БЫСТРОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА МЕТРОНИДАЗОЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2023 года по МПК A61K9/46 A61K31/4164 A61K47/30 

Область техники

Группа изобретений относится к медицине, а именно, к фармацевтическому производству и касается получения быстрорастворимой лекарственной формы (ЛФ) метронидазола в виде таблетки или шипучего гранулята с повышенным высвобождением действующего вещества (ДВ) из ЛФ для внутреннего применения в виде раствора в качестве противомикробного и противопротозойного средства с целью лечения инфекций, вызванных анаэробными грамотрицательными и грамположительными бактериями, при повреждений слизистых и кожных покровов различной степени тяжести (ожоги, инфицированные раны), при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочеполовой системы, ЖКТ (антихеликобактерная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), а так же в стоматологической, дерматологической практике и ветеринарии.

Уровень техники

Метронидазол по химической структуре представляет собой 32-(2-Метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-ил)этанол. Имидазолы - производные имидазола (1,3-диазол), который представляет собой гетероцикл с двумя атомами азота. По физическим свойствам метронидазол - кристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета. Температура плавления: 158-160°С. Мало растворим в воде, ацетоне и этаноле (96%), что в некоторой степени ограничивает возможности его применения в фармацевтической технологии.

С учетом биохимического механизма действия метронидазол применяется как синтетическое химиотерапевтическое средство, так и как противопротозойное средство (лямблиоза, трихомониаза, кишечного и внекишечного амебиаза, балантидиаза), для лечения заболеваний ЖКТ, мочеполовой системы, в стоматологической и дерматологической практике. Как антибактериальное средство метронидазол активен в отношении грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp.(например, В. fragilis, В. ovatus, В. distasonis, В. thetaiotaomicron, В. vulgatus), Fusobacterium spp.и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.). Минимальная подавляющая концентрация для этих штаммов составляет 0,125-6,250 мкг/мл. Отдельным направлением использования метронидазола является его применение для эрадикации Helicobacter pylori при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Метронидазол используется при тройной терапии препаратами висмута, при тройной терапии с применением блокаторов Н2-рецепторов, и при тройной терапии с применением ингибиторов протонного насоса. Также при непереносимости пациентом амоксициллина или кларитромицина антихеликобактерную терапию можно проводить, заменяя метронидазолом (2-3 раза по 500 мг/сутки - 7 дней) один из этих антибиотиков. В стоматологической практике метронидазол используется при анаэробных инфекциях различной локализации, заболеваниях пародонта, при гнойно-воспалительных процессах челюстно-лицевой области. Используется метронидазол в стоматологии как местно - в виде стоматологического геля или растертых в порошок таблеток - так и в системной фармакотерапии. В дерматологической практике метронидазол используется для лечения розацеа.

Метронидазол является малорастворимым в воде веществом (растворяется в соотношении с водой ≈ 1:100). Низкая растворимость в воде препятствует использованию метронидазола в качестве ДВ в составе лекарственных препаратов (ЛП) для наружного применения, в том числе в составе быстрорастворимых ЛФ.

Одним из важных условий эффективности лечения инфекционных заболеваний является учет особенностей фармакокинетики препаратов, в частности, такого параметра, как биодоступность (БД).

Растворимость в воде - основополагающий параметр, воздействующий на абсорбцию ДВ при пероральном приеме и достижение желаемой концентрации в системном кровотоке, что влияет на получение требуемого фармакологического эффекта. С помощью нее представляется возможным в значительной степени охарактеризовать фармакологическую активность ДВ и не экспериментально спрогнозировать его БД.

Несмотря на это в научной литературе за последние годы встречается большое количество примеров использования метронидазола как в составе однокомпонентных, так и комплексных ЛП, в том числе в производстве твердых (таблетки) ЛФ, а также работы по увеличению растворимости субстанций в воде.

На фармацевтическом рынке РФ зарегистрированы таблетки метронидазола как с пленочной оболочкой, так и без нее, содержащие 250 мг (обычно) или 500 мг метронидазола. Вспомогательные вещества (ВВ), использующиеся в них, достаточно разнообразны. Используются крахмалы (картофельный, пшеничный, кукурузный), сахара (сахароза, лактоза), микрокристаллическая целлюлоза как наполнители, так и как связующие вещества. Широко используются скользящие вещества: стеариновая кислота, кальция стеарат, магния стеарат, тальк, аэросил (кремния диоксид коллоидный) - они обеспечивают улучшение сыпучести порошков при таблетировании, предотвращают налипание массы на пуансоны, а также облегчают выталкивание таблетки из матрицы. Поливинилпирролидон (ПВП), как и другие повидоны, используется только как связующее, склеивающее вещество, увеличивая прочность полученных таблеток. В таблетках, покрытых оболочкой, используется как основной материал гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза), титана диоксид вводят как замутнитель, обеспечивающий непрозрачный фон; используются также готовые системы для покрытия оболочкой, такие как, опадрай (Opadry®). Торговое наименование таблеток метронидазола - «Клион», «Трихопол», «Трихоброл».

