СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ II СТАДИИ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/44 

Изобретение относится к области медицины, терапии и касается способа лечения гипертонической болезни II стадии (ГБ Пст.).

Задача лечения ГБ решалась разными способами, в том числе с использованием ступенчатой комплексной терапии (Кушаковский М.С.//Гипертоническая болезнь, М. Медицина, 1982, 175 с. Гогин Е.В. Артериальные гипертензии в практике клинициста: причины развития, опыт лечения, перспективы профилактики. // Кардиология, 1990, N 1, с. 5-11). Комплексная терапия ГБ включает последовательное подключение к основному гипотензивному препарату, при его неэффективности, другого гипотензивного средства с иным механизмом действия, например, β-адреноблокаторы + периферический вазодилататор. При неэффективности двух препаратов возможно присоединение третьего, например, диуретика. Существуют и другие схемы комплексной терапии ГБ, в частности, антагонист кальция или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента + периферический вазодилататор или препарат центрального механизма действия + диуретик.

К настоящему времени эта концепция ступенчатого лечения ГБ все более утрачивает свою популярность в связи с трудностями индивидуального подбора схем и дозировок лекарственных средств, частым развитым побочных реакций и затруднениями в выяснении причин последних.

На основании многочисленных проспективных исследований клиницисты пришли к заключению о длительном, возможно годами, применении гипотензивных средств, что оказывает благоприятное влияние на течение ГБ и его прогноз, и в связи с этим, рекомендуют прием одного, максимум двух гипотензивных препаратов (Шхвацабая И.К. "Сердечная недостаточность и эффективность гипотензивной терапии при гипертонической болезни.//Кардиология, 1987,N 8, с. 5-9; Mroczek W. Nitrendipine monotherapy in severe hypertension.//Angiology, 1988, v. 39, N 1, p. 28-86.

Гипотензивная монотерапия ГБ блокаторами адренергических рецепторов, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и другими препаратами назначается с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, некоторых параметров углеводного, пуринового и липидного обмена, изменений ренин-ангиотензивной системы, типа центральной гемодинамики (Назаренко В. Р. Заноздра К. С. О профилактике и лечении гипертонической болезни. //Врачебное дело, 1988, N 1, с. 50-54; Свищенко Е.П. Динамика ренин-ангиотензиновой системы и эффективность лечения больных гипертонической болезнью антагонистами кальция, b-адреноблокаторами и диуретиками.// Кардиология, 1992, N 9-10, с. 41-44).

Широкое применение в качестве монотерапии ГБ получили антагонисты кальция, клинические и гемодинамические эффекты которых складываются из их воздействия на миокард, проводящую систему сердца, гладкомышечные клетки коронарных, мозговых и периферических сосудов. (Ольбинская Л.И. Антагонисты кальция в кардиологической практике.// Кардиология, 1990, N 12, с.100-102).

Антагонисты кальция в отличие от b-адреноблокаторов и диуретиков не оказывают отрицательного воздействия на углеводный и липидный обмен, не повышают уровень альдостерона, уменьшают содержание мочевой кислоты (Мазур Н. А. и др. Антагонисты кальция в лечении умеренной формы артериальной гипертонии.// Кардиология, 1989, N 11, с. 125-128; Ивлева А.Я. и др. Специфичность гипотензивного эффекта антагонистов кальция при гипертонической болезни. //Тер. архив, 1991, N 9, с. 97-100). Эти обстоятельства имеют особенно важное значение при лечении пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих нарушения липидного и пуринового обмена.

Однако не на всех больных антагонисты кальция оказывают должный гипотензивный эффект и представляет практический интерес поиск объективных количественных критериев выбора препарата для длительной монотерапии ГБ.

В настоящее время назначение лекарственных средств чаще всего определяется интуицией и опытом врача, а выбор и дозировка препарата зависят от величины АД. Отсутствие объективных индивидуальных критериев выбора гипотензивного препарата не позволяет приостановить прогрессирование заболевания и развитие осложнений со стороны органов-мишеней.

