СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/60 A61K47/30 

Изобретение относится к медицине, в частности к технологии лекарств, и может найти применение при создании и производстве готовых лекарственных форм (порошки, таблетки), в состав которых входит ацетилсалициловая кислота (АК).

Ацетилсалициловая кислота является одним из наиболее известных и широко употребляемых лекарственных препаратов. Однако, лекарственные формы АК при пероральном введении характеризуются низкой биодоступностью вследствие невысокой скорости растворения АК. В настоящее время уже доказано, что необходимым условием всасывания лекарственных препаратов является их переход в раствор в желудочно-кишечном тракте. Поэтому одним из важнейших показателей качества пероральных лекарственных форм является скорость перехода активных веществ в раствор.

Одним из наиболее известных и применяемых способов повышения скорости растворения лекарственных веществ является их механическое измельчение. Основная причина повышения скорости растворения лекарственных веществ (ЛВ) при механическом измельчении заключается в уменьшении размера частиц и нарушении их кристаллической структуры. В более сильной степени те же изменения физико-химических свойств, вызывающих увеличение скорости растворения ЛВ, наблюдаются при изготовлении препаратов путем совместного механического измельчения лекарственного вещества с одним из синтетических или природных полимеров. Предполагается, что присутствие полимера стабилизирует эффекты, достигаемые механической обработкой, и способствует смачиванию и растворению плохо растворимых лекарственных веществ. Количественное содержание полимера в таких смесях составляет от 70 до 90 мас. Скорость растворения ЛВ, полученных совместным диспергированием повышается во много раз.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения препарата ацетилсалициловой кислоты с повышенной скоростью растворения путем совместного механического измельчения с целлюлозой. Скорость растворения АК в такой системе увеличивается в 1,5 раза, но детальный механизм растворения до конца не выяснен. Недостатком этого метода является высокое (90 мас.) содержание полимера в смеси, что делает невозможным дальнейшее использование такой ацетилсалициловой кислоты в качестве лекарства из-за значительного количества вспомогательных веществ в препарате (на обычную дозу для взрослого при приеме внутрь 0,5 г АК приходится 4,5 г полимера).

Заявленное изобретение направлено на получение лекарственного препарата ацетилсалициловой кислоты с повышенной скоростью растворения. Техническим результатом, достигаемым при реализации способа, является уменьшение по сравнению с прототипом практически в три раза (до 35%) массовой доли полимера в смеси с ацетилсалициловой кислотой, при этом в 4 раза увеличивается начальная скорость растворения АК и почти в 10 раз уменьшается время, за которое переходит в раствор из смеси 75% данного лекарственного вещества.

Сущность изобретения заключается в том, что ацетилсалициловую кислоту измельчают совместно со смесью полимеров. При этом используются такие полимеры как микрокристаллическая целлюлоза, поливиниловый спирт, циклодекстрин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, преи- мущественно водорастворимые полимеры такие как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, циклодекстрин, преимущественно смесь поливинилпирролидона медицинского низкомолекулярного с молекулярной массой 12600 (ПВП) и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 4000 или 6000 (ПЭГ).

Выбор именно этих полимеров ПВП и ПЭГ обусловлен тем, что они разрешены к применению при изготовлении лекарств в качестве вспомогательных веществ, не взаимодействуют с АК, не токсичны, хорошо растворимые и выпускаются промышленностью. Кроме того, в литературе имеются публикации по использованию каждого из этих веществ в отдельности как полиэтиленгликоля (ПЭГ), так и поливинилпирролидона (ПВП) для механического измельчения с различными труднорастворимыми ЛВ. Однако заявителям не известны технические решения, в которых для совместного механического измельчения с какими-либо лекарственными веществами использовалась бы смесь указанных или иных полимеров.