Малая растворимость метронидазола в воде обуславливает актуальность разработки быстрорастворимых ЛФ данного ДВ. Одним из способов решения данной задачи является разработка состава, технологии и способа получения быстрорастворимых твердых ЛФ (гранул и таблеток) метронидазола с помощью образования его твердых дисперсий (ТД).

Существующие на рынке «Метронидазол таблетки. 250 мг №40 уп. конт. яч», (№ РК-ЛС-5 №019324), производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (РФ), имеют иной состав: кроме 250 мг метронидазола, включают вспомогательные вещества: крахмал картофельный, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский), стеариновую кислоту. Данные таблетки не являются быстрорастворимыми и не предназначены для получения раствора ДВ. В связи с тем, что метронидазол мало растворим в воде, изготовление раствора для местного и внутреннего применения из данных таблеток является длительным, сопряженным с предварительным измельчением и длительным растворением ДВ. В отличие, от существующих, разработанные авторами быстрорастворимые шипучие таблетки и гранулы, при аналогичном содержании метронидазола (250 мг), предназначены именно для получения раствора ДВ непосредственно перед использованием, позволяя принять ДВ в максимально усваиваемом - растворенном виде. Разработанные авторами шипучие таблетки и гранулы быстро и полностью при комнатной температуре, менее, чем за 5 мин, высвобождают метронидазол в 0,2 л (стакан) воды, образуя прозрачный раствор, готовый к употреблению. Кроме того, описанная технология изготовления быстрорастворимых, шипучих таблеток и гранул с ТД метронидазола, также позволяет путем одновременного растворения 5-6 разработанных таблеток в одном стакане воды (0,2 л) быстро (менее, чем за 5 мин) получать прозрачные растворы ДВ с терапевтической концентрацией метронидазола 5,00 мг/мл и более для местного применения, например, в стоматологической практике.

В патенте [CN 104352478] предлагается технология изготовления гранулята такого противомикробного ДВ, как фуразолидона и заполнение им энтеросолюбильных капсул для внутреннего применения. Описанный препарат фуразолидона имеет более сложный состав и содержит следующие весовые части ингредиентов: 100,0-300,0 частей фуразолидона, 4,0-100,0 частей наполнителя, 4,0-20,0 частей повидона, 0,5-10,0 частей солюбилизатора, 2,0-15,0 частей карбоксиметила натрия крахмал, 0,5-3,0 части стеарата магния и 0,5-3,0 части диоксида кремния.

Содержание поливинилпирролидона (ПВП) в предлагаемом составе меньше 2%, следовательно, в описанном варианте технологии ПВП выступает только в роли связующего вещества в гранулирующей жидкости, такого количества недостаточно, чтобы выступать в роли матрицы ТД для включения всей массы ДВ, чтобы обеспечить повышение растворимости ДВ. Разработанные авторами быстрорастворимые ЛФ метронидазола включают меньшее количество ВВ - ПВП, шипучую композицию и скользящее вещество. В заявляемом способе предлагается технология получения быстрорастворимых ЛФ для получения раствора для внутреннего применения. Особенностью технологии быстрорастворимых твердых ЛФ метронидазола является использование метода ТД, позволяющего повысить растворимость и скорость растворения ДВ путем получения твердого раствора в полимере (ПВП служит матрицей ТД для растворения метронидазола). Кроме того, авторами предлагается технология более широкого спектра быстрорастворимых ЛФ - не только гранул, но и таблеток. Кроме того, область применения, предлагаемого авторами ДВ (метронидазола) шире, чем у фуразолидона.

Патент [RU 2533261] описывает противомикробный ЛП на основе производного 5-нитрофурана в виде быстрорастворимых шипучих таблеток для приготовления раствора для местного применения и способ его получения. Шипучие таблетки фурацилина предлагается получать измельчением смеси фурацилина и натрия хлорида, добавлением газообразующей смеси, регулятора кислотности и лубриканта. В известном способе изготовления шипучих таблеток с фурацилином предлагается технология изготовления шипучих таблеток с фурацилином предлагается технология изготовления диспергируемых таблеток, увеличение скорости растворимости, которых основано на увеличении распадаемости таблетки за счет реакции газообразования. При этом по-прежнему рекомендуется растворение в кипящей воде с дальнейшим охлаждением раствора до комфортной для местного применения температуры.

