СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЦИЛИНДРИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ВЕЩЕСТВА С ПРАКТИЧЕСКИ ПОСТОЯННОЙ СКОРОСТЬЮ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/20 

Настоящее изобретение относится к способу изготовления твердой цилиндрической лекарственной формы с регулируемым выделением веществ с практически постоянной скоростью.

Ранее уже был предложен способ Джэкобса, в котором лекарство смешивалось с подходящим носителем и таблетки приготавливались путем экструзионного продавливания. Принцип заключался в формировании таблеток с примерно одинаковой внешней и "внутренней" поверхностями, так что к последней имеется доступ благодаря отверстию (или отверстиями).

По мере растворения внешней поверхности площадь поверхности уменьшается, в то время как по мере растворения внутренней поверхности площадь поверхности увеличивается. При отсутствии диффузионных эффектов относительно внутренней поверхности общая площадь поверхности и, следовательно, скорость растворения будут оставаться относительно постоянными. Таблетка Джэкобса в ее простейшей форме представляет собой цилиндр с одинаковой внутренней поверхностью, достигаемой благодаря множеству цилиндрических отверстий, которые параллельны оси внешнего цилиндра, и доступ в которой обеспечивается благодаря множеству отверстий на каждом конце цилиндра.

Близким к данному, но более усложненным устройством, в котором имеют место диффузионные эффекты относительно внутренних поверхностей, является устройство Брука, патент США 3851648 (1974 г.) В данном патенте Брука описывается цилиндрический приемник с закрытыми концами с полостью в форме цилиндрического сектора с наличием отверстия в виде щели на внешней поверхности цилиндра (параллельно оси цилиндра), причем эта щель находится у вершины полости в форме цилиндрического сектора. Смотри также публикацию Брука и др. J.Pharm.Sci, 66, стр. 159-162, 1977 г. Практически данное устройство обеспечивает выделение препарата с первоначально высокими скоростями; Липпер и др. J. Pharm. Sci, 66, стр. 163-164, 1977 г. Такое устройство при практическом использовании должно имплантироваться в полость организма, и не дается никаких предложений относительно использования такого устройства в форме обычных таблеток, а также не предлагается способ изготовления таких таблеток. Кроме того, устройство, описанное в публикации Брука, не содержит внутреннего отсека, полностью или частично заполненного активным веществом, проходящим к поверхности данного устройства через полость.

Согласно настоящему изобретению предложен способ изготовления твердой цилиндрической лекарственной формы с регулируемым выделением веществ с практически постоянной скоростью путем смешения активного вещества с носителем.

Заявленный способ отличается тем, что смесь покрывают непроницаемым покрытием из этиленвинилацетата и создают механическим путем одно или более линейных отверстий в покрытии, являющихся параллельными боковой стороне цилиндра, при этом отношение ширины отверстия к длине периферической окружности цилиндра равно от 1:16 до 1:100 и цилиндр представляет собой таблетку или шарик. Предпочтительной является таблетка, предназначенная для орального ввода в организм млекопитающих животных, которая выделяет фармацевтически активное вещество в жидкую среду желудочно-кишечного тракта данного млекопитающего животного с практически постоянной скоростью (скоростью нулевого порядка) в течение значительного промежутка времени, которая (таблетка) включает гомогенно диспергированное вещество с наличием или отсутствием одного или нескольких фармацевтически пригодных основ лекарств и заключенное в этой таблетке посредством полного покрытия, в основном непроницаемого покрытия, содержащего одно или несколько линейный отверстий в покрытиях на боковой стороне данной таблетки. Также предпочтительной является таблетка, в которой указанное вещество представляет собой противогипертоническое средство. Особенно предпочтительными веществами данной группы являются празозин, инфедипин, тримазозин и доксазозин.

Кроме того, предпочтительной является таблетка, в которой указанное вещество представляет собой успокаивающее средство. Особенно предпочтительными веществами данной группы являются гидроксизин и сертралин.

Предпочтительной также является таблетка, в которой указанное вещество представляет собой бронхорасширяющее средство. Особенно предпочтительным является бронхорасширитель пирбутерол.

Настоящее изобретение предусматривает также таблетку, в которой указанное вещество представляет собой гипогликемическое средство. Особенно предпочтительным является глипизид.

