СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2010 года по МПК A61B5/452 

Изобретение относится к медицине, а именно клинической фармакологии, и может быть использовано для выявления индивидуальной реакции на проводимую гипотензивную терапию и определения индивидуального набора лекарственных препаратов для ее коррекции.

Известен способ клинико-патогенетического профилирования больных артериальной гипертензией (АГ), применяемый при подборе антигипертензивных препаратов (А.В.Барсуков, С.Б.Шустов Артериальная гипертензия. Клиническое профилирование и выбор терапии. - Спб, 2004. - 255 с.), в котором предложено учитывать вегетативный статус, тип гемодинамики, реакцию АД на физическую и психоэмоциональную нагрузку. Авторы предлагают у больных выделять гиперадренергическую, гиперволемическую, кальцийзависимую формы АГ, определять уровень ренина и наличие генетических дефектов.

Недостатком способа является отсутствие мониторирования состояния вегетативного баланса с определением эндотелий зависимой вазодилятации на фоне фармакотерапии с последующей коррекцией приема препаратов в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Известен способ определения индивидуальной чувствительности к гипотензивным препаратам с учетом поражения органов-мишений, факторов риска, наличия сопутствующих заболеваний (Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Фармакотерапия гипертонической болезни. - М., изд-во «Русский врач», 2002). Недостатком способа является определение показателей сердечно-сосудистой системы без оценки эндотелий зависимой вазодилятации, что снижает точность диагностики и не позволяет предложить индивидуального лечения.

В настоящее время предложено несколько методов для определения дисфункции эндотелия при проведении антигипертензивной терапии (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С.106-108). Недостатком данного способа является определение показателей функционального состояния эндотелия без прогноза их изменения на фоне проводимой терапии, что не позволяет предложить индивидуальный набор лекарственных препаратов.

Целью изобретения является создание количественных диагностических критериев для прогноза состояния функции эндотелия у больных артериальной гипертензией на фоне приема антигипертензивных препаратов с определением индивидуальной гйпотензивной терапии.

Указанная цель достигается при использовании двух новых диагностических критериев - коэффициента вегетативного баланса (КВБ) и коэффициента адреноре-активности (КА). Для оценки эндотелий зависимой вазодилятации учитывается определяемый осциллографическим методом на плечевой артерии прирост амплитуды пульсовой волны (ПАПВ) до и после 3-минутной окклюзионной пробы (норма более 1,5 усл.ед.).

Коэффициент вегетативного баланса определяется по результатам исследования показателей вариабельности сердечного ритма по формуле (1):

где SDNN - стандартное отклонение полного массива показателей RR,

Тр - общая мощность спектра кардиоинтервалов,

Am - амплитуда моды.

Показатели SDNN_иcx, Тр_исх, Аm_исх регистрируются до начала терапии,

SDNN_тep, Тр_тер, Am_тер - на фоне приема антигипертензивных препаратов.

Коэффициент адренореактивности (КА) определяется по формуле (2):

,

где β-АРМ_исх - чувствительность β-адренорецепторов мембран эритроцитов до начала приема препаратов,

β-АРМ_тер - чувствительность β-адренорецепторов мембран эритроцитов на фоне проводимой фармакотерапии.

Нами было обследовано 42 больных, страдавших гипертонической болезнью I-II ст., получавших гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы в монотерапии или в составе комбинированной терапии). Все пациенты до начала лечения были обследованы с использованием стандартных методов (Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, 3-й пересмотр, 2008), включая измерение АД, ЭКГ, ЭхоКГ, общий анализ крови и мочи, содержание в плазме крови глюкозы, в сыворотке крови холестерина, креатинина, мочевой кислоты.

Кроме того, у больных рассчитывали дополнительные диагностические коэффициенты (КВБ, КА) с учетом данных вариабельности сердечного ритма (Варикард, Россия) и показателей чувствительности β-адренорецепторов мембран эритроцитов (β-АРМ) (Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Метод оценки адренореактивности организма по величине бета-адренорецепции клеточных мембран: методические рекомендации. - М.:МГМСУ, 2000. - 11 с.) и определяли эндотелий зависимую вазодилятацию осциллографическим методом после 3-минутной окклюзионной пробы (Ангиоскан, Россия).

Контроль показателей АД, эндотелий зависимой вазодилятации и вегетативной регуляции с расчетом диагностических коэффициентов проводили до начала терапии, через 4 и 8 недель приема гипотензивных средств. Критерием эффективности было достижение целевого уровня АД менее 140/90 мм рт.ст., что соответствовало рекомендациям ВНОК (2008).

