Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, а именно к солям азотсодержащих гетероциклических производных и 5-гидроксиникотиновой кислоты общей формулы:
где Х 0(1a), CH2(1б), NH(1в).
обладающих антиангинальной и противоаритмической активностью.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения соединений для лечения ишемической болезни сердца и аритмий.
Известно средство анаприлин, проявляющее антиангинальную и противоаритмическую активность, но обладающее сравнительно высокой токсичностью и кардиодепрессивным действием.
Цель изобретения поиск и синтез новых соединений, обладающих антиангинальными и противоаритмическими свойствами, низкой токсичностью и не проявляющие кардиодепрессивных свойств.
Поставленная цель достигается получением новых соединений взаимодействием 5-гидроксиникотиновой кислоты с соответствующими циклическими аминами в присутствии растворителя при нагревании.
Соединения представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в воде и спирте.
П р и м е р 1. К смеси 40 мМолей 5-гидроксиникотиновой кислоты в 200 мл этакола добавляют 40 мМолей морфолина или пиперидина, или пиперазина. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при 76-78oC, обрабатывают 1 г активированного угля, фильтруют, фильтрат упаривают до остаточного объема 50 мл, охлаждают до 5-7oC, целевой продукт отделяют, сушат, получают соответственно: морфолиний-5-гидроксиникотинат 1а, пиперидиний-5-гидроксиникотинат (1б) и пиперазиний-5- гидроксиникотинат (1в).
Физико-химические данные и результаты анализов приведены в табл. 1.
П р и м е р 2. Исследование кардиотропного действия гетероциклических производных 5-гидроксиникотиновой кислоты.
Определение острой токсичности.
Изучена острая токсичность веществ в опытах на белых мышах массой 18-20 г с определением ЛД50 по методу Литчфилда и Уилкоксона при внутрибрюшинном введении. Наблюдение за животными проводят в течение 48 ч после введения препарата. Результаты исследований представлены в табл.2 и свидетельствуют о низкой токсичности заявляемых соединений.
1. Антиангинальная активность гетероциклических производных 5-гидроксиникотиновой кислоты.
Эксперименты поставлены на кроликах породы Шиншилла массой 3-3,5 кг с предварительно имплантированным на коронарную артерию окклюдером (Ю.Б. Розонов, Т. В. Морозова "Бюллетень экспериментальной биологии и медицины", 1984, 10, с.460-462). Испытуемые соединения вводят внутривенно сразу после установления стабильного порога ишемии миокарда (табл. 3).
1а в дозе 0,2 мг/кг во всех 4 опытах стабильно повышал порог ишемии миокарда у подопытных животных с длительностью антиангинального эффекта 15-20 мин. 1б в диапазоне доз от 0,2 до 5 мг/кг оказывал антиангинальный эффект у всех подопытных животных, причем длительность профилактического противоишемического действия соединения увеличивалась при повышении дозы и в дозе 5 мг/кг превышала 60 мин. 1в в дозе 0,2 мг/кг оказывал антиангинальный эффект длительностью 15-20 мин, а в дозе 1 мг/кг 30-40 мин.
Препарат сравнения из группы β--адреноблокаторов анаприлин в эффективной противоишемической дозе 1 мг/кг стабильно повышал порог ишемии миокарда кроликов с длительностью антиангинального эффекта 30-40 мин.
Таким образом, проведенные исследования показали, что гетероциклические производные 5-гидроксиникотиновой кислоты обладают антиангинальным действием и не уступают по эффективности препарату сравнения из группы β--адреноблокаторов.
2. Противоаритмическая активность гетероциклических производных 5-гидроксиникотиновой кислоты.
Методика исследования. Эксперименты ставят на обоеполых крысах линии Вистар, массой 160-240 г, наркотизированных внутрибрюшинной инъекцией тиопентал-натрия в дозе 50 мг/кг. Окклюзию нисходящей ветви левой коронарной артерии проводят при искусственной вентиляции легких. Производят торакотомию в четвертом межреберье слева и вскрывали перикард. Под переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии на уровне ушка левого предсердия подводят нить с использованием атравматической иглы. В опытах на крысах коронарный кровоток перекрывают на 10 мин, после чего кровообращение восстанавливают и продолжают наблюдать за ритмом сердца в течение последующих 5 мин.