Предпочтительной является также таблетка, в которой указанное вещество представляет собой противокашельный или противопростудный агент. Особенно предпочтительными являются бромфенирамин дексбромфенирамин и хлорфенирамин мадеаты, фенилэрефрин и псевдоэфедрин хлоргидраты и цетиризин.

Кроме того, предпочтительной является пилюля (шарик) для орального ввода во II отдел желудка жвачных животных или в I отдел желудка жвачных животных, причем эта пилюля сохраняется в указанных I и II отделе желудка и выделяет одно или более активных веществ в среду, окружающую I или II отделы желудка жвачных животных с практически постоянной скоростью (например, со скоростью нулевого порядка) в течение продолжительного периода времени, которая (пилюля) включает активное вещество или вещества, гомогенно диспергированные в матрице и заключенные в пилюле посредством полного покрытия, в основном непроницаемого покрытия, содержащего одно или несколько линейных отверстий в покрытии на боковой стороне данной пилюли.

Предпочтительной является пилюля, содержащая морантель или ее фармацевтически пригодную соль в качестве активного вещества.

В применении к описанию данного изобретения термин "текучие" охватывает как жидкие, так и газообразные среды; термин "непроницаемое покрытие" охватывает любой материал, который предотвращает любое значительное прохождение компонентов окружающей текучей среды или самой этой среды через стенку или покрытие; и термин "фармацевтически пригодное вещество" охватывает (но не ограничивается ими) обезболивающие средства, анорексические (придающие аппетит) вещества, противоглистные средства, антибактериальные веществ, противосудорожные средства, противогрибковые препараты, антидепрессанты, антибиотики, антигистаминовые препататы, бронхорасширяющие средства, иммунологические подавители, ингибиторы редуктазы альдозы, противовоспалительные средства и агенты понижения глюкозы в крови. "Активные вещества", используемые индивидуально или в комбинации с пилюлей, включают противоглистные средства, в том числе морантель, пирантель, оксантель, пиперзин, диэтилкарбамазин, левамизол, тетрамизол, и гидромицин В; антибактериальные средства, в том числе сульфа лекарства, такие как сульфадиазин, сульфаниламид, сульфатиазол, сульфаметазин, сульфагуанидин и сульфапиридин; тетрациклины, такие как 5-окситетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин, и их основания Манниха; пенициллины, такие как ампициллин, пенициллин; аминогликозиды, такие как неомицин, стрептомицин, апрамицин, бацитрацин, в виде его цинковых солей или производных метилдисаллициловой кислоты; макролиды, такие как эритромицин, олеандомицин и тилозин; стимуляторы антибактериального роста, такие как авопарицин, полимиксин, линкомицин, бамбермицин и эфротомицин; стимуляторы гормонального роста, включающие диэтилстилбестрол, цеараламол и метенгостролацетат; антиаспаргиновые средства, такие как ампролин; питательные вещества, такие как соли магния, селена, меди; и витамины, такие как тиаминхлоргидрат; моллюсцициды, такие как II-тритилморфин; и средства против ожирения, такие как этоксилаты спирта и поли(оксиэтилен)-поли (оксипропилен)-поли (оксиэтилен) полимеры, например полоксален.

На фиг. 1 наклонное положение таблетки, полученной с помощью обычной таблетирующей машины с нанесенным затем покрытием, содержащим линейные отверстия на боковой стороне таблетки; на фиг. 2 наклонное положение пилюли, полученной обычным образом, с нанесенным затем покрытием и линейными отверстиями вдоль боковой стороны пилюли; на фиг. 3 и 4 альтернативные варианты поперечных сечений пилюли, изображенной на фиг. 2; поперечный разрез фиг. 3 показывает пилюлю с цилиндрическим металлическим ядром и расположение линейных отверстий вдоль боковой стороны; поперечный разрез фиг. 4 показывает аналогичную пилюлю с металлическим ядром в форме шестиугольника и расположение линейных отверстий вдоль боковой стороны пилюли; на фиг. 5 вид сбоку пилюли, имеющей другую форму, на которую нанесено покрытие, и где линейные отверстия расположены на одинаковом расстоянии; на фиг. 6 и 7 вид сбоку и вид с торца, соответственно, резательной машины, используемой для создания линейных отверстий; на фиг. 8-10 скорость выделения активных веществ из таблеток и пилюль, приготовленных, как описано в изложенных ниже примерах.