Антагонисты кальция, влияя на ионный гомеостаз, оказывают благоприятное воздействие на морфофункциональное состояние клеток, в том числе на их мембранные адрено- и инсулиновые рецепторы. Последнее позволило нам поставить и решить задачу создания способа лечения ГБ, основанного на объективной количественной оценке индивидуального мембраностабилизирующего эффекта антагонистов кальция, включающего динамику биохимических показателей под влиянием антагонистов кальция.

Способ осуществляется следующим образом: исследуют в крови больных ГБ II ст. до и после двухнедельного лечения антагонистами кальция степень инсулинемии и b-адренореактивности, вычисляют индекс мембраностабилизирующего по формуле:

где ИМЭ индекс мембраностабилизирующего эффекта;
Инс. абсолютная величина инсулинемии после лечения, ед/л,
β-APM₁ абсолютная величина β-адренореактивности до лечения, усл.ед.

b-APM₂ абсолютная величина β-адренореактивности после лечения, усл.ед.

Величину бета-адренорецепции клеточных мембран (β-APM) исследовали на модели эритроцитов по изменению их функционального состояния в присутствии адреноактивных веществ. С этой целью микроколичество периферической крови помещали в гипотоническую среду с pН 7,0-7,4, добавляли бета-адреноблокатор с конечной концентрацией 1,5-4,5•10^-4 М, инкубировали, негемолизированные эритроциты отделяли центрифугированием. Супернатант декантировали в кювету спектрофотометра и измеряли величину плотности раствора при 540 нм и рассчитывали процент ингибирования гемолиза эритроцитов, принимая 1% за единицу величины β-APM.
При исследовании бета-адренорецепции клеточных мембран этим методом у 93% практически здоровых лиц регистрируются величины β-APM в диапазоне от 2,0 до 16,0 ед. в среднем составляя 12,3±1,4 ед. Индивидуальная величина β-APM стабильна в течение многих недель и месяцев при условии стабильного режима труда и отдыха. Средний коэффициент индивидуальных вариаций величин β-APM составил 6,2% при ошибке метода 3,0% При регулярном повышении активности САС под влиянием внешних факторов развивается защитная десенситизация клеточных мембран и, в соответствии с принципами метода, величина β-APM может возрастать до 60 ед.

Метод определения β-АРМ представлен в заявке на изобретение "Способ определения гиперадренергической формы гипертонической болезни", заявка N 4947919/14/043370, приоритет от 7.02.92 г.

Сообщение об этом методе состоялось 19 ноября 1991 года на международном симпозиуме "Нитрепин в лечении артериальной гипертензии с поражением миокарда", организованном 2 МОЛГМИ и фирмой Здравле-Лесковец, Югославия (см. Тезисы симпозиума) и на Всероссийской научной конференции "Психофизиологические аспекты целенаправленной деятельности человека", Суздаль, 27-30 апреля 1992 г. с. 14-16.

Прежде b-APM исследовали радиолигандным методом на тромбоцитах при единицах измерения фитомоль/10 клеток (см. например Коркушко Г.З. Кардиология, 1989, N 7, с. 124-128).

При величине ИМЭ от 5 до 100 усл.ед. у больных отмечен хороший гипотензивный эффект, что выражалось улучшением самочувствия и общего состояния, снижением АД до привычных для больного цифр. Этим больным продолжали лечение антагонистами кальция с хорошим клиническим эффектом.

У больных с ИМЭ более 100 усл.ед. не отмечено улучшения состояния, снижения АД, в некоторых случаях выявлено даже ухудшение самочувствия и резкое повышение АД, что потребовало назначения гипотензивных препаратов другого механизма действия.

Выбор степени инсулинемии и β-адренореактивности для вычисления ИМЭ объясняется тем, что исследование топики и эффекторных механизмов мембранных адрено- и инсулиновых рецепторов выявило их гетерологичность (Теппермен Д. Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М. "Мир", 1989, 416 с.). Обнаруживаемая у больных ГБ гиперинсулинемия связана со снижением чувствительности тканей к инсулину, т.е. гетерологичной десенситизацией инсулиновых рецепторов, что по принципу обратной связи ведет к напряжению инсулярного аппарата (Ряуткина Л.А. Динамика уровня инсулина в ходе стандартного глюкозотолерантного теста у больных гипертонической болезнью.// В сб. Акт. проблемы мед. науки и мед. техники, Новосибирск, 1983, с. 145-147; Singer P. Baumann R. Glucosae-induced or postprandial hypertesulinemia in mild essential hypertension. //Med. Hypothesis, 1991, v. 34. p. 157-164).