Испытуемые соединения вводят внутривенно, струйно, одномоментно за 5 мин до окклюзии коронарной артерии (ОКА).
Препарат сравнения анаприлин вводят внутривенно медленно непосредственно перед ОКА.
Результаты исследований представлены в табл. 4, 5. При внутривенном введении заявляемых соединений в дозах 5% ЛД50 не было отмечено их кардиодепрессивного влияния на основные электрофизиологические параметры сердечной мышцы. На модели ранних постокклюзионных аритмий все испытуемые соединения в дозе 5% ЛД50 проявили антифибрилляторный эффект, а соединение 1а достоверно (р < 0,05) удлиняло латентный период, сокращало длительность желудочковой тахикардии (ЖТ) и уменьшало интенсивность желудочковой экстрасистолии (ЖЭ). 1в сокращало длительность ЖТ, уменьшало интенсивность ЖЭ, а 1б снижало интенсивность ЖЭ. В изомолярных дозах (для 1а и 1б примерно равных 2% ЛД50) наиболее эффективным оказались соединения 1а и 1б, которые наряду с антифибрилляторным эффектом уменьшали длительность ЖТ и интенсивность ЖЭ. Препарат сравнения анаприлин в дозе 1,0 мг/кг проявлял кардиотоксический эффект, который выражался в нарушениях функции проводимости миокарда. В этой дозе анаприлин оказывал антифибрилляторный эффект и достоверно (р < 0,05) влиял лишь на длительность ЖТ и интенсивность ЖЭ, т. е. уступал одному из заявляемых соединений (1а).
В дозе не вызывающей кардиодепрессивного эффекта (0,1 мг/кг), анаприлин достоверно (р < 0,05) влиял лишь на латентный период аритмии, т. е. уступал по эффективности заявляемым соединениям.
На модели реперфузионной аритмии среди испытуемых соединений, взятых в изотоксических дозах (5% ЛД50) наиболее эффективным оказалось соединение 1в, которое достоверно (Р < 0,05) уменьшало частоту развития фибрилляции желудочков (ФЖ), длительность ЖТ и интенсивность ЖЭ и увеличивало латентный период. В изомолярных дозах (около 2% ЛД50) наибольший эффект проявило соединение 1б, которое наряду с антифибрилляторным эффектом уменьшало длительность ЖТ и интенсивность ЖЭ. Препарат сравнения анаприлин в дозе 1 мг/кг (вызывающей нарушения функции проводимости миокарда) уменьшал частоту развития ФЖ, удлинял латентный период и сокращал длительность ЖТ, т. е. по характеристике противоаритмического действия уступал соединению 1в в дозе 5% ЛД50. В дозе 0,1 мг/кг анаприлин уступал по противоаритмической активности заявляемым соединениям.
Таким образом, заявляемые гетероциклические производные 5-гидроксиникотиновой кислоты, обладают антиангинальными и противоаритмическими свойствами. По антиангинальной активности эти соединения не уступают β--адреноблокатору анаприлину и обладают гораздо меньшей токсичностью. В исследованном диапазоне доз заявляемые соединения не проявляют кардиотоксических свойств, не уступают, а в ряде случаев превосходят по противоаритмической активности анаприлин. При сохранении спектра и выраженности противоаритмического эффекта эти соединения менее токсичны по сравнению с аналогом β-- адреноблокатором анаприлином и в изоэффективных дозах не оказывают кардиодепрессивного эффекта.
Использование: для лечения ишемической болезни сердца и аритмий. Сущность изобретения: продукт: соли азотсодержащих гетероциклических производных и 5-гидроксиникотиновой кислоты формулы
,
где Х, О, NH или СН2. Реагент 1:5 - гидроксиникотиновая кислота. Реагент 2: морфологин. Условия реакции: при перемешивании при повышенной температуре. 5 табл.
Соли азотсодержащих гетероциклических производных и 5-гидроксиникотиновой кислоты общей формулы
где X O, NH или CH2,
обладающие антиангинальными и противоаритмическими свойствами.
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства, М.: Медицина, 1972, т.1, с.234. |