Очень важным преимуществом данного изобретения является почти постоянная скорость (нулевого порядка) выделения активного ингредиента препарата в течение фактически всего периода времени.

Очень важной отличительной особенностью способа, отвечающего настоящему изобретению, является простота, с которой твердая цилиндрическая лекарственная форма может быть изготовлена.

При изготовлении таблетки обычной цилиндрической или барабанообразной формы или пилюли (шарика) активный ингредиент или активные ингредиенты смешивают с инертными основами препарата (носителями) и формуют в подходящую форму посредством обычных прессов для изготовления таблеток или пресс-форм для изготовления пилюль.

Использование инертных ингредиентов или основ препарата облегчает формование таблеток или пилюль и способствует также регулированию скорости выделения активного вещества (или активных веществ) из устройства. Инертный ингредиент может представлять собой вещество диссолюционного типа, когда происходит его размывание или растворение одновременно с активным веществом, или же он может иметь форму матрицы, которая нерастворима и сохраняет форму устройства по мере того, как происходит выделение активного ингредиента. Основы препарата включают этиленвинилацетат. Часть неактивных ингредиентов устройства типа пилюли, кроме указанных выше, может представлять собой металлическое ядро, обычно стальное. Это ядро используется для гарантии того, чтобы пилюля сохранялась в I или II отделе желудка млекопитающих жвачных животных, подвергнутых обработке препаратом, и чтобы не происходило преждевременной регургитации. В случаях, когда металлическая вставка нежелательна, она может заменяться керамическим ядром или каким-либо другим плотным материалом.

После формования таблетки или пилюли (шарика) наносят покрытие с использованием чаши для нанесения покрытия или другой известной технологии покрытия. Могут использоваться различные непроницаемые покрывающие материалы, такие как этиленвинилацетат. После того как на таблетку нанесено покрытие, в нем создают одно или несколько линейных отверстий на ее боковой стороне. После создания более чем одного линейного отверстия эти отверстия будут располагаться на равном расстоянии друг от друга параллельно боковой стороне таблетки. Такая таблетка 1 иллюстрирована в наклонном положении на фиг. 1, она имеет непроницаемое покрытие за исключением линейных отверстий на равном расстоянии друг от друга 2, 3, 4.

Аналогичным образом формованную пилюлю (шарик) покрывают обычным образом, как иллюстрировано на фиг. 2, где показана пилюля в наклонном положении, на этом покрытии 5 затем создают линейные отверстия 6 и 7 на боковой стороне цилиндра. Как указывалось ранее, эти линейные отверстия расположены на одинаковом расстоянии друг от друга. Для того чтобы не происходило регургитации пилюли при обработке животных препаратом, желательно использовать в пилюле нагруженное ядро. Оно может состоять из стального прутка или стержня, проходящего вдоль цилиндра. Форма поперечного сечения этого стержня может быть круглой, как иллюстрировано на фиг. 3, так что данный стержень 8 располагается по центру в середине цилиндра, а активное вещество образует цилиндрическую оболочку вокруг этого стержня. Линейные отверстия на покрытии 9 располагаются на равном расстоянии друг от друга на боковой стороне пилюли. Форма металлической вставки может быть различной. На фиг. 4 показано поперечное сечение пилюли, в которой в полую цилиндрическую оболочку вставлен стержень 10 с поперечным сечением гексагональной формы. В этом случае линейные отверстия на покрытии располагаются на равном расстоянии друг от друга и против серединной точки каждой стороны шестиугольника сечения стержня. Аналогично этому пилюля с четырьмя линейными отверстиями будет включать стержень с поперечным сечением в форме квадрата, при этом линейные отверстия будут располагаться на равном расстоянии друг от друга и напротив серединной точки каждой стороны квадрата сечения стержня.

Использование настоящего изобретения подразумевает также использование цилиндрических форм, в которых поперечное сечение основания больше поперечного сечения верхнего конца. Пример такого устройства регулируемого выделения препарата иллюстрирован на фиг. 5, где оно показано в наклонном положении 12. После формования обычным образом и нанесения покрытия на этом покрытии 12 создают линейные отверстия 13 на боковой стороне цилиндра. Регулирование ширины линейного отверстия с доведением ее до соответствующей конусности пилюли обеспечивает выделение активного вещества со скоростью нулевого порядка в течение продолжительного периода времени.

