесь этилацетата с водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. После хроматографирования остатка выделяют бензгидрильное производное обозначенного в заголовке продукта, которое обрабатывают смесью дихлорметана, трифторуксусной кислоты и анизола (10:5:0,5, 10 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре.

Растворитель удаляют в вакууме, остаток извлекают небольшим количеством хлористого метилена и добавляют при перемешивании диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая в результате обозначенное в заголовке соединение в виде белого порошка (160 мг). Темп. плавления 156 158^oC. ИК-спектр (в KBr): n_макс 1780, 1690, 1650 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,23 (9Н, синглет), 1,87 (3Н, синглет), 3,55 (3Н, синглет), 3,88 (3H, синглет) 4,35 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,01 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 6,38 (1Н, синглет).

Пример 21. 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3-метил-2-(2- метил-5-оксо-6-гидрокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-3- цефем-1b-оксид (соединение 101).

Исходя из 4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3-метил-3-цефем-1b-оксида и, используя описанный в примере 20 способ, получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого порошка. ИК-спектр (в KBr): n_макс 1785, 1703, 1765 см^-1. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), δ м.д.: 1,28 (9Н, синглет), 1,86 (3Н, синглет), 3,58 (3Н, синглет), 3,51 (3Н, синглет), 3,73 (3Н, синглет), 4,62 (1Н, синглет), 4,99 (1Н, синглет), 5,77 (1Н, синглет).

Пример 22. 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3-метил-2-(1- метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-3-цефем-1a-оксид (соединение 102).

4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-2-бром-3-метил-3-цефем-1a-оксид (30 мг), полученный согласно описанному в примере 20 способу, растворяют в 2 мл ацетонитрила и обрабатывают 20 мг 1-метил-1,2,3,4-тетразолил-5-меркаптида натрия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь перераспределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу после сушки над сульфатом натрия концентрируют, получая остаток, из которого выделяют после хроматографической очистки, указанной в заголовке, продукт в виде твердого белого вещества; темп. плавления 160 165^oC. Спектр ЯМР (200 МГц, CDCl₃), d м.д.: 1,25 (9Н, синглет), 2,02 (3Н, синглет), 3,56 (3Н, синглет), 4,10 (3Н, синглет), 4,49 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,02 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,58 (1Н, синглет).

Cпектр ЯМР (C₆D₆, 200 МГц), δ 1,04 (9Н, синглет), 1,39 (3Н, синглет), 2,72 (3Н, синглет), 2,83 (3Н, синглет), 4,71 (1Н, синглет), 4,92 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 4,97 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 7,25 8,11 (два дублета, J 8,6 Гц).

ПРИМЕР 26 4-(4-трет-бутилфенил)карбонил-7a-метокси-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол- -5-ил)тио-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- тиометил-3-цефем-1,1-диоксид (FCE 27687).

Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц), d 1,33 (9Н, синглет), 3,48 (3Н, синглет), 3,86 (1Н, дублет, J 14,3 Гц), 3,41 (3Н, синглет), 4,10 (3Н, синглет), 4,35 (1Н, дублет, J 14,3 Гц), 5,20 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,26 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,69 (1Н, синглет), 7,56 7,97 (4Н, два дублета, J 8,5 Гц).

ПРИМЕР 27 4-фенилкарбонил-7a-метокси-3-метил-2-(2-метил-5-оксо-6- гидрокси-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (FCE 27690).

Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 1,76 (3Н, синглет), 3,52 (3Н, синглет), 3,82 (3Н, синглет), 5,03 (1Н, уширенный синглет), 5,21 (1Н, синглет), 6,08 (1Н, синглет), 7,48 7,95 (5Н, мультиплет).

ПРИМЕР 28 4-Фенилкарбонил-7a-метокси-3-метил-2-(1-метил-1,2,3,4- тетразол-5-ил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (FCE 26814).

Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 1,90 (3Н, синглет), 3,51 (3Н, синглет), 4,08 (3Н, синглет), 5,19 (1Н, синглет), 5,20 (2Н, синглет), 7,48 - 7,91 (5Н, мультиплет).

ПРИМЕР 29 4-Фенилкарбонил-7a-метокси-2- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- ил)тио-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-1,1- диоксид (FCE 27759)
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 3,46 (3Н, синглет), 3,92 (3Н, синглет), 3,87 (1Н, дублет, J 14,4 Гц), 3,41 (3Н, синглет), 4,10 (3Н, синглет), 4,36 (1Н, дублет, J 14,4 Гц), 5,21 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,24 (1Н, дублет, J 2,0 Гц), 5,71 (1Н, синглет), 7,4 7,8 (5Н, мультиплет).

