ГЛАЗНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПЛЕНКА И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК A61F9/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения внутриглазных кровоизлияний любой этиологии.

В настоящее время известно большое количество препаратов и методов для консервативной терапии кровоизлияний в оболочки глазного яблока. Все существующие методы консервативного лечения (кортикостероидная, протеолитическая, тканевая терапия, осмотерапия, транссклеральная криокоагуляция, лазерная и ксеноновая фотокоагуляция, др.) направлены на ускорение процессов рассасывания крови, восстановление прозрачности стекловидного тела, на предупреждение процессов организации гемморрагического экссудата. С этой целью наиболее перспективным является использование протеолитических ферментов. Это обусловлено относительной простотой их введения, хорошей клинической динамикой. Однако при их использовании часто возникают аллергические реакции, нередко появляются системные изменения, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, дp. (см. Методические рекомендации МЗ РСФСР "Консервативное лечение внутриглазных геморрагий" М. 1985).

Известно использование на офтальмологии препарата стрептодеказы, описанного в методике по способу лечения внутриглазных кровоизлияний по авторскому свидетельству СССР N 1018634. Способ состоит в том, что под конъюнктиву или в стекловидное тело вводят 0,1-0,3 мл раствора с содержанием 14-45 тыс. Ед стрептодеказы. Стрептодеказа препарат изнативного иммобилизированного тромболитика на водорастворимом полисахаридном носителе, типа декстран. Использование данного лекарственного средства значительно ускоряет процессы гемолиза и фибринолиза при кровоизлияниях внутри глаза.

Однако известный препарат, при его использовании, имеет следующие недостатки: лекарство в большом количестве и в большинстве случаев вызывает аллергические реакции при введении его по предлагаемому способу. Реакции проявляются в виде отека, повышения температуры, гипоксии оболочек глаза. Препарат весьма токсичен, что приводит к его выраженному действию на сетчатку и зрительный нерв глазного яблока, обострению хронических заболеваний. Кроме того, введение стрептодеказы по способу является весьма болезненной процедурой для больного и, главное, требует обязательного тщательного контроля врача в стационарных условиях.

В качестве прототипа приняты глазные лекарственные пленки на основе сополимера акриламида, винилпирролидона и этилакрилата с сульфапиридазин натрием, флореналем и др. (И.А.Муравьев "Технология лекарственных форм", М. изд. "Медицина", 1988, с. 400-402).

Недостатком известных глазных лекарственных пленок (ГЛП) является то обстоятельство, что они оказывают влияние только на один механизм патологического процесса (например, антибактерицидная, противовирусная) и не оказывают влияния на комплекс пусковых механизмов развития патологического процесса.

В основу изобретения положена задача создания ГЛП многофункционального пролонгированного действия.

Поставленная задача решается тем, что глазная лекарственная пленка, содержащая кроверассасывающий препарат и полимерную основу, содержит наружные слои с включенным в них эмоксипином при одинаковом содержании препарата в каждом из слоев и внутренний слой с включенной в него стрептодеказой при общем соотношении, мас. стрептодеказа 4-6,7; эмоксипин 6,7-33,3, полимерная основа 89,3-60,0.

В качестве полимерной основы может быть использован сополимер по прототипу, поливинилпирролидон, оксиизопропилцеллюлоза коллаген и любой другой биорассасывающий полимер.

Глазная лекарственная пленка изготавливается путем растворения лекарственных средств в растворе полимера, отлива пленочного полотна, формирования пленок, упаковки и стерилизации, при этом сначала на подложку наносят раствор эмоксипина, сушат в потоке теплого воздуха с температурой не более 40^оС до остаточной влажности 20-30% затем аналогичным образом наносят раствор стрептодеказы и раствор эмоксипина.

Разработана специальная методика введения в полимерную основу стрептодеказы. Следует сказать, что при использовании в лекарственной пленке только стрептодеказы, токсичность препарата, выраженное его действием на сетчатку и зрительный нерв сохраняется, хотя и в меньшей степени, чем при конъюнктивальном введении. Для нейтрализации этого токсического действия препарата введен эмоксипин. Необходимость его введения в состав гемолитической глазной пленки обусловлена синергизмом его совместного действия со стрептодеказой. Стрептодеказа рассасывает кровоизлияния за счет гемолиза и фибринолиза, биологического действия молекулы полисахаридного носителя, защищающего фермент от разрушения ингибиторами и стабилизирующего его. При этом наблюдаются выраженные изменения в обмене веществ нервной ткани сетчатке и волокнах зрительного нерва.