По результатам наблюдения через 4 недели фармакотерапии было выделено две группы пациентов. Первую группу составили 35 больных (83%), у которых отмечалось снижение АД и уменьшение активности симпато-адреналовой системы (КВБ менее 1,0 усл.ед.) без значительного усиления чувствительности β-адренорецепторов (КА больше или равно 0,61 усл.ед.). Одновременно у данной группы пациентов показатели эндотелий зависимой вазодилатации, по данным окклюзионной пробы, имели тенденцию к улучшению, что свидетельствовало о положительной динамике в состоянии сосудистого эндотелия. В дальнейшем при продолжении гипотензивной терапии, которая осуществлялась в прежнем режиме приема препаратов, через 8 недель наблюдения у пациентов выделенной группы было отмечено достижение целевого уровня АД менее 140/90 мм рт.ст.

У пациентов второй группы, в количестве 7 человек, через 4 недели гипотензивной терапии на фоне снижения АД отмечалось усиление активности симпатического звена вегетативной регуляции (КВБ больше или равен 1,01 усл.ед.) и значительное повышение чувствительности β-адренорецепторов (КА меньше 0,6 усл.ед.). При этом показатели эндотелий зависимой вазодилатации имели тенденцию к ухудшению по сравнению с результатами до начала терапии либо оставались без изменения. Продолжение гипотензивной фармакотерапии у больных второй группы без изменений в режиме приема препаратов показало, что через 8 недель лечения у данных пациентов происходило усугубление вегетативного дисбаланса с выраженным усилением чувствительности рецепторного аппарата и ухудшением показателей эндотелий зависимой вазодилатации. Это сопровождалось снижением эффективности гипотензивной терапии с повышением преимущественно диастолического АД, тогда как показатели целевого АД меньше 140/90 мм рт.ст. у 6 больных не были достигнуты.

Таким образом, новые диагностические критерии дают возможность через 4 недели приема гипотензивных препаратов выявлять индивидуальную реакцию на проводимое лечение с прогнозом снижения эффективности терапии у 17% пациентов, что не возможно с использованием стандартных методов обследования.

Проведенные исследования позволили сформулировать следующие правила:

Если через 4 недели фармакотерапии КА больше или равен 0,61, что связано с умеренным изменением адренореактивности β-адренорецепторов, а величина КВБ меньше 1,0 усл.ед., что указывает на уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции, прогноз для состояния эндотелиальной функции благоприятный и проводимая фармакотерапия может быть продолжена.

Если через 4 недели гипотензивной терапии КВБ больше или равен 1,01 усл.ед., КА меньше 0,6 усл.ед., что связано с повышением активности симпатического отдела вегетативной регуляции в сочетании со значительным усилением адренореактивности рецепторов, прогноз состояния эндотелиальной функции неблагоприятный и проводимая фармакотерапия требует коррекции.

Определение у больных гипертонической болезнью диагностических критериев (КВБ и КА) на фоне гипотензивной терапии позволяет проводить своевременную коррекцию назначения лекарственных средств, способствуя повышению эффективности гипотензивной терапии.

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1

Больной Б., 33 года, диагноз: гипертоническая болезнь I ст., риск ССО₂.

До начала фармакотерапии (27.02.2009), по данным суточного мониторирования, среднесуточные показатели АД 145/100 мм рт.ст., результаты определения показателей вариабельности сердечного ритма: SDNN_иcx равен 28 мс, ТР_исх равен 0,78 mc2×1000, Аm_исх равен 68,7%, величина β-АРМ равна 46 усл.ед., при окклюзионной пробе ПАВП равен 1,48 усл.ед. (норма более 1,5 усл.ед.).

Для коррекции артериальной гипертензии больному был назначен селективный β₁-блокатор небиволол (небилет) в дозе 2,5 мг/сут.

При контрольном обследовании (01.04.2009) через 4 недели фармакотерапии среднесуточные показатели АД 130/85 мм рт.ст., показатели вариабельности сердечного ритма: SDNN равен 32 мс, ТР равен 1,05 mc2×1000, Am равен 57,6%, величина β-АРМ равна 30 усл.ед., при окклюзионной пробе ПАВП равен 1,52 усл.ед.

Расчет диагностических критериев:

Расчетный показатель КВБ через 4 недели терапии составил 0,81 усл.ед., что свидетельствует о снижении активности симпатического звена вегетативной регуляции. При этом величина КА равна 0,65 усл.ед., указывает на умеренное изменение адренореактивности рецепторов. Данные окклюзионной пробы с увеличением ПАПВ с 1,48 усл.ед. до 1,52 усл.ед. отражают позитивные изменения эндотелий зависимой вазодилятации по сравнению с показателями до начала терапии.

