СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОТОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРИ ЖЕЛТУХЕ НОВОРОЖДЕННЫХ Российский патент 1996 года по МПК G01N33/72 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при проведении фототерапевтического лечения желтухи новорожденных.

В настоящее время около 10% новорожденных подвергаются фототерапевтическому лечению вследствие неонатальной желтухи. Это лечение проводится для того, чтобы приостановить рост содержания билирубина в крови пациента и удержать его на уровне порядка 200 мкмоль/л, т.к. более высокие уровни содержания билирубина опасны для жизни пациента и требуют заменного переливания крови. Фототерапевтическое лечение основано на явлении трансформации молекул обычного токсичного билирубина под действием излучения "синей" области спектра в изомеры (фотобилирубин или люмирубин), характеризующиеся малой токсичностью и более высокой растворимостью в воде. Под действием излучения фототерапевтических ламп происходит изомеризация находящегося в подкожной ткани (подкожной жировой клетчатке) обычного билирубина, изомеризованные молекулы легко проникают в кровь через стенки капилляров, пронизывающих подкожную ткань, поступают в печень и выводятся из организма. На место изомеризованного билирубина в подкожную ткань поcтупают из крови молекулы обычного билирубина, которые в свою очередь подвергаются изомеризации. В результате при правильно проводимом лечении удается сдержать рост содержания обычного билирубина в крови пациента.

При проведении лечения очень важно оценить эффективность фототерапевтического воздействия на начальном этапе (в течение первых часов) каким-либо объективным показателем. Таким показателем может быть уровень обычного билирубина в крови, однако его определение требует дифференцированного анализа обычного и изомеризованного билирубина, т.к. их суммарное содержание в крови в течение первых часов фототерапевтического воздействия практически неизменно. Такой дифференцированный анализ требует взятия проб крови и использования сложных приборов, отсутствующих в большинстве клинических учреждений (применяемые в обычной лабораторной практике приборы определяют только суммарное содержание билирубина).

Изобретение направлено на решение задачи, заключающейся в определении показателя, объективно характеризующего эффективность фототерапевтического воздействия при желтухе новорожденных, по результатам определений содержания билирубина в подкожной ткани пациента.

Сущность изобретения состоит в том, что определяют содержание билирубина в подкожной ткани пациента непосредственно перед началом фототерапевтического воздействия, неоднократно определяют содержание билирубина, по результатам рассчитывают скорость уменьшения содержания билируюина, после чего не более чем через 5 часов прерывают фототерапевтическое воздействие, определяют содержание билирубина в момент прерывания фототерапевтического воздействия, непосредственно после прерывания фототерапевтического воздействия неоднократно определяют содержание билирубина, по результатам рассчитывают скорость увеличения содержания билирубина, а показатель эффективности рассчитывают по формуле:
ΔC где Δ С показатель эффективности фототерапевтического воздействия;
С₀ содержание билирубина в подкожной ткани непосредственно перед началом фототерапевтического воздействия;
С₁ содержание билирубина в подкожной ткани в момент прерывания фототерапевтического воздействия;
V_c(0) рассчитанная скорость уменьшения содержания билирубина в подкожной ткани;
V_c(t₁) рассчитанная скорость увеличения содержания билирубина в подкожной ткани.

Способ основан на использовании новой физико-математической модели, описывающей процесс диффузии молекул билирубина через стенки капилляров из крови в подкожную ткань и обратно в условиях фототерапевтического воздействия. Для описания модели введем следующие обозначения:
Х пространственная координата (глубина) [см] при этом плоскость Х 0 соответствует поверхности кожи, а плоскость Х l капиллярной стенке, интервал 0Nl характеризует эффективную толщину слоя подкожной ткани;
t временная координата (с), при этом t 0 соответствует моменту начала фототерапевтического воздействия, t t₁ соответствует моменту прерывания воздействия;
С(t) функция содержания билирубина в подкожной ткани, мкмоль/л;
С_кр начальное значение содержания обычного билирубина в крови, мкмоль/л;
С₀ начальное значение содержания обычного билирубина в подкожной ткани, мкмоль/л;
κ- сечение поглощения света обычным билирубином, см/Дж;
λ_l коэффициент прозрачности капиллярной стенки, см/с;
I интенсивность светового излучения, Вт/см.

При анализе модели используем следующие допущения:
подкожная ткань является неподвижной изотропной средой, слабопоглощающей и сильнорассеивающей по отношению к световому излучению, в силу чего можно считать, что интенсивность света I неизменна по глубине слоя от Х 0 до Х l;
плоскость Х 0 непроницаема, а плоскость Х l полупроницаема для молекул обычного билирубина, поэтому поток молекул через эту плоскость описывается законом, аналогичным первому закону Фика;
значения С₀ и С_кр в момент t 0 равны между собой;
скорость превращения обычного билирубина в изомер в любой точке подкожной ткани пропорциональна содержанию билирубина в этой точке и интенсивности излучения;
содержание обычного билирубина в крови неизменно в течение рассматриваемого периода (не более 5 ч с момента начала фототерапевтического воздействия), а содержание изомеризованного билирубина пренебрежимо мало;
поскольку известно, что скорость выхода изомеризованного билирубина из подкожной ткани в кровь существенно выше скорости диффузии обычного билирубина в обратном направлении, будем считать процесс выхода изомеров занимающим пренебрежимо малое время;
поскольку известно, что время выравнивания содержания билирубина в тонком слое подкожной ткани мало, будем считать, что выравнивание содержания билирубина по слою происходит за пренебрежимо малое время.