ПРИМЕР 30 4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3-ацетоксиметил-2-(1- метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (FCE 27758)
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 1,26 (9Н, синглет), 2,14 (3Н, синглет), 3,57 (3Н, синглет), 4,08 (3Н, синглет), 4,32 (1Н, дублет, J 13,2 Гц), 4,79 (1Н, дублет, J 13,2 Гц), 5,15 (1Н, дублет, J 2 Гц), 5,22 (1Н, дублет, J 2 Гц), 5,35 (1Н, синглет).

ИК спектр (KBr): n_макс 1805, 1750, 1705 см^-1.

ПРИМЕР 31 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-3-бензоксазолиотиометил-2- бензоксазолилтио-3-цефем-1,1-диоксид (FCE 28004)
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 1,26 (9Н, синглет), 3,48 (3Н, синглет), 3,76 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,24 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,24 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,95 (1Н, синглет), 5,35 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 7,0 7,5 (8Н, мультиплет).

ИК спектр (KBr): n_max 1790, 1685 см^-1.

ПРИМЕР 32. 4-Фенилкарбонил-7α-метокси-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тиометил-2-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тио-3-цефем-1,1-диоксид (FCE 28005).

Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 2,69 (3Н, синглет), 2,79 (3Н, синглет), 3,59 (3Н, синглет), 3,75 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 4,55 (1Н, дублет, J 14,4 Гц), 5,23 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,54 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,89 (1Н, синглет), 7,4 8,0 (5Н, мультиплет)
ИК спектр (KBr): n_max 1800, 1675 см^-1.

ПРИМЕР 33. 4-Фенилкарбонил-α-метокси-3-бензоксазолилтиометил-2- бензоксазолилтио-3-цефем-1,1-диоксид (FCE 28002)
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 3,53 (3Н, синглет), 3,82 (1Н, дублет, J 14,9 Гц), 4,60 (1Н, дублет, J 14,9 Гц), 5,23 (1Н, дублет, J 1,8 Гц), 5,41 (1Н, дублет, J 1,8 Гц), 6,96 (1Н, синглет), 7,0 8,0 (13Н, мультиплет)
ИК спектр (KBr): n_max 1800, 1660 см^-1.

ПРИМЕР 34. 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-2-фенилтио-3-метил-3-цефем-1,1-диокс- ид
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 1,24 (9Н, синглет), 1,97 (3Н, синглет), 3,5 (3Н, синглет), 4,21 (1Н, синглет), 4,88 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 5,14 (1Н, дублет, J 1,9 Гц), 7,3 7,7 (5Н, мультиплет).

ИК спектр (KBr): n_max 1795, 1702 см^-1.

ПРИМЕР 35. 4-трет-бутилкарбонил-7α-метокси-2-фенилсульфонил-3-метил-3-цефем-1, 1-диоксид (FCE 27862)
Соединение, полученное по примеру 34, вводят в реакцию с двумя эквивалентами м-хлорнадбензойной кислоты в хлористом метилене в течение шести часов при комнатной температуре и получают целевое соединение.

Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): d 1,32 (9Н, синглет), 1,96 (3Н, синглет), 3,54 (3Н, синглет), 4,61 (1Н, синглет), 5,18 (1Н, дублет, J 2,1 Гц), 5,67 (1Н, дублет, J 2,1 Гц), 7,4 8,1 (5Н, мультиплет).

УФ спектр (CH₂CN) l_max 274 нм (ε 10745).

ПРИМЕР 36. 3-Ацетоксиметил-4-трет-бутилкарбонил-2-(5-бензгидрилокси-2- метил-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-7a-метокси-3- цефем-1,1-диоксид
ИК спектр (KBr): n_max 1800, 1750, 1700 (плечо), 1680 см^-1.

Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): δ 1,25 (9Н, синглет), 2,12 (3Н, синглет), 3,57 (3Н, синглет), 3,66 (3Н, синглет), 4,19 (1Н, дублет, J 13,3 Гц), 4,76 (1Н, дублет, J 13,3 Гц), 5,14 (1Н, дублет, J 2 Гц), 5,23 (1Н, дублет, J 2 Гц), 6,01 (1Н, синглет), 6,74 (1Н, синглет), 7,2 7,5 (10Н, мультиплет).

