СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФУРАЦИЛИНА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2016 года по МПК A61K31/345 A61K9/16 A61K9/20 A61K9/46 A61K47/32 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству и касается получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина.

Одним из условий эффективности лечения бактериальных инфекций у больных является учет особенностей фармакокинетики препаратов, в частности, такого параметра, как биодоступность (БД).

Растворимость лекарственных веществ (ЛВ) является их важнейшей характеристикой. При прочих равных условиях она в значительной степени характеризует фармакологическую активность ЛВ и используется для не экспериментального прогнозирования его БД.

Фурацилин является малорастворимым в воде веществом (1:5000) и широко применяется в качестве средства местного действия, в том числе в составе комбинированных препаратов.

Известны заводские таблетки фурацилина 0,02 г для приготовления раствора для местного и наружного применения (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: 2012. - 1216 С.). Однако значительным минусом указанных таблеток является неудобный способ изготовления на их основе раствора - длительное растворение в кипящей воде.

Известен способ получения порошкообразной растворимой шипучей композиции (Патент РФ 2288594). Способ предусматривает смешение исходных порошкообразных кислотных и карбонатных компонентов, а также вспомогательных веществ, лекарственных и биологически активных субстанций. В качестве кислотных компонентов используют твердую водорастворимую кислоту или твердые кислые соли или их смеси. В качестве карбонатных компонентов применяют бикарбонаты, карбонат или основной карбонат щелочного или щелочноземельного металла или их смеси. При этом смесь исходных порошкообразных компонентов подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц обрабатываемых компонентов размером 30-300 мкм. Смешение всех указанных ранее компонентов происходит одновременно с их механической обработкой ударно-истирающими воздействиями.

Недостатками указанного способа являются:

1. Возможность использования в качестве лекарственных и биологически активных субстанций веществ только водорастворимых или способных образовывать водорастворимые соли путем взаимодействия с кислотным или карбонатным компонентом.

2. Возможность использования в качестве лекарственных и биологически активных субстанций веществ, способных образовывать водорастворимые комплексы со вспомогательными веществами, находясь в твердой фазе при механическом смешивании, исключающая применение лекарственных веществ, не образующих водорастворимые комплексы с полимерами в твердой фазе при смешивании и измельчении.

3. Использование в качестве исходных компонентов для получения быстрорастворимых «шипучих» составов, только твердых порошкообразных вспомогательных и лекарственных веществ с последующим совместным измельчением. Данный технологический прием полностью исключает возможность введения жидких лекарственных и вспомогательных веществ, а также их растворов в состав шипучих композиций.

Предлагаемый способ приемлем исключительно для порошкообразных, хорошо растворимых в воде лекарственных веществ и совершенно не подходит для введения в шипучие таблетки порошка мало растворимого в воде фурацилина и его порошкообразных смесей с полимерами (не повышающими растворимость фурацилина в воде при смешивании), а также для введения в состав шипучих композиций жидких растворов компонентов твердых дисперсий фурацилина с полимерами, получаемых методом удаления растворителя для повышения растворимости лекарственного вещества.

Задачей изобретения является способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина с повышенной фармацевтической биодоступностью.

Поставленная задача решается способом (вариант 1):

Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина, заключающийся в том, что смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в спирте этиловом при соотношении смеси и этанола 1:100-300 при температуре 95±5°C, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, взятый в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты, взятый в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина, полученные грануляты смешивают в соотношении 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

Способ по варианту 1 осуществляют следующим образом.

Смешивают фурацилин и поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3. Данное соотношение позволяет добиться меньших объемов гранулирующей жидкости с удовлетворительной вязкостью, ускорить процесс гранулирования и получить грануляты с удовлетворительными технологическими показателями. Смесь фурацилина и ПВП растворяют в спирте этиловом при соотношении смеси и этанола 1:100-300 при температуре, не вызывающей их деструкции - 95±5°C. Полученный раствор делят на две равные части, которыми далее по отдельности гранулируют порошки гидрокарбоната натрия и лимонной кислоты, взятые в соотношении 1,00:1,14-1,16. При растворении смеси лимонной кислоты и гидрокарбоната натрия в указанном массовом соотношении образуется раствор со значением pH 5,3-5,7. Данный показатель кислотности наиболее предпочтителен для наружного применения, т.к. соответствует pH кожных покровов и слизистых оболочек, контактирующих с внешней средой.