Эмоксипин имеет другую область приложения. Механизм действия его комплексный. Он включает в себя ретинозащитный и фибринолитический компонент. Защита нервной ткани осуществляется за счет антиоксидантного его действия, ведущего к снижению малонового диальдегида, возникающего в больших концентрациях при рассасывании крови под влиянием стрептодеказы и других фибринолитиков. Под его воздействием уровень перекисного окисления липидов снижается до уровня нормы, при этом включается механизм рассасывания крови. (См. Материалы IV Всероссийского съезда офтальмологов, г. Куйбышев, 1982, с. 434-435).

Оба препарата разрешены фармкомитетом к клиническому использованию.

Совмещение в полимерной основе одновременно стрептодеказы и эмоксипина позволяет снизить концентрацию весьма токсичного лекарства стрептодеказы при улучшении клинического эффекта.

Для абсолютного уменьшения токсичности препарата оба лекарства вводятся в полимерную основу послойно. Первоначально, в основу помещается стрептодеказа в едином слое, затем эмоксипин в наружных слоях. Это позволяет создать условия для предварительного действия эмоксипина, обуславливающего условия для защиты нервной ткани до начала действия стрептодеказы.

Для приготовления гемолитической глазной пленки производят следующие манипуляции.

В емкость загружают полимерную основу (полимер биорастворимый по ВФС 42-439-75, поливинилпирролидон, оксиизопропилцеллюлоза, др.) и растворяют в дистиллированной воде до концентрации 10-20% Затем в соответствующих расчету количествах полимерного раствора раздельно растворяют стрептодеказу и эмоксипин. Приготовление пленки осуществляют методом полива на подложку или ленту отливочной машины путем послойного нанесения соответственно раствора эмоксипина, раствора стрептодеказы и снова раствора эмоксипина. Сушку полимерной ленты производят при температуре до 40^о до остаточной влажности 5-7% Из полученной полимерной ленты специальным штампом вырубают дозированную форму глазных лечебных пленок, которые затем упаковывают и стерилизуют.

Лечение внутриглазных кровоизлияний с использованием предлагаемой глазной гемолитической пленки производят следующим образом. При оттягивании нижнего века больному книзу и при взгляде его кверху стерильную глазную пленку вносят и помещают в конъюнктивальную полость и оставляют там до полного рассасывания. В ходе полостной офтальмологической операции при необходимости гемолитическую глазную пленку можно поместить под конъюнктиву.

Экспериментальные испытания предлагаемой гемолитической глазной пленки проводились в клинике Московского НИИ глазных болезней имени Гельмгольца на 12 кролика (12 глаз), парный глаз был контрольным. Лечение производилось на 2-3-и сутки после истечения крови в стекловидное тело. Гемофтальм вызывали по общепринятой методике, путем введения в стекловидное тело 0,5-0,6 мл аутокрови. На 2-3-и сутки проводилось введение за нижний свод гемолитических глазных пленок, наблюдение проводилось в течение 8 дней. Кровоизлияния на лечебных глазах рассасывались к 7-ому дню. На парных глазах кровь не рассасывалась.

Клинические испытания проведены на 7 больных. Лечение больные переносили хорошо, побочных реакций не было.

Экспериментально и клинически доказано, что оптимальное количество действующего начала в 1-ой гемолитической глазной пленке составляет: стрептодеказы 4-6,7; эмоксипина 6,7-33,3; полимерной основы 89,3-60 мас. При уменьшении соотношения и концентрации препаратов рассасывание крови замедлялось, при увеличении концентрации начинали появляться побочные реакции в виде гиперемии конъюнктивы, аллергии, др.

Качество лечения посредством гемолитических глазных пленок представлено в таблице.

Приведенные в таблице результаты показывают, что при использовании предлагаемой гемолитической глазной пленки эффективность лечения намного выше, а осложнения отсутствуют. В эксперименте на морфологическом материале доказано, что при использовании инъекционной стрептодеказы имеются выраженные в сетчатке и зрительном нерве в виде дистрофических очажков, при использовании гемолитических глазных пленок морфологических и гистологических изменений не наблюдается.