ПРИМЕР 37. 3-Ацетоксиметил-2-(5-бензгидрилокси-2-метил-5-оксо-2,5- дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио-7a-метокси-4-фенилкарбонил-3-цефем-1, 1-диоксид
ИК спектр (KBr): n_max 1800, 1750, 1680 см^-1
ИК спектр (KBr): ν_max 1790, 1665 см^-1
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): δ 1,94 (9Н, синглет), 3,50 (3Н, синглет), 4,12 (3Н, синглет), 5,2 (3Н, мультиплет), 7,5 9,9 (7Н, мультиплет).

ПРИМЕР 44. 4-трет-бутилкарбонил-2-(2,5-дигидро-6-бензгидрилокси-2- метил-5-окси-1,2,4-триазин-3-ил)тио-7a-метокси-3-(2,5-дигидро-6-бенз- гидрилокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тиометил-3-цефем1,1-диок- сид
ИК спектр (KBr): n_max 1800, 1680 см^-1
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): δ 1,27 (9Н, синглет), 3,35 (1Н, дублет, J 14,2 Гц), 3,49 (3Н, синглет), 3,55 (3Н, синглет), 3,63 (3Н, синглет), 4,69 (1Н, дублет, J 14,2 Гц), 5,23 (2Н, мультиплет), 5,91 (1Н, синглет), 6,69 (2Н, синглет), 7,2 7,4 (20Н, мультиплет).

ПРИМЕР 45. 2-(6-Бензгидрилокси-2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-1,2,4- триазин-3-ил)тио-7a-метокси-3-(6-бензгидрилокси-2,5-дигидро-2- метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тиометил-4-фенилкарбонил-3-цефем1,1- диоксид
ИК спектр (KBr): n_max 1805, 1675 см^-1
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): δ 3,48 (3Н, синглет), 3,54 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 3,59 (3Н, синглет), 3,71 (3Н, синглет), 4,71 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,26 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,45 (1Н, широкий сигнал), 5,85 (1Н, широкий сигнал), 6,68 (1, синглет), 6,72 (1Н, синглет), 7,2 8,0 (25Н, мультиплет).

ПРИМЕР 46. 4-трет-бутилкарбонил-2-(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5- оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио-7a-метокси-3-(2,5-дигидро-6-гидрокси-2- метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио-метил-3-цефем-1,1-диоксид.

ИК спектр (KBr) n_max: 1795, 1730, 1700, 1650 см^-1
Спектр ЯМР (ДМСО) δ 1,29 (9Н, синглет), 3,46 (3Н, синглет), 3,60 (3Н, синглет), 3,69 (3Н, синглет), 3,70 (1Н, дублет, J 14,8 Гц), 4,68 (1Н, дублет, J 14,8 Гц), 5,51 (1Н, дублет, J 2,1 Гц), 5,99 (1Н, дублет, J 2,1 Гц), 6,25 (1Н, синглет).

ПРИМЕР 47. 4-Фенилкарбонил-2-(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин- -3-ил)тио-7a-метокси-3-(2,5-дигидро-6-гидрокси-2- метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тиометил-3-цефем-1,1-диоксид
ИК спектр (KBr): n_max 1800, 1650 (сир.) см^-1
Спектр ЯМР (ДМСО): δ 3,38 (3Н, синглет), 3,55 (3Н, синглет), 3,70 (3Н, синглет), 3,71 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 4,69 (1Н, дублет, J 14,5 Гц), 5,48 (1Н, синглет), 5,97 (1Н, синглет), 6,3 (1Н, широкий сигнал), 7,5 8,1 (5Н, мультиплет).

ПРИМЕР 48. 2-(2-Бензоксазолил)тио-4-трет-бутилкарбонил-7a-метокси-3- метил-3-цефем-1,1-диоксид
ИК спектр (KBr): n_max 1800, 1702 см^-1
Спектр ЯМР (хлороформ-d, 200 МГц): δ 1,22 (9Н, синглет), 1,91 (3Н, синглет), 3,53 (3Н, синглет), 5,18 (1Н, дублет, J 1,8 Гц), 5,22 (1Н, дублет, J 1,8 Гц), 5,30 (1Н, синглет), 7,2 7,7 (4Н, мультиплет).

ПРИМЕР 49. 4-(бифенил-4-карбонил)- 7a-метокси-3-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-3-цефем-1,1- -диоксид
ИК спектр (KBr): n_max 1790, 1670 см^-1
Спектр ЯМР (хлороформ-d) δ 1,96 (9Н, синглет), 3,55 (3Н, синглет), 4,11 (3Н, синглет), 5,21 (1Н, синглет), 5,24 (2Н, синглет), 7,4 7,5 (9Н, мультиплет).