Первой частью раствора гранулируют порошок кислотного компонента, взятый в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина. Второй частью раствора гранулируют порошок основного компонента, взятый в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина. Полученные основной и кислотный грануляты смешивают в соотношении 1,00:1,12-1,14, опудривают скользящим вспомогательным веществом и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки (пакеты).

Данный вариант наиболее подходит для производств, оснащенных установками для гранулирования, приспособленными для работы с этанольными растворами и подразумевающими регенерацию отработанных паров растворителя.

Изобретение иллюстрируется нижеследующим примером.

ПРИМЕР 1. 12,9 г фурацилина, 22,2 г ПВП-10000 растворяют в 6 л спирта этилового при температуре 95±5°C. Раствор делят пополам.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 445,1 г порошка гидрокарбоната натрия, предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 µ и 45 µ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 µ и менее 45 µ не гранулируют.

Далее путем распыления проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°C, исходя из расчета: 6,8±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

В продуктовый контейнер загружают 509,8 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 µ и 45 µ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 µ и менее 45 µ не гранулируют.

Далее путем распыления проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°C, исходя из расчета: 6,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления кислотный и основной грануляты, смешивают в соотношении 1,63:1,44 (по массе), вводят скользящее вспомогательное вещество - магния стеарат в количестве 1% от опудриваемой массы. Затем таблетируют при 200 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2 см и получают готовую таблетку массой 3,105 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 200 мл воды с температурой 37±5°C. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 1 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется 0,02% прозрачный раствор фурацилина желтого цвета с pH 5,5±0,2, пригодный для антисептической обработки рук, полостей, поверхностей.

В тех случаях, когда на производстве используются грануляторы, не приспособленные для работы с чисто этанольными растворами, а в качестве гранулирующей жидкости используют водно-спиртовые смеси, возможен другой вариант.

Вариант 2.

Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина, заключающийся в том, что смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 помещают в спирт этиловый 30-40% при соотношении смеси порошков и спирта 1:9-12 при температуре 95±5°C, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, взятый в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты, взятый в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина, полученные грануляты смешивают в соотношении 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

Способ по варианту 2 осуществляют следующим образом.

Смешивают фурацилин и ПВП с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1,00:1,00-3,00. Смесь фурацилина и ПВП помещают в смесь воды и этилового спирта, взятых в соотношении (1:2-4 по объему) при соотношении смеси порошков и смеси растворителей 1:9-12 при температуре, не вызывающей их деструкции - 95±5°C. Полученную взвесь делят на две равные части, которыми далее по отдельности гранулируют порошки гидрокарбоната натрия и лимонной кислоты, взятых в соотношении 1,00:1,14-1,16.

С помощью первой части раствора гранулируют порошок кислотного компонента, взятый в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина. С помощью второй части раствора гранулируют порошок основного компонента, взятый в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина. Полученные основной и кислотный грануляты смешивают в соотношении 1,00:1,05-1,10, опудривают скользящим вспомогательным веществом и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки (пакеты).

Изобретение иллюстрируется нижеследующим примером.

ПРИМЕР 2.

1 л этилового спирта смешивают с 3 л воды. В полученную водно-спиртовую смесь 30-40% при температуре 95±5°C при перемешивании помещают 120,0 г фурацилина, 204,6 г ПВП-10000. Смесь делят пополам.

В продуктовый контейнер сушилки-гранулятора «Uni-Glatt» марки Glatt GmbH Grunaer Weg26 D-01277 (Германия) загружают 309,9 г порошка гидрокарбоната натрия, предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 µ и 45 µ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 µ и менее 45 µ не гранулируют.