Больному Б. лечение небивололом было продолжено без изменений. При контрольном исследовании (22.04.09) через 8 недель приема препарата среднесуточный показатель АД равен 130/85 мм рт.ст., показатели вариабельности сердечного ритма: SDNN равен 39 мс, ТР равен 1,54 mc2×1000, Am равен 43,1%, величина β-АРМ равна 17,3 усл.ед., по данным окклюзионной пробы, ПАВП равен 1,5 усл.ед.

Расчет диагностических критериев:

Уменьшение КВБ через 8 недель терапии с 0,81 усл.ед. до 0,61 усл.ед. указывает на дальнейшее снижение активности симпатической нервной системы, при этом КА равен 0,37 усл.ед., что свидетельствует о сохранении высокой чувствительности рецепторов. Показатель ПАПВ равен 1,5 усл.ед., оставаясь без существенных изменений по сравнению с результатами окклюзионной пробы от 01.04.2009. В связи с позитивными изменениями симпатической активности и улучшением эндотелий зависимой вазодилятации больному рекомендовано продолжить прием препарата небиволол в прежней дозе.

Пример 2

Больная П., 41 год, диагноз: гипертоническая болезнь II ст., риск ССО₂.

До начала фармакотерапии (13.05.2009), по данным суточного мониторирования, среднесуточный показатель АД равен 145/90 мм рт.ст., результаты определения вариабельности сердечного ритма: SDNN_иcx paвен 38 мс, ТР_исх равен 1,42 mc 2×1000, Am_иcx равен 40,2, величина β-АРМ равна 58,8 усл.ед., результаты окклюзионной пробы - ПАВП равен 1,83 усл.ед.

Для коррекции артериальной гипертензии назначена комбинированная терапия в составе селективного β₁-блокатора небиволола (небилет) в дозе 2,5 мг/сут и ингибитора ангиотензин превращающего фермента зофеноприла (зокардис) в дозе 30 мг/сут.

При контрольном обследовании (16.06.2009), через 4 недели проводимой фармакотерапии среднесуточные показатели АД 130/85 мм рт.ст., показатели вариабельности сердечного ритма: SDNN равен 38 мс, ТР равен 1,49 mc 2×1000, Am равен 47,8%, величина β-АРМ равна 20,6 усл.ед., ПАПВ равен 1,41 усл.ед.

Расчет диагностических критериев:

Расчетный показатель КВБ через 4 недели терапии составил 1,04 усл.ед., что указывает на сохранение активности симпато-адреналовой системы на фоне выраженного увеличения адренореактивности рецепторов (КА равен 0,35 усл.ед.). При этом у больной отмечено снижение эндотелий зависимой вазодилатации, на что указывает уменьшение ПАВП с 1,83 усл.ед. до 1,41 усл.ед. (норма ПАВП более 1,5 усл.ед.).

Больная продолжала прием препаратов еще 4 недели, при контрольном обследовании (20.07.2009) среднесуточные показатели АД 130/90 мм рт.ст., величина Р-АРМ составила 21,8 усл.ед, показатели вариабельности сердечного ритма: SDNN равен 35 мс, ТР равен 1,22 mc 2×1000. Am равен 54,3%. Показатель ПАПВ после 3-минутной окклюзионной пробы плечевой артерии равен 0,67 усл.ед.

Расчет диагностических критериев:

Повышение расчетного показателя КВБ до 1,19 усл.ед. связано с усилением активности симпатической нервной системы. Показатель КА равен 0,37 усл.ед. свидетельствует о сохранении высокой чувствительности адренорецепторов, а показатель ПАПВ равен 0,67 усл.ед. после 3-минутной окклюзионной пробы плечевой артерии (норма более 1,5 усл.ед.) указывает на ухудшение эндотелий зависимой вазодилятации. Больной рекомендовано изменить схему проводимой фармакотерапии для уменьшения негативного влияния на функцию эндотелия.

Пример 3

Больной Б., 27 лет, диагноз: гипертоническая болезнь I ст., риск ССО₂.

До начала фармакотерапии (03.04.2009), по данным суточного мониторирования, среднесуточные значения АД 150/95 мм рт.ст., результаты определения показателей вариабельности сердечного ритма: SDNN_иcx равен 57 мс, ТР_исх равен 3,25 mc 2×1000, Аm_исх равен 41,1%, величина β-АРМ равна 57,2 усл.ед., после 3-минутной окклюзионной пробы плечевой артерии ПАПВ равен 1,8 усл.ед.

