Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, а именно к 2-пропоксиметилциклогексанкарбоксилату лития формулы
который может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых кардиотонических препаратов.
Наиболее известной эталонной группой лекарственных средств, обладающих кардиотонической активностью, являются сердечные гликозиды, в частности строфантин, проявляющий свою кардиотоническую активность при парэнтеральном введении. Ближайшим аналогом к заявляемому соединению является литий-2-метилциклогексилацетат, обладающий кардиотоническим действием.
Цель изобретения выявление новых более активных соединений, обладающих кардиотоническим действием и низкой токсичностью.
Это достигается синтезом нового химического соединения 2-пропоксиметилциклогексанкарбоксилата лития. Его получают взаимодействием водного раствора гидроокиси лития и 2-пропоксиметилциклогексанкарбоновой кислоты.
П р и м е р 1. 48,0 г 5%-ного водного раствора гидроокиси лития (0,10 моль) и 22,0 г 2-пропоксиметилциклогексанкарбоновой кислоты (0,11 моль) вносят в 250 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, и кипятят на водяной бане в течение 3 ч при постоянном перемешивании. Затем реакционную смесь переносят в делительную воронку, три раза промывают петролейным эфиром (т. кип. 40-70оС), нижний слой отделяют и выпаривают в фарфоровой чашке на кипящей водяной бане, затем сушат в вакуумном шкафу при температуре 60оС и давлении 12 гПа. Получают 19,98 г целевого продукта (97% от теоретического). Соль хорошо растворяется в воде, спирте, физиологическом растворе. Это белое кристаллическое вещество без запаха, температура обугливания 254оС.
Найдено, C 64,02; H 9,28; Li 3,43.
C11H19LiO3
Вычислено, C 64,08; H 9,23; Li 3,39.
ИК-спектры, см-1 VC-O 1120; V
Проведены биологические испытания полученного соединения 2-пропоксиметилциклогексанкарбоксилата лития.
1. Изучена острая токсичность препарата в опытах на белых мышах массой 18-20 г с определением ЛД50 по методу Литчфилда и Уилкоксона при внутрибрюшинном введении. Наблюдения за животными проводят в течение 48 ч после введения препарата. Результаты исследований показывают, что ЛД50 для препарата у мышей при внутрибрюшинном введении составляет 1500 мг/кг.
2. Изучено влияние 2-пропоксиметилциклогексанкарбоксилата лития на показатели кардиогемодинамики у интактных крыс.
Эксперименты проводят на нелинейных крысах самцах массой 250-300 г, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутривенно). Подопытных животных переводят на управляемое дыхание, вскрывают грудную клетку, перикард и пунктируют левый желудочек в области верхушки сердца. Внутрижелудочковое давление и системное артериальное давление в сонной артерии регистрируют с помощью датчиков давления "Бентли".
При помощи дифференцирующего устройства регистрируют скорость сокращения (dp/dt max) и скорость расслабления (dp/dt min) левого желудочка сердца. Частоту сердечных сокращений рассчитывают по интервалам R-R на ЭКГ, которую регистрируют во II стандартном отведении.
Препарат вводят внутривенно в дозе 30 мг/кг, что составляет 2% ЛД50. Препаратом сравнения служил строфантин в дозе 1 мг/кг. Результаты исследований представлены в табл. 1.
Как видно из таблицы, препарат в дозе 2% ЛД50 позитивно влиял на кардиогемодинамику интактных крыс, что выражалось в повышении сократимости миокарда (в среднем на 17-19%). Уровень САД и частота сердечных сокращений при этом существенно не менялись. Препарат сравнения строфантин в данных условиях опыта в дозе 1 мг/кг оказался неэффективным.
3. Изучено влияние 2-пропоксиметилциклогексанкарбоксилата лития на показатели кардиогемодинамики крыс с острой ишемией миокарда
Эксперименты проводят на нелинейных крысах самцах массой 250-300 г, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутривенно). Подопытных животных переводят на управляемое дыхание, вскрывают грудную клетку, перикард и пунктируют левый желудочек в области верхушки сердца. Внутрижелудочковое давление и системное артериальное давление в сонной артерии регистрируют с помощью датчиков давления "Бентли".
При помощи дифференцирующего устройства регистрируют скорость сокращения (dp/dt max) и скорость расслабления (dp/dt min) левого желудочка сердца. Частоту сердечных сокращений рассчитывают по интервалам R-R на ЭКГ, которую регистрируют во II стандартном отведении.
Острую ишемию миокарда моделируют перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии в ее средней трети. Препарат вводят внутривенно сразу после перевязки коронарной артерии в дозе 2% ЛД50.
Результаты исследований представлены в табл. 2.
Как показали результаты проведенных исследований, препарат предупреждал падение сократимости ишемизированного миокарда. Через 30 мин после окклюзии коронарной артерии в контроле dp/dt max снижалось на 18±4,7% а на фоне действия препарата этот показатель достоверно не отличался от исходного. На протяжении 40 мин после окклюзии коронарной артерии исследуемый препарат предупреждал снижение САД ниже исходного уровня, тогда как в контроле за этот интервал времени САД снижалось на 43±7,4% При этом препарат существенно не влиял на частоту сердечных сокращений.
Сравнительный анализ полученных результатов показывает, что 2-пропоксиметилциклогексанкарбоксилат лития обладает отчетливым кардиотоническим действием у интактных животных в отличие от строфантина, для которого, как и для большинства сердечных гликозидов подобный эффект не характерен. При этом испытуемый препарат был взят в дозе 2% ЛД50, тогда как строфантин примерно в дозе 25% ЛД50 (ЛД50 для строфантина при внутрибрюшинном введении составляет 3,75 мг/кг). Это свидетельствует о гораздо большей широте терапевтического действия у предлагаемого препарата по сравнению с общепризнанным эталоном кардиотонических средств сердечным гликозидом строфантином.
По сравнению с литий-2-метилциклогексилацетатом, обладающим кардиотоническим действием, предлагаемый препарат отличается меньшей токсичностью (ЛД50 литий-2-метилциклогексилацетата составляет 768 мг/кг).
Достоинством предлагаемого соединения является также то обстоятельство, что кардиотонический эффект развивается без учащения сердечных сокращений. Это выгодно отличает его от адреномиметиков и свидетельствует об энергоэкономичном характере кардиотонического эффекта.
Использование: в качестве основы для создания новых кардиотонических препаратов. Сущность изобретения: БФ C1 1H1 9LiO3, температура обугливания 254oС. Реагент 1: 2-пропоксиметилциклогексанкароновая кислота. Реагент 2: водный раствор гидроокиси лития. Условия реакции: кипячение реакционной массы. 2 табл.
2-Пропоксиметилциклогексанкарбоксилат лития формулы
обладающий кардиотоническим действием.
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| М.: "Медицина", ч.1, с.396. |