Далее путем распыления проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученной водно-спиртовой смесью, содержащей фурацилин в частично суспензированном виде и нагретой до 95±5°C, исходя из расчета: 6,6±0,1 мл гранулирующей смеси на 1 г гранулируемого порошка.

В продуктовый контейнер загружают 355,5 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 µ и 45 µ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 µ и менее 45 µ не гранулируют.

Далее путем распыления проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученной водно-спиртовой смесью, содержащей фурацилин в частично суспензированном виде и нагретой до 95±5°C, исходя из расчета: 5,8±0,1 мл гранулирующей смеси на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления кислотный и основной грануляты смешивают в соотношении 1,70:1,60 (по массе), вводят скользящее вспомогательное вещество - магния стеарат в количестве 1% от опудриваемой массы. Затем таблетируют при 50 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2 см и получают готовую таблетку массой 3,333 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 200 мл воды с температурой 37±5°C. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 1 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется 0,02% опалесцирующий раствор фурацилина желтого цвета с pH 5,5±0,2 пригодный для антисептической обработки рук, полостей, поверхностей.

Полученные из смеси гранулятов таблетки хорошо таблетируются и распадаются в пределах нормы, указанной в Государственной фармакопее XII.

Технологические характеристики разработанных гранулятов представлены в таблице 1.

Результаты растворения фурацилина из таблеток, полученных описанными вариантами, представлены в таблице 3.

Как видно из данных, представленных в таблице 3, высвобождение фурацилина из заводских таблеток при 37±5°C происходит крайне медленно, на 45 минуте составляет только 0,021 г/л и к 60 минуте остается таким же. Это указывает на довольно низкое высвобождение фурацилина из заводских таблеток при 37±5°C.

При получении таблеток по технологии, описанной в предложенных вариантах, происходит значительное увеличение скорости растворения и высвобождения фурацилина по сравнению с заводскими таблетками. Уже на 5 минуте (за первые 1 мин 30 секунд) концентрация фурацилина в растворе разработанных шипучих таблеток почти в 10 раз больше, чем у заводских, составляет 0,2 г/л и является терапевтической.

Сохранение антимикробной активности фурацилина в разработанных быстрорастворимых таблетках было доказано посредством микробиологического теста со стандартными штаммами. Определение проводили путем сравнения размеров зон угнетения роста тест-микроорганизмов, образующихся при испытании растворов исследуемых образцов. Результаты исследований представлены в таблице 4.

По результатам исследования антимикробная активность фурацилина в составе разработанных таблеток сохраняется и соответствует активности насыщенного (0,02%) раствора фурацилина, полученного ранее известным длительным методом растворения таблеток 0,02 г фурацилина в 0,2 л кипящей воды.

Предложенные варианты способа получения быстрорастворимых (шипучих) лекарственных форм фурацилина позволяют повысить его биодоступность, значительно сократить время и упростить способ получения и применения, сделав их удобными.

Группа изобретений относится к фармацевтике и представляет собой способы получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина: в первом варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в этаноле 1:100-300 при 95±5°C, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки; во втором варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона 1:1-3 помещают в этанол 30-40% при соотношении 1:9-12 при 95±5°C, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки. Осуществление группы изобретений обеспечивает упрощение получения и применения лекарственных форм фурацилина, повышает его биодоступность. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл.

1. Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина, заключающийся в том, что смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в спирте этиловом при соотношении смеси и этанола 1:100-300 при температуре 95±5°C, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, взятый в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты, взятый в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина, полученные грануляты смешивают в соотношении 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

2. Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина, заключающийся в том, что смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 помещают в спирт этиловый 30-40% при соотношении смеси порошков и спирта 1:9-12 при температуре 95±5°C, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, взятый в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты, взятый в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина, полученные грануляты смешивают в соотношении 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.