Соотношение между собой массовой доли ПВП к массовой доле ПЭГ выбирают в пределах от 1:9 до 9:1, а суммарное содержание полимеров ПВП + ПЭГ в смеси с ацетилсалициловой кислотой выбирают не менее 0,5% и не более 35%
То, что применение именно смеси двух полимеров приводит к значительному увеличению скорости растворения ацетилсалициловой кислоты после совместного механического измельчения, было найдено экспериментальным путем. Измельчению подвергалась чистая ацетилсалициловая кислота, ее смеси с каждым из полимеров в отдельности и совместно с двумя полимерами. Механическое измельчение проводили в лабораторной мельнице при комнатной температуре; время измельчения порошков 3 мин. Содержание ацетилсалициловой кислоты в смесях варьировали от 100 до 10 мас. Средний размер частиц (D) после измельчения определяли при помощи микроскопа МБИ-15.

Изучение скорости растворения образцов проводили в среде, имитирующей желудочный сок (0,1 н HCl, рН 1,2) при 25^оС при перемешивании (скорость оборотов мешалки 70 мин^-1); объем среды растворения 100 мл, масса навески ацетилсалициловой кислоты 0,2 г (при определении скорости растворения АК в смесях с полимерами, навески брали в расчете на то же количество АК). Через определенные интервалы времени отбирали по 2 мл раствора, фильтровали на вакуум-фильтре и измеряли оптическую плотность при 276 нм с помощью спектрофотометра СФ-26. По полученным данным рассчитывалась начальная скорость растворения ацетилсалициловой кислоты (V), количество ацетилсалициловой кислоты, перешедшее в раствор за 1, 3, 5, 15 мин и время, необходимое для перехода в раствор из смеси 75% АК (t).

На фиг. 1 изображен график зависимости начальной скорости растворения ацетилсалициловой кислоты от типа полимера и его количества в измельченной смеси; на фиг. 2 график экспериментальных и расчетной кинетических кривых растворения ацетилсалициловой кислоты в 0,1 н HCl; на фиг. 3 график кинетических кривых растворения ацетилсалициловой кислоты из различных смесей; на фиг. 4 график динамики высвобождения ацетилсалициловой кислоты из таблеток.

Анализируя результаты опытов по изучению измельченных смесей ацетилсалициловой кислоты с каждым из используемых полимеров (см табл. 1 и 2) видно, что с увеличением содержания полимера в смеси, увеличивается и количество АК, перешедшей в раствор за определенное фиксированное время. Однако природа полимера оказывает влияние на скорость растворения АК. В измельченных смесях АК-ПВП (фиг. 1, кривая 1) с увеличением концентрации полимера в смеси до 15-20% резко увеличивается начальная скорость растворения АК, затем скорость растворения не меняется, а при содержании ПВП в смеси более 40% снижается. В измельченных смесях АК-ПЭГ (фиг.1, кривая 2) с увеличением концентрации ПЭГ скорость растворения ацетилсалициловой кислоты увеличивается во всей области исследованных концентраций.

Было проведено изучение кинетики растворения АК из различных смесей, полученных после совместного измельчения с полимерами. Кинетические кривые растворения ацетилсалициловой кислоты из различных смесей представлены на фиг.2. Результаты опытов показывают, что механическое диспергирование в присутствии полимеров приводит к более резкому повышению скорости растворения ацетилсалициловой кислоты, по сравнению с измельченной чистой АК (сравнить кривые 1 и 2, 1 и 3). Однако, при измельчении ацетилсалициловой кислоты совместно с двумя полимерами ПВП и ПЭГ наблюдаемая концентрация ацетилсалициловой кислоты в растворе (кривая 4) намного выше соответствующей величины, (кривая 5), рассчитанной в предложении об аддитивности по экспериментальным данным на основании кривых 1, 2, 3.

Для оценки эффективности растворения АК из различных смесей, полученных после совместного измельчения с полимерами, был выбран критерий, используемый в фармации для исследования готовых лекарственных форм время, за которое в раствор переходит 75% лекарственного вещества (t). Результаты опытов приведены в табл. 3.