В качестве ДВ в патенте [RU 2533261] используется фурацилин, в заявляемом способе в качестве ДВ предлагается метронидазол, как вещество не менее активное в отношении грамотрицательных бактерий, менее токсичное и отличающееся областью применения.

В заявляемом способе используется «метод твердых дисперсий», позволяющий именно растворять (а не диспергировать) гранулы и таблетки метронидазола менее, чем за 5 минут в воде комнатной температуры, без нагревания и дополнительных механических воздействий. Изобретение обеспечивает повышение скорости растворения и высвобождения метронидазола, а также удобство применения.

Наиболее близким к предлагаемому решению является патент [RU 2578456], предлагающий два способа изготовления быстрорастворимой ЛФ практически не растворимого в воде ДВ - фурацилина. Первый способ включает полное растворение ДВ и ПВП в этаноле при температуре 95±5°С, разделение раствора на две равных части и последующее гранулирование им отдельно порошка гидрокарбоната натрия и порошка лимонной кислоты, смешение полученных гранулятов, таблетирование и фасовка в герметичные упаковки. Согласно второму способу, смесь фурацилина и ПВП помещают в спирт этиловый 30-40% при температуре 95±5°С, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты. Осуществление изобретения обеспечивает упрощение получения и применения ЛФ фурацилина, повышает его биодоступность.

В отличии от рассматриваемого решения, авторами в качестве ДВ предлагается метронидазол, как вещество не менее активное в отношении грамотрицательных бактерий, менее токсичное и отличающейся областью применения. Метронидазол применяется в лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний для внутреннего применения в виде раствора в качестве противомикробного и противопротозойного средства с целью лечения инфекций, вызванных анаэробными грамотрицательными и грамположительными бактериями, при повреждений слизистых и кожных покровов различной степени тяжести (ожоги, инфицированные раны), при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочеполовой системы, ЖКТ (антихеликобактерная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), а так же в стоматологической, дерматологической практике и ветеринарии.

В отличие от рассматриваемого решения, авторами предложена более простая технология, подразумевающая введение всего ДВ только в основной гранулят (гранулирование раствором метронидазола и ПВП только основного компонента шипучей системы), что значительно упрощает процесс изготовления, снижая число технологических операций - уменьшает нагрузку на оборудование и материальные затраты.

Авторы заявляют новые составы и, соответственно, новые соотношения ДВ и ВВ.

В качестве ВВ авторы не используют такие нестабильные при нагревании основные компоненты шипучей системы, как гидрокарбонаты. Кроме того, связанная с ними (кристаллизационная) вода уменьшает стабильность быстрорастворимых ЛФ и сокращает срок их хранения. В заявляемой группе изобретений используются только термостабильные безводные компоненты шипучей системы, что повышает стабильность и срок хранения разработанных таблеток и гранул.

В способах получения твердых быстрорастворимых ЛФ метронидазола ранее не использовался метод ТД. Быстрорастворимых твердых ЛФ (гранул и таблеток), содержащих в составе ТД метронидазола с ПВП, на современном мировом фармацевтическом рынке не обнаружено.

Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является создание удобной для приема быстрорастворимой шипучей ЛФ метронидазола в виде гранул или таблетки с повышенной БД, сниженными побочными эффектами.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является разработка состава быстрорастворимых шипучих гранул и таблеток метронидазола, характеризующихся повышенной растворимостью и высоким высвобождением метронидазола из ЛФ (99±1%), обеспечивающих получение раствора с дозой 250 мг метронидазола (в 0,2 л воды) в растворенном виде менее, чем за 5 мин (в пределах временного интервала 3,5±1,5 мин). Разработанные ЛФ являются удобными для приема, обеспечивают снижение побочных эффектов за счет применения внутрь малорастворимого метронидазола в максимально приемлемой форме - в виде раствора, и отсутствия дополнительных вспомогательных добавок. Кроме того, стадия получения дисперсии метронидазол-ПВП и стадия грануляции объединены в один технологический этап производства, что значительно упрощает технологический процесс. Наличие возможности получить ЛФ в виде гранул также упрощает производство, позволяя исключить технологический этап таблетирования.