ПРИМЕР 50. 4-(бифенил-4-карбонил)-a-метокси-2-(1-метил-1,2,3,4- тетразол-5-ил)тио-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-1, 1-диоксид
ИК спектр (KBr) n_max 1785, 1670 см^-1
Спектр ЯМР (хлороформ-d) δ 3,50 (3Н, синглет), 3,93 (1Н, дублет, J 14,3 Гц), 3,04 (3Н, синглет), 4,13 (3Н, синглет), 4,41 (1Н, дублет, J 14,3 Гц), 5,24 (1Н, дублет, J 2,1 Гц), 5,27 (1Н, дублет, J 2,1 ц), 5,73 (1Н, синглет), 7,4 8,2 (9Н, мультиплет).

Сущность изобретения: Соединение цефема общей формулы (1), где m = 1 или 2, n = 0,1 или 2, А - низший алкил, нефтил или необязательно замещенный фенил. В - низший алкил, карбокси/низший/ алкил, защищенный карбокси/низший/алкил, фенил или гетерил; R¹ - галоген, низший алкоксил, R² - низший алкил, низший алканоилоксиметил или группа -CH₂-S-Het, где Het - гетерил; и его фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли. Соединение общей формулы (I) получают взаимодействием соединения общей формулы (II) с галогенирующим агентом. Полученное при этом соединение общей формулы (III) подвергают взаимодействию с соединением MS(O)_nB, где М - водород или катион металла. Соединение общей формулы (I) получают взаимодействием соединения общей формулы (II) с соединением LS(O)_nB, где L - уходящая группа. Взаимодействие проводят в присутствии органического или неорганического основания в апротонном полярном или неполярном растворителе при -60 - +40^oC. 3 с. и 2 з. п. ф-лы. 4 табл.

а

1. Соединение цефема общей формулы I

где n 0, 1 или 2;
m 1 или 2;
А прямой или разветвленный низший алкил, нафтил или фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, фенилом или бензоилом;
В прямой или разветвленный низший алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, фенил или гетерил, выбранный из группы, содержащей







R¹ атом галогена или прямой или разветвленный низший алкокси;
R² прямой или разветвленный низший алкил, низший алканоилоксиметил или группа -CH₂-S-Het, где Het гетерил, выбранный из группы, содержащей





где R₃ C₁ C₄-алкил,
и его фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли. 2. Соединение цефема по п. 1 общей формулы I, в которой n 0, 1 или 2, m 1 или 2, А метил, этил, трет-бутил, неопентил или диметилфенил,В метил, этил, пропил, изопропил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил или 1,2-дикарбоксиэтил, фенил или гетерил, выбранный из группы, содержащей




R¹ атом хлора, брома, фтора, метокси-, этокси-, пропокси- или изопропоксигруппа, R² метил, этил или группа

и его фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли. 3. Способ получения соединения цефема общей формулы I, охарактеризованной в п. 1, в которой А, В, R¹, m и n имеют значения, указанные в п. 1, а R₂ прямой или разветвленный низший алкил или низший алканоилоксиметил, и его фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где А, R¹ и R² имеют указанные значения;
m' 1 или 2,
обрабатывают галогенирующим реагентом и полученное при этом соединение общей формулы III

где А, R¹, R² и m' имеют указанные значения;
Х атом галогена,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

где n' 0, 1 или 2;
В имеет указанное значение;
М атом водорода или катион металла,
с получением соединения общей формулы I, где m 1 или 2, n 0, 1 или 2, А, В, R¹ и R² имеют указанные значения, и при необходимости превращают его в другое соединение общей формулы I, в котором n имеет другое значение и равно 1 или 2, посредством окисления и/или переводят полученное соединение общей формулы I в его фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль. 4. Способ получения соединения цефема общей формулы I, охарактеризованной в п. 3, и его фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II по п. 3 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V

где n и В имеют указанные значения;
Z уходящая группа,
в присутствии органического или неорганического основания в апротонном полярном или неполярном органическом растворителе при температуре -60 40^oС и, в случае необходимости, превращают полученное при этом соединение общей формулы I, где n 0, 1 или 2, в другое соединение общей формулы I, где n имеет другое значение и равно 1 или 2, посредством окисления и/или переводят полученное соединение общей формулы I в его фармацевтически или ветеринарно приемлемую соль. 5. Соединение общей формулы I по п.1 или 2 и его фармацевтически приемлемая соль, обладающие ингибирующей эластазу лейкоцитов человека активностью.