П р и м е р 1. Получение полимерной основы традиционное. Полимерную основу в количестве 89,3 г растворяют в 455,4 г дистиллированной воды при температуре 40-60^оС. В полученный раствор помещают 1,0 г (6,7 мас.) эмоксипина и перемешивают до полного растворения. Раствор делят на две части (А и Б).

Полимерную основу 44,7 г (29,8 мас.) растворяют в 255 г дистиллированной воды, затем вводят 6,0 г (4,0 мас.) стрептодеказы и получают раствор В.

Все растворы подвергают деаэрации. Приготовленный раствор А наносят ровным слоем на подложку или ленту отливочной машины и сушат в потоке теплого воздуха с температурой не больше 40^оС. После подсыхания пленки до остаточной влажности 20-30% аналогичным образом последовательно наносят растворы Б и В. Образованную полимерную ленту сушат до остаточной влажности 7-10% снимают с подложки и подвергают нормализации в течение 4-8 часов. Из полученной ленты вырубают гемолитические глазные пленки, которые затем упаковывают и стерилизуют.

П р и м е р 2. Полимерную основу в количестве 90 г (60 мас.) растворяют в 910 г дистиллированной воды до полного растворения. Раствор делят на две части, в которых соответственно растворяют 10 г (6,7 мас.) стрептодеказы, что соответствует 20 тыс. Ед. и 50 г (33,3 мас.) эмоксипина. Растворы подвергают деаэрации. Затем на подложку или ленту отливочной машины ровным слоем наносят половину раствора, содержащего эмоксипин. После подсушивания слоя до остаточной влажности 20-30% на него наносят слой раствора, содержащего стрептодеказу. Над подсушенный аналогичным образом слой полимерной ленты наносят вторую половину раствора, содержащего эмоксипин. Полимерную ленту досушивают при температуре не более 40^оС до остаточной влажности 7-10% снимают с подложки и нормализуют. Дозированную форму пленки вырубают с помощью штампа, упаковывают и стерилизуют.

П р и м е р 3. Полимерную основу в количестве 70 г (46,7 мас.) растворяют в 280 г дистиллированной воды, добавляют 8 г (5,3 мас.) стрептодеказы (соответствует 20 тыс. Ед.), и после ее растворения подвергают деаэрации. 42 г (28 мас. ) полимерной основы растворяют в 170 г дистиллированной воды, затем вводят 30 г (20 мас.) эмоксипина и после полного растворения раствор подвергают деаэрации.

Отлив полимерной ленты и получение дозированной формы пленок далее осуществляют аналогично описанному в примерах 1 и 2.

Клинический пример 1. Больной Малов, 26 лет, N амбулаторной карты 21610/84, поступил в травматологическое отделение Московского научно-исследовательского института глазных болезней имени Гельмгольца с диагнозом: контузия глазного яблока, тотальная гифема левого глаза. При поступлении: острота зрения левого глаза правильная проекция света. Внутриглазное давление пальпаторно +1. Объективно: при биомикроскопии в передней камере левого глаза гифема, выраженная имбибиция эндотелия роговицы элементами крови, глубжележащие среды не видны. Эхографически глубжележащие среды не изменены. На электроретинограмме отмечаются явления гипоксии сетчатой оболочки.

Первоначально назначены субконъюнктивальные инъекции стрептодеказы по 25 тыс. Ед. Отмечена слабо положительная динамика. После второй инъекции развилась выраженная аллергическая реакция с отечным компонентом. Больной отметил боли в глазном яблоке. Инъекции препарата были отменены. В передней камере кровь стала организовываться, острота зрения прежняя. Назначены гемолитические глазные пленки. Пленка закладывалась за нижнее веко 1 раз в день. На второй день лечения появились явления дезагрегации крови. Аллергических явлений не определялось. Травматическая тотальная гифема рассосалась в течение 3-х суток. На 7-е сутки больной выписан для амбулаторного долечивания.

При выписке: зрение левого глаза 0,9-1,0. Объективно: левый глаз спокоен, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага ее чистая. Глубжележащие среды не изменены. На электроретинограмме изменений сетчатки не определяется.