Технический результат достигается за счет создания быстрорастворимой лекарственной формы метронидазола в виде шипучего гранулята или таблетки, включающей метронидазол, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 24000±23500, гранулирующий агент, шипучую пару - кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Метронидазол 0,010-30,000 ПВП-24000±23500 0,001-90,000 Гранулирующий агент 0,010-10,000 Основный компонент 0,010-76,000 Кислотный компонент 0,010-76,000 Скользящее вещество 0,500-4,000

В качестве гранулирующего агента ЛФ может содержать поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

В качестве основного компонента ЛФ может содержать содержит предшественник диоксида углерода, выбранный из группы карбонат-содержащих соединений, таких как карбонаты; гидрокарбонаты или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный, цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь.

В качестве кислотного компонента ЛФ может содержать лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

Технический результат также достигается за счет создания способа получения быстрорастворимой лекарственной формы метронидазола, согласно которому органический растворитель делят на две части, в одной части растворяют смесь метронидазола и поливинилпирролидона с молекулярной массой 24000±23500 при соотношении смеси и растворителя 1:1-1500 при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в другой части органического растворителя готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом, смешивают в соотношении, необходимом для достижения рН 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

При этом в качестве органического растворителя может быть использован спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ.

В качестве гранулирующего агента может быть использован поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или безводные растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.

В качестве основного компонента может быть использован предшественник диоксида углерода, выбранный из группы карбонат-содержащих соединений, таких как карбонаты; гидро карбонаты или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный, цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь.

В качестве кислотного компонента используют, например, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

Основный и кислотный грануляты смешивают, предпочтительно, в соотношении 4:1-1:4.

В качестве герметичных упаковок используют пакетики типа Stickpack, саше или любые другие известные формы герметичных упаковок.

При этом получают лекарственная форму с содержанием от 0,3 до 1200,0 мг метронидазола на единичную дозу.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется иллюстрациями, где на фиг. 1 представлены графики зависимостей концентрации метронидазола в растворе от времени (высвобождение метронидазола): А - Разработанные быстрорастворимые (шипучие), таблетки и гранулы метронидазола (250 мг); Б - Таблетки «Метронидазол таблетки. 250 мг №40 уп. конт. яч», ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия. На фиг. 2 представлена схема этапов изготовления шипучих гранул и таблеток метронидазола с безводными ингредиентами (органический растворитель - спирт этиловый 95±1% или ацетон).

Осуществление изобретения

Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний.

Предлагаемая быстрорастворимая лекарственная форма метронидазола в виде шипучего гранулята или таблетки включает метронидазол, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 24000±23500, гранулирующий агент, шипучую пару - кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Метронидазол 0,010-30,000 ПВП-24000±23500 0,001-90,000 Гранулирующий агент 0,010-10,000 Основный компонент 0,010-76,000 Кислотный компонент 0,010-76,000 Скользящее вещество 0,500-4,000

При этом массовое соотношение метронидазол : ПВП в составе может быть от 1:9000 до 30000:1.

При этом в качестве гранулирующего агента ЛФ может содержать поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин. Предпочтительно в качестве гранулирующего агента использовать поливинилпирролидон 24000±23500.

В качестве кислотного компонента шипучей пары может быть выбрана: лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, кислая соль указанных кислот, кислая неорганическая соль, глютаминовая кислота, адипиновая кислота, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь, но не ограничиваясь ими. Также возможно использование смеси двух и более кислот.

Основный компонент шипучей пары может представлять собой предшественник диоксида углерода и может быть выбран из карбонат-содержащих соединений, таких как карбонаты; гидрокарбонаты или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь. Можно также использовать смеси одного или более оснований.