К системе таких "порочных кругов", возникающих в регуляции метаболизма у больных ГБ, относятся и изменения регуляции симпато-адреналовой системы, одним из ключевых нарушений которой является снижение адренореактивности клеточных мембран (Борискина Т.М. Белова Е.В. Особенности b-адренергического рецептора при гипертонической болезни и спонтанной гипертензии у крыс.// Кардиология, 1982, N 3, с. 120-125).

Всего было обследовано 17 больных ГБ II ст. (3 женщины и 14 мужчин) в возрасте от 25 до 63 лет с длительностью заболевания от 1 года до 30 лет. За 2 недели до фонового обследования у них были отменены все гипотензивные препараты. После обследования больным назначали антагонисты кальция - нисолдипин ("сискор" Bayer) и нитрендипин ("нитрепин", Югославия) в общепринятых средних суточных дозах. Через 2 недели от начала лечения оценивали самочувствие и состояние больных, величину АД и пульса, определяли уровень инсулинемии и b-адренореактивности клеточных мембран, вычисляли ИМЭ по формуле:

и при величине ИМЭ от 5 до 100 усл.ед. и хорошем клиническом эффекте, выразившемся снижением АД до привычных цифр, улучшением самочувствия, продолжали лечение этими препаратами. При величине ИМЭ более 100 усл.ед. лечение антагонистами кальция оценивали как неэффективное и клинически у больных не было снижения АД, а в некоторых случаях даже повышение АД. Этим больным антагонисты кальция были отменены и назначены β-адреноблокатор (анаприлин) или a-адреноблокатор (празозин) в общепринятых средних суточных дозах. У этих больных в последующем отмечено улучшение состояния и снижение АД.

Из 17 обследованных больных хороший клинический эффект под влиянием антагонистов кальция отмечен у 10 больных, ИМЭ у них был в пределах 5-100 усл. ед.

У 7 больных не отмечено снижения АД, ИМЭ у них превышал 100 усл. ед.

В качестве иллюстрации приведем клинические примеры. Примеры 1-3 иллюстрируют хороший клинический эффект антагонистов кальция. Примеры 4-5 иллюстрируют отсутствие клинического эффекта антагонистов кальция.

Пример 1. Больной К. 37 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II стадии. Повышение АД 10 лет, периодически принимал клофелин с небольшим клиническим эффектом. За две недели до обследования никаких лекарственных препаратов не принимал. Жаловался на неприятные ощущения в области сердца, ощущение внутреннего напряжения, тревоги, иногда на головные боли и тяжесть в области затылка. При обследовании отмечалось расширение границ сердца влево на 1 см, тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой, ритм правильный, ЧСС 76 уд/мин, АД 150/105 мм рт. ст. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Печень не увеличена. На ЭКГ признаки гипертрофии левого желудочка. Биохимические показатели до лечения: -АРМ 49,0 (норма до 16,0 ед.), инсулин 55,6 мЕд/мл (норма до 20,0 мЕд/л).

В течение двух недель больной принимал нитрендипин ("нитрепин" Югославия) в дозе 20 мг в сутки. Отмечено улучшение самочувствия: головные боли не беспокоили, неприятные ощущения в области сердца прекратились, АД в течение всего времени наблюдения оставалось стабильным на цифрах 130/90 мм рт.ст. При биохимическом обследовании выявлено улучшение адренореактивности: -АРМ составила 23,4 ед. и снижение инсулинемии до 20,2 мЕд/л: величина ИМЭ составила 38,7 усл.ед. Лечение нитрендипином было продолжено до 2-х месяцев с хорошим клиническими эффектом. АД стойко оставалось на привычных цифрах. Отмечено улучшение биохимических показателей. Так выявлено улучшение морфофункционального состояния клеточных мембран уменьшился осмолиз с 1,410 до 1,010 ед. Изменилось содержание гормонов крови: кортизолемии с 525 до 273 мЕд/л, инсулинемии с 55,56 до 20,2 мЕд/л, улучшились показатели центральной гемодинамики: уменьшился минутный объем с 4,2 л/мин до 3,3 л/мин, ОПСС с 2829,1 до 2158,1 дин.см²/сек, наметилась тенденция к уменьшению массы миокарда с 162 г до 159 г.