Клинический пример 2. Больной Метропольский, 12 лет, N амбулаторной карты 21628/84, поступил в травматологическое отделение МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца с диагнозом: тотальная гифема, гемофтальм левого глаза.

При поступлении: острота зрения левого глаза правильная светопроекция, внутриглазное давление пальпаторно -1. Объективно: в передней камере левого глаза почти тотальная гифема, глубжележащие среды не видны. Эхографически грубые помутнения в передних отделах стекловидного тела. Отслойки сетчатки не выявляется.

Назначено лечение: гемолитические глазные пленки по 1 пленке 1 раз в сутки за нижнее веко.

Травматическая гифема рассосалась в течение 2-х суток, гемофтальм в течение 6-ти суток. Через 7 суток больной выписан из стационара на амбулаторное долечивание. При лечении аллергических реакций не было.

При выписке: острота зрения -1,0. Объективно: левый глаз почти спокоен, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага ее прозрачная, радужка спокойная, зрачок круглый 4 мм в диаметре, хрусталик прозрачный, в стекловидном теле в нижне-наружном квадранте единичные помутнения. Глазное дно не изменено. Эхографически стекловидное тело акустически гомогенно, отслойки сетчатки нет.

Использование данных глазных пленок дает следующие преимущества по сравнению с известными методами лечения:
1. Повышение специфической активности за счет обоюдного однонаправленного, но разного по механизму действия стрептодеказы и эмоксипина.

2. Снижение токсичности за счет ретинозащитного действия эмоксипина, улучшающего обменные процессы в глазном яблоке при гемофтальме. Снижение токсичности достигается также за счет снижения разовой дозы стрептодеказы.

3. Препарат не вызывает аллергических и побочных действий, легко переносится больными.

4. Его введение легко осуществимо, не требует специальных навыков, возможно самостоятельное лечение больного в амбулаторных условиях, что раньше было невозможно.

5. Эффект лечебного воздействия наблюдается в течение длительного времени по мере рассасывания пленки.

6. Данная лекарственная форма весьма устойчива, срок ее хранения не превышает 2 года при сохранении активности и стерильности препарата.

Таким образом полученная глазная лекарственная пленка является представителем нового класса лекарственных веществ на полимерной основе. Соединение двух препаратов в одной лекарственной форме дает новый качественный эффект лечения, т.к. позволяет влиять на основные звенья патогенеза витриальных геморралий. Пленка обладает антиоксидантными, фибринолитическими, ретинопротекторными и иммунокоррегирующими свойствами.

Использование: в медицине, в частности в офтальмологии, для лечения внутриглазных кровоизлияний любой этиологии. Сущность изобретения: глазная лекарственная пленка (ГЛП) выполнена трехслойной и содержит основу из биорастворимого полимера, стрептодеказу и эмоксипин. При этом слой стрептодеказы расположен между слоями эмоксипина. Способ изготовления ГЛП заключается в том, что на подложку наносят раствор эмоксипина в растворе полимера, сушат в потоке теплого воздуха с температурой не более 40^oС до остаточной влажности пленки 20 - 30%, а затем аналогичным образом наносят раствор стрептодеказы в растворе полимера, высушивают при температуре до 40^oС до остаточной влажности пленки 5 - 7%, затем пленку упаковывают и стерилизуют. Получаемая ГЛП является многофункциональной, с пролонгированным действием. 2 с. п. ф-лы, 1 табл.

1. Глазная лекарственная пленка, выполненная из полимера и содержащая лекарственное средство, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного средства она содержит стрептодеказу и эмоксипин, причем пленка выполнена трехслойной с расположением слоя, содержащего стрептодеказу, между слоями, содержащими эмоксипин. 2. Способ изготовления глазной лекарственной пленки путем растворения лекарственных средств в растворе полимера, отлива пленочного полотна, упаковки и стерилизации, отличающийся тем, что в качестве лекарственных средств используют стрептодеказу и эмоксипин, причем вначале на подложку наносят раствор полимера, содержащего эмоксипин, сушат в потоке теплого воздуха с температурой не более 40^oС до остаточной влажности пленки 20 - 30%, затем аналогичным образом наносят раствор полимера, содержащего стрептодеказу, и раствор полимера, содержащего эмоксипин, высушивают при температуре до 40^oС до остаточной влажности пленки 5 - 7%.