Дополнительно в состав быстрорастворимой шипучей композиции (гранулы или таблетка) могут быть включены консерванты, красители, стабилизаторы, корригенты вкуса, запаха и другие вспомогательные вещества. Состав может дополнительно содержать одну или более вспомогательных технологических эксципиентов, выбранных из растворимых и нерастворимых скользящих веществ. Растворимые скользящие вещества могут включать без ограничений ПЭГ, например, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000 и ПЭГ-8000, полиоксиэтилен, стеаратилаурилсульфат натрия или магния, бензоат натрия, L-лейцин, адипиновую кислоту, натрия стеарил фумарат и т.п. и их комбинации. Нерастворимые скользящего вещества могут включать без ограничений: стеарат магния или кальция, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина и т.п. и их комбинации. Количество скользящего вещества зависит от желаемых скользящих действий и хорошо известно обычным специалистам в данной области техники. Вкусоароматические вещества могут включать без ограничений синтетические ароматические масла и ароматические вещества и/или натуральные масла, экстракты из растений, листьев, цветков, плодов и т.п. и их комбинации. Они могут включать коричное масло, масло винтегрина, мятные масла, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло, можжевеловое масло, масломускатного ореха, масло далматского шалфея, масло горького миндаля, масло акации и т.п. В качестве вкусоароматических добавок также полезны ваниль, масло цитрусовых, включая лимонное, апельсиновое масло, масло виноградной косточки, лаймовое и грейпфрутовое масло и фруктовые эссенции, включающие яблоко, грушу, персик, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Вкусоароматические добавки, которые считают особенно полезными, включают имеющиеся в продаже вкусоароматические добавки со вкусом апельсина, винограда, вишни и жевательной резинки, и их смеси. Количество вкусоароматической добавки может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. Используемые красящие вещества могут включать без ограничений пищевые, фармацевтические и косметические (FD&C) красители, например, краски, пигменты, лаки, натуральные красители и комбинации производных и натуральных красителей. Полезные лаки включают краски, адсорбированные на гидроксиде алюминия и других подходящих носителях. Примеры подходящих красителей включают Красный №3 FD&C, Красный №40 FD&C, Синий №1 FD&C, Синий №2 FD&C, Желтый №5 FD&C, Желтый №6 FD&C, Зеленый №3 FD&C и их комбинации. Количество красящего вещества зависит от желаемых эстетических свойств и хорошо известно обычным специалистам в данной области техники.

При этом ПВП, ВВ и компоненты шипучей пары должны быть безводными.

В результате исследования составов шипучих гранул и таблеток на стабильность при хранении было выявлено, что все составы стабильны в течение установленного срока годности (2 года), а их технологические характеристики находятся в пределах нормативных значений.

Важным параметром является скорость высвобождения ДВ из ЛФ. Повышение растворимости и скорости растворения ДВ способствует высвобождению его из ЛФ, прохождению через биологические мембраны - всасыванию и может повышать биодоступность ДВ. В связи с этим для малорастворимых в воде ДВ является благоприятным повышение их растворимости. Перспективным методом повышения растворимости является образование ТД. ТД - это би- или многокомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы из лекарственного вещества и носителя - твердые растворы с образованием комплексов с носителем. В качестве носителя используют полимеры или их комбинации. Применение ТД в медицине перспективно в разных направлениях, в том числе для повышения БД за счет увеличения растворимости ДВ и скорости высвобождения из ЛФ. Данный метод применяется для ДВ, обладающих плохой смачиваемостью и прочной кристаллической структурой. Получение молекулярных дисперсий или разупорядочение кристаллических структур способствует ускорению процесса растворения ДВ.

В качестве полимера-носителя для изготовления ТД в данном изобретении используется ПВП-24000±23500 в соотношении метронидазол : ПВП от 1:9000 до 30000:1 по массе.

Следует отметить, что вместо поливинилпирролидона с молекулярной массой 24000±23500 возможно использовать различные полимеры, сополимеры или их комбинации, и вещества не полимерной природы, поливинилпирролидон с различной молекулярной массой и его производные, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилацетат, этиленвинилацетат, N-винилпирролидон и его сополимеры, полипропилен, полимеры акриловой и метакриловой кислот и их сополимеры, поли-н-бутилцианакрилата, полиалкилцианакрилаты, сополимеры N-(2-гидроксипропил)метакриламида, α-, β-, γ-циклодекстрины и их производные: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, сополимер β-циклодекстрина с эпихлоргидрином, поли-β-оксибутират, хитозан, целлюлоза и ее производные: метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фосфатцеллюлоза, монокарбоксицеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметил целлюлоза, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы, крахмал, альгиновая кислота, декстраны, декстрины, полиэтиленгликоли и полиэтиленоксиды с различной молекулярной массой, агароза, полиуретаны, пенополиуретаны, сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, гелевые сорбенты (Сефадекс G-150), β-глицирризиновая кислота, лектины, карбополы, трисамин, интерполиэлектролитные комплексы, многоатомные спирты и фторорганические соединения, кремнийсодержащие эластомеры, мальтодекстрины, лактоза, фруктоза, инозит, трегалоза, мальтоза, мочевина, сахароза, кислота аминокапроновая, пирацетам, сорбитол, раффиноза, L-аргинин, карбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов, твины.

Для проведения экспериментов были изготовлены образцы заявляемого средства, имеющие следующие составы, приведенные в таблице 1 (масс. %).

Образцы в соответствии с составами 1, 4, 5 были изготовлены в форме таблеток, в соответствии с составами 2, 3, 6 имели форму гранул. Проводились испытания полученных ЛФ на распадаемость - шипучие таблетки анализировали согласно ОФС.1.4.1.0015.15, шипучие грануляты согласно ОФС.1.4.1.0004.15 (ГФ XIV, том II). Испытания показали распадаемость ЛФ в пределах временного интервала 3,5±1,5 мин с получением раствора с дозой 250 мг метронидазола (в 0,2 л воды) в растворенном виде.