Анализ полученных результатов показывает, что чем больше содержание полимеров в смеси, тем выше скорость растворения АК. Однако, учитывая то, что реальная скорость растворения АК в смесях, содержащих суммарное количество полимеров 35% и более уже достаточно высока, а также то, что такая смесь будет применяться для изготовления лекарств и поэтому содержание вспомогательных компонентов должно быть минимальным, верхняя граница суммарной концентрации полимеров в смеси с ацетилсалициловой кислотой была выбрана 35 мас.

Из сравнения экспериментальных данных, представленных в табл. 1, 2, 3, видно, что минимальная суммарная концентрация (ПВП + ПЭГ) в смеси с ацетилсалициловой кислотой должна составлять 0,5% (по массе), так как меньшее содержание полимеров в смеси не изменяет кинетику растворения АК.

Соотношение полимеров ПВП ПЭГ между собой в таких смесях должно находиться в пределах от 1:9 до 9:1, так как именно в этих границах проявляется совместное влияние обоих полимеров. Кроме того, при указанных соотношениях полимеров максимальное абсолютное содержание ПВП в смесях не будет превышать 31,5% и не повлечет за собой снижение скорости растворения АК.

Для выяснения механизма повышения скорости растворения ацетилсалициловой кислоты при совместном измельчении с полимерами было проведено детальное сравнительное изучение различных смесей АК-полимеры. Для совместного измельчения выбрано соотношение в смеси: АК-65% полимеры-35% Выбор этого соотношения обусловлен тем, что такая смесь содержит максимально возможное количество полимеров. Кроме того, в дальнейшем эта смесь может быть использована для приготовления пероральной готовой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты в виде порошка.

Были исследованы следующие смеси:
1. исходная кристаллическая ацетилсалициловая кислота
2. измельченная ацетилсалициловая кислота
3. совместно измельченные ацетилсалициловая кислота и ПВП (35%)
4. совместно измельченные ацетилсалициловая кислота и ПЭГ (35%)
5. совместно измельченные АК, ПВП (20%) и ПЭГ (15%)
6. смесь раздельно измельченных АК, ПВП, ПЭГ, взятых в соотношении 65, 20, 15% (состав по массе аналогичен смеси 5).

Результаты опытов по изучению влияния механического измельчения ацетилсалициловой кислоты на последующий процесс растворения, представленные на табл. 4 и фиг. 3, показывают, что основная причина повышения скорости растворения чистой АК после диспергирования это уменьшение размера частиц (сравнить смеси 1 и 2).

Измельчение АК в присутствии полимера приводит к еще большему уменьшению размера частиц и, вследствие этого, к более резкому повышению скорости растворения, чем измельчение чистой АК. Размер частиц смеси АК-ПВП после измельчения меньше, чем смеси АК-ПЭГ и этим, по-видимому, объясняется то, что АК в смесях с ПВП обладает большей начальной скоростью растворения, чем в смесях с ПЭГ.

Однако, АК, измельченная совместно с двумя полимерами, имеет наибольшую скорость растворения, несмотря на то, что размер частиц этой смеси практически не отличается от размера частиц в смеси с одним полимером (сравнить смеси 3, 4, 5). Простое смешение раздельно измельченных АК, ПВП и ПЭГ (смесь 5) лишь незначительно изменяет кинетику растворения ацетилсалициловой кислоты (сравнить смеси 2 и 6). По-видимому здесь проявляется солюбилизирующее действие полимеров.

Сопоставление полученных результатов показывает, что высокая скорость растворения АК при совместном измельчении с двумя полимерами не является только лишь следствием увеличения дисперсности. Увеличение скорости растворения ацетилсалициловой кислоты при совместном измельчении со смесью полимеров может быть объяснено формированием комплексов за счет образования водородных связей между -ОН группами и -=0 группами АК и полимеров. Образование разветвленной поверхности, происходящее при совместном измельчении, способствует формированию указанных комплексов и увеличением их число. При этом полимеры выступают в роли носителей, облегчающих растворение лекарственного вещества.

Таким образом, из представленных данных следует, что желаемый результат достигается только при применении смеси полимеров ПВП и ПЭГ для совместного механического измельчения с ацетилсалициловой кислотой.