С учетом допущений математическое описание модели будет иметь вид следующего дифференциального уравнения:
C_t= κ•C(t)•I+ • C-C(t); 0<x≅l; 0<t<t₁, (1)
где C_t= Решение уравнения (1) имеет вид (с учетом начального условия С(0) С₀ С_кр):
C(t) • 1+κ•I• • exp-κ•I- t. (2)
Полученное решение отражает следующий процесс. Под действием светового излучения содержание обычного билирубина в подкожной ткани достаточно быстро падает (при использовании стандартных облучателей с I ≈10 мкВт/см постоянная времени имеет порядок 1 ч), при этом растет поступление обычного билирубина из крови за счет разницы в значениях его содержания [C₀ C(t)] В результате содержание обычного билирубина в подкожной ткани стремится к значению, характеризующему состояние динамического равновесия, при котором количество билирубина, превращающегося в изомеры, уравновешивается количеством билирубина, поступающего в подкожную ткань из крови. Состояние динамического равновесия характеризуется установившимся значением содержания билирубина, определяемым выражением:
C_уст= . (3)
Из (1), (2) следует, что в состоянии динамического равновесия скорость поступления билирубина из крови в подкожную ткань, равная скорости его изомеризации, определяется значением Δ С (С₀ С_уст), поэтому именно эту разность следует принять в качестве показателя эффективности фототерапевтического воздействия. Можно также использовать относительное значение этой величины ΔС/С₀, показывающее, на какую долю от первоначального значения изменится значение содержания билирубина. Величина Δ С может быть определена из выражения:
ΔC C_o- . (4)
Для определения Δ С необходимо определить входящую в выражение (4) величину произведения κΙ Дифференцируя (2), получим:
C_t(0) -C₀ ·κ·I,
откуда κ•I (5)
Величину определим из уравнения, описывающего процесс установления равновесия между содержанием билирубина в подкожной ткани и крови после прерывания фототерапевтического воздействия в момент t₁:
C*t

• C-C^*(t); t>t₁ (6)
Решение (6) с учетом начального условия С^*(0) С(t₁) имеет вид:
C^*(t) C(t₁)-C • exp - • t+C_o (7)
Продифференцировав последнее выражение, получим
C*t(t₁) C- C(t₁) • ,
откуда . (8)
Окончательно выражение для Δ С будет иметь вид:
ΔC (9)
Все входящие в это выражение величины могут быть на практике определены путем неинвазивного определения содержания билирубина в подкожной ткани. При этом величины С_t(0), C_t*(t₁), представляющие собой скорости изменения содержания билирубина, могут быть определены через приращения содержания билирубина за соответствующие (достаточно малые) интервалы времени Δ t:
C_t(0) V_с(0)= (10)
C*t(t₁) V_с(t₁) (11)
При осуществлении способа на практике прибором "Билитест" [1] или аналогичным (например, "Minolta Meter 101") определяют содержание С₀билирубина в подкожной ткани пациента непосредственно перед началом фототерапевтического воздействия, в начале фототерапевтического воздействия через малые интервалы времени (порядка 15 мин) определяют содержание билирубина в подкожной ткани, по результатам определений рассчитывают скорость V_c(0) уменьшения содержания билирубина, затем через интервал времени, не превышающий 5 ч (за пределами этого интервала уже нельзя считать содержание обычного билирубина в крови неизменным и равным С₀), прерывают фототерапевтическое воздействие, в момент прерывания определяют содержание С₁ билирубина в подкожной ткани, после пpерывания через малые интервалы времени определяют содержание билирубина в подкожной ткани, по результатам рассчитывают скорость V_c(t₁) увеличения содержания билирубина в подкожной ткани, а показатель эффективности рассчитывают по формуле:
C (12)
Экспериментальные исследования способа подтвердили адекватность положенной в его основу теоретической модели и достоверность получаемого показателя эффективности, при этом было установлено, что желаемый результат фототерапевтического воздействия (сдерживание роста содержания билирубина в крови пациента) достигается, как правило, если относительное значение показателя эффективности составляет на менее 15%

Использование: медицина,неонатология. Сущность изобретения: в подкожной ткани пациента определяют содержание билирубина непосредственно перед началом фототерапевтического воздействия, затем в начале фототерапевтического воздействия неоднократно определяют содержание билирубина, по полученным результатам рассчитывают скорость уменьшения содержания билирубина, после этого не более чем через 5 ч. прерывают фототерапевтическое воздействие, затем определяют содержание билирубина в момент прерывания фототерапевтического воздействия, непосредственно после прерывания неоднократно определяют содержание билирубина, по результатам рассчитывают скорость увеличения содержания билирубина, а показатель эффективности рассчитывают по формуле, представленной в описании.

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОТОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРИ ЖЕЛТУХЕ НОВОРОЖДЕННЫХ, включающий определение содержания билирубина в подкожной ткани пациента непосредственно перед началом фототерапевтического воздействия, затем в начале фототерапевтического воздействия неоднократно определяют содержание билирубина, по результатам рассчитывают скорость уменьшения содержания билирубина, после этого не более чем через 5 ч прерывают фототерапевтическое воздействие, затем определяют содержание билирубина в момент прерывания фототерапевтического воздействия, непосредственно после прерывания неоднократно определяют содержание билирубина, по результатам рассчитывают скорость увеличения содержания билирубина, а показатель эффективности ΔC рассчитывают по формуле

где C₀- содержание билирубина в подкожной ткани непосредственно перед началом фототерапевтического воздействия;
C₁ - содержание билирубина в подкожной ткани в момент прерывания фототерапевтического воздействия;
V_{с ( о )} - рассчитанная скорость уменьшения содержания билирубина в подкожной ткани;
V_с(t₁) - рассчитанная скорость увеличения содержания билирубина в подкожной ткани.