Помимо данных лекарственных форм с указанными значениями компонентов были изготовлены и другие лекарственные формы с количественным содержанием компонентов в заявленных интервалах, которые также показали высвобождение ДВ из ЛФ в пределах 99±1% в течение менее 5 мин.

Быстрорастворимые шипучие формы метронидазола следующих составов обладают оптимальными параметрами высвобождения и создают при растворении раствор с дозой 250 мг метронидазола (в 0,2 л воды) в растворенном виде менее, чем за 5 мин (таблица 2):

Заявляемое сочетание компонентов позволяет получить препарат надлежащего качества и обеспечивает полноту реализации терапевтического действия ДВ.

Заявляемая быстрорастворимая шипучая композиция может быть изготовлена следующим способом (фиг. 2, где этап 1 - это изготовление раствора метронидазола с ПВП-24000±23500 в органическом растворителе при нагревании; 2 - изготовление раствора гранулирующего агента; 3 - гранулирование основного компонента; 4 - гранулирование кислотного компонента; 5 - опудривание скользящим вспомогательным веществом и смешивание кислотного и основного гранулятов в соотношении необходимом для создания рН 6,0±0,5 в растворе, с получением дозы, содержащей 0,250 г метронидазола; 6 - фасовка смеси гранулятов в герметичные упаковки - саше; 7 - таблетирование смеси кислотного и основного гранулятов в соотношении необходимом для создания рН 6,0±0,5 в растворе, с получением таблетки, содержащей 0,250 г метронидазола; 8 фасовка таблеток в герметичные пеналы). В результате реализации данных способов получают лекарственную форму, которая может содержать от 0,3 до 1200,0 мг метронидазола (измеренного как свободное вещество) на единичную дозу.

Способ получения шипучих гранулятов и таблеток по фиг.2 заключается в том, что отдельно готовят раствор метронидазола с ПВП-24000±23500 и раствор гранулирующего агента. При этом для получения раствора метронидазола с ПВП-24000±23500 (взятых в массовом соотношении 1:9000 до 30000:1) их растворяют в органическом растворителе (на 1 часть смеси метронидазола с ПВП берут от 1 до 1500 частей органического растворителя), например, в 100 частях спирта этилового 95±1%, при температуре 95±5°С, полученный раствор не охлаждают. Для получения раствора гранулирующего агента его 1 часть растворяют в 9-99 частях органического растворителя с получением 1-10% раствора гранулирующего агента, полученный раствор не охлаждают. При этом в качестве гранулирующего агента используют, например, поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или любой другой безводный растворитель, такой как спирт, пропиленгликоль, глицерин; в качестве органического растворителя используют, например, спирт этиловый 95±1% или ацетон. Раствором метронидазола с ПВП-24000±23500 гранулируют основный компонент. Раствором гранулирующего агента гранулируют кислотный компонент. При этом основный и кислотный компоненты берут в соотношении 1-7600:1 от общей массы метронидазола. Полученные основный и кислотный грануляты смешивают в соотношении, необходимом для создания рН 6,0±0,5 в растворе (от 4:1 до 1:4), опудривают скользящим вспомогательным веществом, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки, например, саше, с получением дозы шипучей таблетки или шипучего гранулята, соответственно, содержащей требуемое количество метронидазола. Таблетки упаковывают в герметичные пеналы.

Схема, представленная на фиг. 2, позволяет совмещать стадии получения ТД, смешивания компонентов, грануляции, сушки и опудривания в рамках одного аппарата, что способствует организации непрерывного производства с высокой производительностью и низкими материально-финансовыми затратами. Схема 1 оптимальна для получения быстрорастворимых гранул, при применении которых, быстро за 2-3 минуты можно получить готовый к употреблению внутрь раствор 0,250 г метронидазола в 0,2 л воды с комфортным для пациента рН 6,0±0,5.

Ниже представлены примеры получения составов 1-6 из таблицы 1.

Пример 1.

68,3 г метронидазола, 68,3 г ПВП-24000 растворяют в 7,50 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 410,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 18,20±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

4,92 г ПВП-24000 растворяют в 0,19 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 491,5 г порошка винной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,38±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления кислотный и основной грануляты, смешивают в соотношении 1,00:1,10 (по массе), вводят скользящее ВВ натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы. Затем таблетируют при 13 кН на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,89 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 3 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется готовый к применению прозрачный раствор с дозой 250 мг метронидазола в растворенном виде с рН 6,0±0,5, пригодный для внутреннего применения.