Для коррекции артериальной гипертензии назначена комбинированная терапия - селективный β₁-блокатор небиволол (небилет) в дозе 2,5 мг/сут и ингибитор ангиотензин превращающего фермента зофеноприла (зокардис) в дозе 30 мг/сут.

Через 4 недели фармакотерапии (03.05.2009) среднесуточные значения АД 130/80 мм рт.ст., величина β-АРМ равна 19,5 усл.ед, показатели вариабельности сердечного ритма: SDNN равен 34 мс, ТР равен 1,13 mc 2×1000, Am равен 44,9%, при окклюзионной пробе ПАПВ равен 1,4 усл.ед.

Расчет диагностических критериев:

Расчетный показатель КВБ через 4 недели терапии составил 1,87 усл.ед., что указывает на активацию симпатического звена регуляции на фоне выраженного увеличения адренореактивности (КА равен 0,34 усл.ед.). При этом установлено снижение показателя ПАПВ с 1,8 усл.ед. до 1,4 усл.ед, что указывает на снижение эндотелий зависимой вазодилатации.

Коррекция фармакотерапии у больного не проводилась, через 8 недель приема небиволола и зокардиса при контрольном исследовании (02.07.2009) показатель АД составил 125/90 мм рт.ст, величина β-АРМ равна 8,4 усл.ед, показатели вариабельности сердечного ритма: SDNN равен 30 мс, ТР равен 1,2 mc 2×1000, Am равен 46,2%, показатель ПАПВ после 3-минутной окклюзионной пробы - 0,7 усл.ед.

Расчет диагностических критериев:

Расчетный показатель КВБ через 8 недель терапии составил 1,9 усл.ед., что указывает на сохранение активности симпатической нервной системы. При этом КА равен 0,15 усл.ед. и свидетельствует о дальнейшем повышении чувствительности адренорецепторов. Показатель ПАПВ снижается до 0,7 усл.ед., указывая на дальнейшее ухудшение эндотелий зависимой вазодилатации. В данном клиническом случае отмечается ухудшение функции эндотелия, что связано с вегетативным дисбалансом и резким повышением адренореактивности рецепторов. Больному рекомендовано изменить схему лечения для уменьшения негативного влияния на функцию эндотелия.

Изобретение относится к медицине, а именно клинической фармакологии. Рассчитывают коэффициент вегетативного баланса (КВБ) по формуле: где SDNN - стандартное отклонение полного массива показателей RR, Тр - общая мощность спектра кардиоинтервалов, Am - амплитуда моды; показатели SDNN_исх Тр_исх, Am_исх, регистрируются до начала терапии, SDNN_тер, Тр_тер, Am_тер - на фоне приема антигипертензивных препаратов. Также рассчитывают коэффициент адренореактивности (КА) по формуле:

где β-АРМ_исх - чувствительность β-адренорецепторов мембран эритроцитов до начала приема препаратов, β-АРМ_тер - на фоне проводимой фармакотерапии. Если через 4 недели гипотензивной фармакотерапии величина КВБ меньше 1,0 усл.ед. и КА больше или равна 0,61, прогноз состояния эндотелиальной функции благоприятный. Если КВБ больше или равна 1,01 усл.ед., КА меньше 0,6 усл.ед., прогнозируют ухудшение эндотелий зависимой вазодилатации. Способ обеспечивает получение количественной оценки состояния эндотелиальной функции для определения коррекции назначенной фармакотерапии.

Способ прогнозирования состояния функции эндотелия у больных артериальной гипертензией на фоне приема антигипертензивных препаратов для определения индивидуальной гипотензивной терапии, отличающийся тем, что рассчитывают коэффициент вегетативного
баланса (КВБ) по формуле
где SDNN - стандартное отклонение полного массива показателей RR; Tp - общая мощность спектра кардиоинтервалов; Am - амплитуда моды;
показатели SDNN _исх, Tp _исх, Am _исх регистрируются до начала терапии, SDNN_тер, Tp _тер, Am _тер - на фоне приема антигипертензивных препаратов; и коэффициент адренореактивности (КА) по формуле ,
где β-АРМ _исх - чувствительность β-адренорецепторов мембран эритроцитов до начала приема препаратов; β-АРМ_тер - чувствительность β-адренорецепторов мембран эритроцитов на фоне проводимой фармакотерапии; если через 4 недели гипотензивной фармакотерапии величина КВБ меньше 1,0 усл.ед. и КА больше или равна 0,61, прогноз состояния эндотелиальной функции благоприятный, коррекции назначенного курса не требуется; если КВБ больше или равна 1,01 усл.ед., КА меньше 0,6 усл.ед., прогнозируют ухудшение эндотелий зависимой вазодилатации и проводят коррекцию назначенного курса фармакотерапии.