Как упоминалось выше, лекарственные формы, отвечающие настоящему изобретению, могут быть сформованы в различные описанные выше формы вместе с основами препарата, активное соединение обычно тщательно перемешивают с обычными фармацевтически пригодными основами с образованием либо устройств диссолюционного типа (где основа препарата распадается и обычно растворяется одновременно с активным ингредиентом), либо устройств матричного типа (где активный ингредиент диффундирует в окружающую среду, оставляя матрицу не подвергнутой воздействию).

Обычно используемые основы препарата включают лактозу, сахарозу, лактит кальция, стеарат магния, этилцеллюлозу и этиленвинилацетатный сополимер.

Таблетки или пилюли после их формования подвергаются по мере необходимости компрессионному покрытию (смотри Ellis и др. Глава 10, "Tablet coating" в книге "The Theory and Practice of Industrial Phatmacy" Lachman и др. ред Lea and Febiar, 1970 г. стр. 207 и далее) с целью получения таблеток и пилюль цилиндрической или барабанообразной формы, как иллюстрировано на фиг. 1-5. Покрывающие материалы, которые используются для данных лекарственных форм, практически непроницаемы к содержимому данных таблеток и к основной текучей среде желудочно-кишечного тракта. Может быть использован широкий диапазон покрывающих материалов, и водный поток через покрытие может быть сведен к минимуму путем выбора подходящей толщины покрытия. Могут использоваться также покрывающие материалы, подвергаемые биоразложению в течение длительного периода времени. В экспериментальных условиях нанесение покрытия обычно осуществляют путем повторного погружения смеси в летучий органический раствор полимера, такого как этиленвинилацетатный сополимер.

Конечный этап изготовления твердой цилиндрической лекарственной формы устройств, отвечающей настоящему изобретению, заключается в создании в фактически непроницаемом покрытии линейных отверстий, как описывалось выше. Создание линейных отверстий в покрытии может осуществляться путем простого ручного срезания, но в производственных условиях его осуществляют с помощью резательных машин, с помощью лазерных резательных устройств или резательных устройств с использованием воды под высоким давлением.

Резательная машина для создания линейных отверстий в покрытии проиллюстрирована на фиг. 6 и 7. На фиг. 6 представлен вид сбоку резательной машины; вибрирующий питатель 14 выравнивает покрытие цилиндров 15 по мере того, как они проходят через портальное устройство, ведущее к трем приводным ремням 16 и 17, ведомым моторами для приводных ремней (18) и поддерживаемым опорным приводным ремнем 19. По мере того как цилиндры перемещаются в продольном направлении посредством приводных ремней, они сталкиваются с тремя резаками 20 и 21, приводимыми моторами для резаков 22, причем лопасти резака вращаются в направлении, противоположном направлению движения устройств.

На фиг. 7 иллюстрируется вид с торца резательной машины, где показаны вибрирующий питатель 23, три приводных ремня 24, 25 и 26, ведомые моторами для приводных ремней 27 и три резака 28, 29 и 30, приводимые моторами для резаков 31. Показано положение устройства 32 по отношению к расположению резаков и приводных ремней.

Данная резательная машина устанавливается таким образом, чтобы создавать линейные отверстия на боковых сторонах цилиндров в трех точках на одинаковом расстоянии друг от друга. Как упоминалось выше, могут использоваться аналогичные типы резательных машин, позволяющие создавать линейные отверстия на боковых сторонах данных цилиндров.

Линейные отверстия в покрытии могут иметь переменную ширину. Более широкие отверстия позволяют подвергаться воздействию текучей среды большему количеству активного вещества и позволяют более быстро выделяться активному веществу.

В то же как ширина отверстий может меняться, скорость выделения препарата из данных устройств все еще остается на уровне скорости нулевого порядка. Отношение ширины отверстия в покрытии к длине периферической окружности цилиндра может составлять примерно от 1:16 до 1:100.

Как упоминалось выше, если созданы более чем одно линейное отверстие в покрытии, то эти отверстия могут быть одинаковой или различной ширины. Кроме того, в цилиндре, показанном на фиг. 5, линейное отверстие может изменяться по ширине от верхнего конца к основанию боковой стороны устройства. В любой точке может поддерживаться соотношение размера отверстия с диаметром цилиндра.