Пример 2.

102,5 г метронидазола, 1543,9 г ПВП-40000 растворяют в 11,28 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 615,0 г порошка гидрокарбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 18,30±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

0,6 г ПЭГ-3000 растворяют в 0,02 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 187,4 г порошка винной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,12±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления кислотный и основной грануляты, смешивают в соотношении 1,00:12,03 (по массе), вводят скользящее ВВ - стеаратилаурил сульфат натрия в количестве 2% от опудриваемой массы. Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.

Полученные гранулы перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5оС. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 4 мин 50 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется готовый к применению прозрачный раствор с дозой 250 мг метронидазола в растворенном виде с рН 6,0±0,5, пригодный для внутреннего применения.

Пример 3.

75,0 г метронидазола, 150,0 г ПВП-15000 растворяют в 8,25 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 449,7 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 18,34±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

4,5 г ПВП-10000 растворяют в 0,16 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 459,9 г порошка яблочной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка яблочной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,34±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления кислотный и основной грануляты, смешивают в соотношении 1,00:1,45 (по массе), вводят скользящее ВВ - ПЭГ-4000 в количестве 2% от опудриваемой массы. Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.

Полученные гранулы перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 3 мин 10 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется готовый к применению прозрачный раствор с дозой 250 мг метронидазола в растворенном виде с рН 6,0±0,5, пригодный для внутреннего применения.

Пример 4.

112,4 г метронидазола, 337,2 г ПЭГ-1500 растворяют в 12,36 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 674,6 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 18,30±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

2,3 г ПЭГ-4000 растворяют в 0,08 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 797,8 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,10±0,09 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления кислотный и основной грануляты, смешивают в соотношении 1,00: 1,41 (по массе), вводят скользящее ВВ - L-лейцин в количестве 2% от опудриваемой массы. Затем таблетируют при 11 кН на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 4,38 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 3 мин 30 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется готовый к применению прозрачный раствор с дозой 250 мг метронидазола в растворенном виде с рН 6,0±0,5, пригодный для внутреннего применения.

Пример 5.

78,7 г метронидазола, 157,4 г ПЭГ-10000 растворяют в 8,7 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 472,2 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 18,40±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

4,7 г ПЭГ-1000 растворяют в 0,19 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 482,9 г порошка яблочной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка яблочной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,39±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления кислотный и основной грануляты, смешивают в соотношении 3,00:1,00 (по массе), вводят скользящее ВВ - ПЭГ-8000 в количестве 2% от опудриваемой массы. Затем таблетируют при 12 кН на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,88 г.

Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 3 мин 15 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется готовый к применению прозрачный раствор с дозой 250 мг метронидазола в растворенном виде с рН 6,0±0,5, пригодный для внутреннего применения.

Пример 6.

54,7 г метронидазола, 82,0 ПЭГ-6000 растворяют в 6,02 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 328,0 г порошка гидрокарбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 18,40±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

1,1 г ПВП-2000 растворяют в 0,04 л ацетона при температуре 95±5°С.

В продуктовый контейнер загружают 99,9 г порошка винной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.

Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,42±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.

После изготовления кислотный и основной грануляты, смешивают в соотношении 1,00:4,60 (по массе), вводят скользящее ВВ натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы. Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки саше-пакеты.

Полученные гранулы перед применением растворяют в 0,2 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 3 мин 10 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется готовый к применению прозрачный раствор с дозой 250 мг метронидазола в растворенном виде с рН 6,0±0,5, пригодный для внутреннего применения.

Полученные образцы шипучих таблеток, изготовленные по примерам 1, 4, 5, 7 белые таблетки. Полученные образцы шипучих гранулятов, изготовленные по примерам 2, 3, 6, 8 представляют собой гранулы белого цвета.

Также были изготовлены составы с количественным содержанием компонентов за пределами заявленных интервалов (примеры 7 и 8), показывающие, что технический результат не достигается.

Способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении срока годности является показателем стабильности. В течение 2 лет контролировалась стабильность заявленных составов при хранении путем определения в контрольных точках показателей качества: внешний вид, количественное содержание, рН водного раствора, время растворения ЛФ, высвобождение ДВ из ЛФ. Все исследуемые образцы являются стабильными системами, удовлетворяющими всем требованиям к качеству на протяжении всего срока годности.