Пример 2. Больной С. 53 года, диагноз: гипертоническая болезнь II стадии. Повышение АД 10 лет, гипотензивные препараты постоянно не принимал. Жалобы на головные боли, преимущественно в области затылка, "мелькание" перед глазами, во время кризов чувство страха, внутреннего напряжения, частое и обильное мочеиспускание. При обследовании в легких везикулярное дыхание, хрипы не выслушиваются. Границы сердца расширены влево на 1,5 см. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой, ритм правильный. ЧСС 66 уд/мин, АД 180/90 мм рт.ст. Печень не увеличена. На ЭКГ признаки гипертрофии левого желудочка. Биохимические показатели до лечения: b-APM 20,6 ед. (норма до 16,0 ед.), инсулин 32,2 (норма до 20,0 мЕд/л).

В течение двух недель больной получал нисолдипин ("сискор" Bayer) в дозе 10 мг в сутки. Состояние улучшилось: головные боли не беспокоили, АД стабилизировалось на "привычных" цифрах 130/90 мм рт.ст. Величины исследованных биохимических показателей нормализовались: β-APM 11,8 ед. инсулинемия 11,3 мЕд/л, ИМЭ 26,4 ед. Лечение нисолдипином было продолжено до 2-х месяцев с хорошим клиническим эффектом. В течение всего периода лечения состояние оставалось удовлетворительным, головные боли не беспокоили, работоспособность была хорошей, АД оставалось на цифрах 130/90 140/95 мм рт.ст. Биохимические показатели по сравнению с исходным уровнем значительно улучшились: снизился осмолиз с 0,930 ед.Е до 0,467 ед.Е, уменьшилась кортизолемия с 1235,2 до 586 мЕд/л, инсулинемия с 32,2 до 11,3 мЕд/л, улучшились показатели центральной гемодинамики: минутный объем снизился с 6,1 л/мин до 5,5 л/мин, ОПСС с 1842,9 до 1399,2 дин.см²/сек, масса миокарда снизилась с 191 г до 190 г.

Пример 3. Больной А. 46 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II стадии. Повышение АД 6 лет, эпизодически во время гипертонических кризов, возникавших 2-3 раза в год, принимал допегит, адельфан. За 2 недели до обследования никаких лекарственных препаратов не принимал. Жаловался на головные боли, преимущественно в затылочной области. При осмотре выявлено расширение границ сердца влево на 1 см, тоны сердца звучные, акцент II тона над аортой, ритм правильный. ЧСС 76 уд-мин, АД 140/100 мм рт.ст. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Печень не увеличена. На ЭКГ признаки гипертрофии левого желудочка. Биохимические показатели до лечения: β-APM 21,0 ед. (норма до 16,0 ед.), инсулин 8,7 мЕд/л (норма до 20,2 мЕд/л).

В течение двух недель больной получал нитрендипин ("нитрепин" Югославия) в суточной дозе 20 мг. В результате лечения состояние улучшилось, исчезли головные боли, АД стабилизировалось на "привычных" цифрах 120/80 мм рт.ст. Биохимические показатели после лечения: β-APM 16,4 ед. инсулин 10,2 мЕд/л, ИМЭ 46,6 ед. Лечение нитрендипином было продолжено до 2-х месяцев с хорошим эффектом. За время лечения состояние было удовлетворительным, головных болей не было, А было на цифрах 140/90 мм рт.ст. При биохимическом обследовании отмечено уменьшение осмолиза эритроцитов с 0,810 ед.Е до 0,255 ед.Е, снижение уровня адреналина в моче с 0,251 до 0,28 мЕд/л, норадреналина с 1,012 до 0,82 мЕд/л, улучшились показатели центральной гемодинамики уменьшился минутный объем с 5,3 л/мин до 4,9 л/мин, ОПСС с 1710,2 до 1523,3 дин/см²/сек, наметилась тенденция к уменьшению массы миокарда с 132 г до 130 г.