Данные цилиндры с поверхностной обработкой подвергают испытанию в условиях "ин витро" на выделение активного ингредиента со скоростью нулевого порядка, как подробно описано в нижеследующих примерах. Устанавливается связь между испытаниями в условиях "ин витро" и скоростью выделения препарата в условиях "ин виво" путем, например, измерения концентрации активного вещества в крови с течением времени после приема внутрь данного устройства.

В случае использования отвечающей настоящему изобретению пилюли для выделения активного ингредиента (или ингредиентов) в организм жвачных животных она обычно имеет форму пилюли для длительного выделения (например 2 недели или более) в отдел желудка жвачных (I отдел или II отдел желудка) животных препарата, вводимого орально посредством обычного шприца. Пилюля имеет такие конфигурацию и размер, позволяющие вводить ее в отдел желудка жвачных животных через пищевод, так чтобы она сохранялась там под действием ее веса или за счет изменения ее формы, которое происходит после ее ввода.

Нижеследующие примеры даются для иллюстрации, но не как ограничение данного изобретения.

Пример 1. Таблетки выделения морантельтартрата со скоростью нулевого порядка.

"А"- Устройство. Таблетку, состоящую из морантельтартрата и этилен-винилацетатного сополимера (в соотношении 50:50 вес:вес) весом примерно 119 мг покрывали этиленвинилацетатом путем трехкратного погружения этой таблетки и 10% -ный раствор этиленвинилацетатного сополимера в толуоле с температурой 55^oC, причем каждый раз перед последующим покрытием таблетка высушивалась. В покрытии на боковой стороне таблетки, которое имело толщину 0,098 дюйма (2,49 мм) и диаметр 0,334 дюйма (8,48 мм), создавали линейное отверстие шириной 0,040 дюйма и длиной 0,098 дюйма (соответственно 1,01 мм и 2,49 мм) в двух диаметрально противоположных друг другу положениях с использованием скальпеля. Выделение морантельтартрата из таблетки в условиях "ин-витро" определяли как функцию времени. Испытание осуществлялось в воде при температуре 40^oC. Количество морантельтартрата, выделяемого в заданный момент времени, определяли путем непосредственного ультрафиолетового спектрофотометрического анализа изъятого образца. Результаты испытания приведены на фиг. 8 для устройства "А".

"В"- Устройство. Процедура осуществлялась таким же образом, как описано выше, с той разницей, что линейные отверстия создавались в четырех положениях на боковой стороне таблетки. Размеры диаметрально противоположных друг другу отверстий составляли 0,040 дюйма (1,01 мм) в ширину и 0,098 дюйма (2,49 мм) в длину. Два других размера диаметрально противоположных друг другу линейных отверстий, ориентированных под углом 90^o по отношению к первым двум отверстиям, составляли 0,06 дюйма (1,52 мм) в ширину и 0,098 дюйма (2,49 мм) в длину. Результаты испытания на выделение морантельтартрата приведены на фиг. 8 для устройства "В".

Пример 2. Диски выделения Морантельтартрата со скоростью нулевого порядка. Два диска, состоящие из морантельтартрата и этилен-винилацетатного сополимера (в соотношении 50:50 вес:вес) размерами примерно 1 дюйм (25,4 мм) в диаметре и 0,075 дюйма (1,9 мм) толщиной, покрывались таким же образом, как описано в примере 1. В первом диске создавались отверстия в пяти местах, расположенных на одинаковом расстоянии друг от друга. Ширина создаваемого линейного отверстия составляла примерно 2 мм по толщине диска. В покрытии второго диска создавались отверстия аналогичным образом с шести положений, расположенных на одинаковом расстоянии друг от друга на боковой стороне диска.

Выделение морантельтартрата измеряли, как описано в примере 1, и результаты измерений показаны на фиг.9, где диск с покрытием с отверстиями с пяти положений обозначен как диск 1 и диск с покрытием с отверстиями с шести положений обозначен как диск 2.

Пример 3. Пилюли выделения Морантельтартрата со скоростью нулевого порядка.

Приготавливали пять пилюль, используя пресс-форму с центрированной вставкой в форме стержня гексагонального сечения длиной примерно 4 дюйма (101,6 мм) и шириной торцевой поверхности 9/16 дюйма (14,3 мм), содержащих смесь (в соотношении 50:50 вес:вес) морантельтартрата и этилен-винилацетатного сополимера. Пилюли покрывали путем погружения, используя 10%-ный толуольный раствор этилен-винилацетатного сополимера. Пилюли погружали три раза, и перед каждым погружением их высушивали. Каждая пилюля содержала примерно 36,5 г смеси, взятой в соотношении 50:50.