Все вышеизложенное иллюстpируется конкретными примерами осуществления способа.

П р и м е р 1. 65 г ацетилсалициловой кислоты смешивают с 20 г поливинилпирролидона и с 15 г полиэтиленгликоля (ПЭГ-4000). Смесь измельчают на струйной мельнице С-1266-00 при давлении воздуха на входе камеры 0,5 МПа и скорости подачи вещества 10 г/мин.

Полученный порошок фасуют по 0,77 г, каждая упаковка содержит по 0,5 г ацетилсалициловой кислоты.

П р и м е р 2. 99,5 г ацетилсалициловой кислоты смешивают с 0,3 г поливинилпирролидона и с 0,2 г полиэтиленгликоля (ПЭГ-6000). Смесь измельчают на струйной мельнице С-1266-00 при давлении воздуха на входе камеры 0,5 МПа и скорости подачи вещества 10 г/мин. В полученную измельченную смесь добавляют 10 г крахмала и 1 г стеарата магния. Все тщательно перемешивают. На ручном гидравлическом прессе из полученной смеси прямым прессованием готовят таблетки весом 0,56 г. Диаметр таблеток 7 мм, давление прессования 3 МПа. Каждая таблетка содержит 0,5 г ацетилсалициловой кислоты. Соотношение ацетилсалициловой кислоты, крахмала и стеарата магния в примере было выбрано в соответствии с составом смеси для промышленного таблетирования ацетилсалициловой кислоты.

Для полученных таблеток была проведена оценка скорости растворения АК согласно требованиям Государственной Фармакопеи. Для сравнения оценка скорости растворения была проведена и для таблеток, выпущенных на объединении "Лубныхимфарм" Опыты проводили на приборе "Erweka DT-D6" (ФРГ) (тип "вращающаяся корзинка"). Условия проведения опытов: объем среды растворения 1000 мл, среда растворения раствор 0,1 н HCl; скорость вращения корзинки 100 об/мин, температура 37^о. Таблетку АК помещали в сухую корзинку, корзинку помещали в среду растворения и через определенные промежутки времени отбирали по 15 мл раствора, фильтровали, отбрасывая первые 5 мл фильтрата. Определяли в фильтрате содержание ацетилсалициловой кислоты методом УФ-спектрометрии. По полученным данным рассчитывали процентное содержание ацетилсалициловой кислоты перешедшей, в раствор. После каждого отбора пробы объем среды растворения доводили до исходного добавлением 15 мл 0,1 н HCl. Данные опытов представлены в табл. 4.

Результаты исследований показали, что таблетки изготовленные из порошка лекарственного препарата ацетилсалициловой кислоты, полученного по предлагаемому способу, обладают высокой скоростью высвобождения лекарственного вещества. Скорость перехода АК в раствор из таких таблеток в 7,2 раз выше, чем у таблеток, выпускаемых промышленностью из фармакопейной АК.

Проведенные исследования подтвердили, что установленный эффект повышения скорости растворения ацетилсалициловой кислоты после совместного измельчения с двумя полимерами ПВП и ПЭГ сохраняется и для готовых таблеток.

Использование: в медицине при изготовлении готовых лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты. Сущность изобретения: ацетилсалициловую кислоту измельчают совместно со смесью полимеров, причем в качестве смеси полимеров используют смесь поливинилпирролидона (ПВП) медицинского низкомолекулярного и полиэтиленгликоля (ПЭГ). Суммарное массовое содержание полимеров в смеси выбирают в пределах от 0,5 до 35%, а соотношение полимеров между собой ПВП: ПЭГ выбирают в пределах от 9:1 до 1:9. 4 ил. 4 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ в виде порошка, включающий измельчение ацетилсалициловой кислоты совместно с полимером, отличающийся тем, что в качестве полимера используют смесь поливинилпирролидона мол. м. 12600 и полиэтиленгликоля мол. м. 4000 или 6000 в количестве 0,5 - 35 мас.% при соотношении поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля от 1 : 9 до 9 : 1 соответственно.