Пример 4. Больной К. 59 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II стадии. Повышение АД 8 лет. Гипотензивные препараты постоянно не принимает. Жалобы на головные боли, преимущественно в затылочной области, одышку при быстрой ходьбе. При обследовании в легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Границы сердца расширены влево на 1,5 см. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой, на верхушке короткий систолический шум, ритм сердца правильный. ЧСС 72 уд/мин, АД 160/90 мм рт.ст. Печень не пальпируется. На ЭКГ признаки гипертрофии левого желудочка. Биохимические показатели до лечения: β-APM 11,0 ед. (норма до 16,0 ед.), инсулинемия 17,8 мЕд/л (норма до 20,0 мЕд/л).

В течение двух недель больной получал нисолдипин ("сискор" Bayer) 10 мг в сутки. На фоне приема препарата отмечались выраженные головные боли, покраснение лица. АД существенно не изменилось, оставалось на величинах, превышающих привычные 150/100- 170/110 мм рт.ст. Биохимические показатели после лечения: β-APM 9,0 ед. инсулинемия 25,2 мЕд/л, ИМЭ 138,6 ед. Для последующей терапии больному был назначен гипотензивный препарат с другим механизмом действия капотен.

Пример 5. Больной Ч. 45 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II стадии. Повышение АД в течение 5 лет, постоянно гипотензивные препараты не принимал. При осмотре жалоб не предъявлял, во время гипертонических кризов, возникающих 2 3 раза в году, беспокоили ноющие боли в области сердца, сопровождающиеся сердцебиением, чувством внутренней дрожи. При обследовании в легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Границы сердца расширены влево на 1 см от срединно-ключичной линии. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой, ритм правильный, ЧСС 60 уд/мин, АД 160/100 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Биохимические показатели до лечения: β-APM 32,4 (норма до 16 ед.), инсулинемия (40,7 мЕд/л).

В течение двух недель больной принимал нисолдипин ("сискор" Bayer) в суточной дозе 10 мг. В результате проведенного лечения существенных изменений в состоянии больного не отмечено, хотя гипертонических кризов в период лечения не было. АД несколько снизилось, но оставалось выше привычных цифр - 140/100-150/100 мм рт.ст. Биохимические показатели через 2 недели от начала лечения: β 37,4 ед. инсулинемия 13,5 мЕд/л, ИМЭ 152,0 ед. В связи с неэффективностью лечения нисолдипином он был отменен и больному назначен анаприлин.

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и касается лечения гипертонической болезни II стадии. Способ позволяет предложить объективные количественные биохимические критерии индивидуального подбора гипотензивной монотерапии антагонистами кальция. До и после двухнедельного введения антагониста кальция определяют уровень инсулинемии (ИНС) и показатель β-адренореактивности клеточных мембран (АРМ), вычисляют индекс мембраностабилизирующего эффекта (ИМЭ) по формуле:

и при его величине от 5 до 100 условных единиц продолжают лечение, при величине более 100 - переходят на лечение другими гипотензивными препаратами.

Способ лечения гипертонической болезни II стадии, включающий введение антагонистов кальция, отличающийся тем, что до и после двухнедельного приема антагонистов кальция определяют уровень инсулинемии и показатели бета-адренореактивности клеточных мембран, вычисляют индекс мембранстабилизирующего эффекта антагонистов кальция по формуле

где ИМЭ индекс мембранстабилизирующего эффекта, усл.ед.

Инс абсолютная величина инсулинемии после лечения, ед/л;
β-APM₁ величина бета-адренореактивности клеточных мембран до лечения;
β-APM₂ величина бета-адренореактивности клеточных мембран после лечения,
и при его величине от 5 до 100 усл.ед. продолжают лечение антагонистами кальция, а при величине индекса мембранстабилизирующего эффекта более 100 усл.ед. переходят на лечение другими гипотензивными препаратами.