Таким образом, результатом изобретения являются различные варианты составов шипучих гранул и таблеток метронидазола с дозировкой 0,250 г, представляющие собой стабильные системы, показывающие распадаемость в пределах временного интервала 3,5±1,5 мин с получением раствора с дозой 250 мг метронидазола (в 0,2 л воды) в растворенном виде и оптимальные технологические характеристики, обеспечивающие удобство применения и хранения.

Предлагаемые способы получения быстрорастворимых (шипучих) лекарственных форм метронидазола позволяют повысить его растворимость и получить удобную для приема быстрорастворимую лекарственную форму. Повышение высвобождения метронидазола происходит за счет образовании твердой дисперсии с полимером-носителем, обеспечивающей лучшее высвобождение метронидазола из гранул и таблеток за счет его солюбилизации, повышения растворимости, скорости растворения и получения коллоидных растворов.

В случае обычных, промышленных таблеток, имеющихся на фармацевтическом рынке («Метронидазол таблетки. 250 мг №40 уп. конт. яч», ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) - высвобождение действующего вещества (в 0,2 л воды при 25°С) происходит медленно, не превышая по истечении часа концентрации 1,03 мг/мл, что согласуется с малой растворимостью метронидазола. Разработанные в соответствии с изобретением шипучие составы, в тех же условиях, быстро и полностью высвобождают метронидазол, менее, чем за 5 мин, образуя готовый к применению прозрачный раствор с дозой 250 мг метронидазола (в 0,2 л воды) в растворенном виде - 1,25 мг/мл (фиг. 1.). Необходимо отметить, что заявляемый способ изготовления быстрорастворимых, шипучих таблеток и гранул с ТД метронидазола, также позволяет путем одновременного растворения 5-6 разработанных таблеток в одном стакане воды (0,2 л) быстро (менее, чем за 5 мин) получать прозрачные растворы ДВ с терапевтической концентрацией метронидазола 5,00 мг/мл и более для местного применения, например, в стоматологической практике.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству, и касается состава и способа получения быстрорастворимых лекарственных форм метронидазола. Заявленный способ позволяет ввести малорастворимый в воде метронидазол в шипучие лекарственные формы (гранулы и таблетки), образующие при растворении прозрачный раствор с рН 6,0±0,5, содержащий 250 мг метронидазола в растворенном виде. Повышение высвобождения происходит за счет образования твердой дисперсии метронидазола с поливинилпиролидоном, обеспечивающей лучшее высвобождение метронидазола за счет солюбилизации, повышения его растворимости, скорости растворения и получения коллоидных растворов лекарственного вещества. Описаны состав и способ получения такой композиции. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 пр., 3 табл., 2 ил.

1. Быстрорастворимая лекарственная форма метронидазола в виде шипучего гранулята или таблетки, предназначенная для получения раствора, включающая метронидазол в виде твердой дисперсии, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 24000±23500, гранулирующий агент, шипучую пару - кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Метронидазол 0,010-30,000 ПВП-24000±23500 0,001-90,000 Гранулирующий агент 0,010-10,000 Основный компонент 0,010-76,000 Кислотный компонент 0,010-76,000 Скользящее вещество 0,500-4,000;

при этом основный и кислотный грануляты смешивают в соотношении 4:1-1:4.

2. Быстрорастворимая лекарственная форма метронидазола по п. 1, характеризующаяся тем, что в качестве гранулирующего агента содержит поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или растворители, такие как пропиленгликоль, глицерин.

3. Быстрорастворимая лекарственная форма метронидазола по п. 1, характеризующаяся тем, что в качестве основного компонента содержит предшественник диоксида углерода, выбранный из группы карбонатсодержащих соединений, таких как карбонаты; или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь.

4. Быстрорастворимая лекарственная форма метронидазола по п. 1, характеризующаяся тем, что в качестве кислотного компонента содержит лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.

5. Способ получения быстрорастворимых лекарственных форм метронидазола по п. 1, характеризующийся тем, что органический растворитель делят на две части, в одной части растворяют смесь компонентов твердой дисперсии - метронидазола и поливинилпирролидона с молекулярной массой 24000±23500 - при температуре 95±5°С, при этом на 1 часть смеси берут от 1 до 1500 частей растворителя, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в другой части органического растворителя готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом, смешивают в соотношении, необходимом для достижения рН 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки, при этом основный и кислотный грануляты смешивают в соотношении 4:1-1:4.

6. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве органического растворителя используют спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ.

7. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве гранулирующего агента используют поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или безводные растворители, такие как пропиленгликоль, глицерин.

8. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве основного компонента используют предшественник диоксида углерода, выбранный из группы карбонатсодержащих соединений, таких как карбонаты; или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь.

9. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что в качестве кислотного компонента используют лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.