На каждой пилюле создавали шесть линейных отверстий в покрытии шириной примерно 0,080 дюйма (20,32 мм) и длиной равной длине пилюли. Отверстия создавались против торцевой поверхности гексагональной вставки и находились на одинаковом расстоянии друг от друга. Концы пилюли заделывались с тем, чтобы предотвратить потери активного вещества с использованием двух покрытий из этилен-винилацетатного сополимера. Затем пилюли подвергались испытанию, как описано в примере 1, на выделение морантельтартрата; результаты суммированы на фигуре 10.

Пример 4. Пилюли выделения хлоргидрата террамицина со скоростью нулевого порядка. Пилюлю, состоящую из смеси хлоргидрата и террамицина и этиленвинилацетатного сополимера (в соотношении 50:50 вес:вес), приготавливали таким же образом, как описано в примере 3, с той разницей, что вместо вставки из нержавеющей стали использовалась цилиндрическая вставка из пластмассы. Сформованная пилюля покрывалась этиленвинилацетатным сополимером с использованием 10% -ного толуольного раствора этилен-винилацетатного сополимера. Данное устройство покрывалось путем трехкратного погружения в pаствоp, и пеpед каждым последующим погpужением пилюля высушивалась. Линейные отверстия создавались в шести положениях с боковой стороны пилюли на одинаковом расстоянии друг от друга. Каждое отверстие имело размеры: ширину примерно 0,080 дюйма (2,032 мм) и длину 4 дюйма(101,6 мм), равную длине пилюли. Концы пилюли заделывались этилен-винилацетатным сополимером путем покрытия с погружением в раствор. Пилюля содержала 42,57 грамма смеси хлоргидрата террамицина и сополимера.

Пример 5. Дезодорирующее средство для Диапер Пэйл. Осуществляя процедуру таким же образом, как описано в примере 1, крупную таблетку размерами диаметром примерно 2,5 дюйма (63,5 мм) и толщиной примерно 1 дюйм (25,4 мм), состоящую из смеси пара-дихлорбензола и полиэтиленгликоля средним молекулярным весом примерно 1000 в пропорциях 60:40, покрывали методом погружения этилен-винилацетатным сополимером. Отверстия в покрытии размерами примерно 1/16 дюйма (1,59 мм) шириной и 1 дюйм (25,4 мм) длиной создавались в четырех положениях на боковой стороне таблетки на одинаковом расстоянии друг от друга. Эта таблетка использовалась как дезодорирующее средство в воздушной среде диапер пэйл, где она была эффективна в течение по меньшей мере от нескольких дней до нескольких недель.

Пример 6. Таблетки выделения бензола натрия со скоростью нулевого порядка. Таблетку весом 350 мг, состоящую из 30% бензоата натрия, 45% этилцеллюлозы, 24,5% высушенной распылением лактозы и 0,5% стеарата магния (по весу), покрывали путем трехкратного погружения этилен-винилацетатным сополимером, при этом перед каждым погружением таблетку высушивали. Три отверстия в покрытии шириной примерно 1 мм создавали на боковой стороне таблетки на одинаковом расстоянии друг от друга. При испытании согласно процедуре, описанной в примере 1, бензоат натрия выделялся с постоянной скоростью (нулевого порядка).

Пример 7. Гермицидный препарат для туалетов. Таким же образом, как описано в примере 1, таблетку размерами: диаметром 3 дюйма (76,2 мм) и толщиной 1 дюйм (25,4 мм), состоящую из орто-фенилфенола и пара-диоксанона в весовом соотношении 1:10, покрывали методом погружения этилен-винилацетатным сополимером, и пять отверстий в покрытии размерами 1/16 дюйма (1,59 мм) шириной и 1 дюйм (25,4 мм) длиной создавали на боковой стороне таблетки на одинаковом расстоянии друг от друга. Эта таблетка использовалась в туалетном унитазе, где она обеспечивала эффективное гермицидное действие в течение нескольких недель при нормальных условиях эксплуатации туалета.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа изготовления твердой цилиндрической лекарственной формы с регулируемым выделением вещества с практически постоянной скоростью. Изобретение осуществляют путем смешения активного вещества с этиленвинилацетатом, далее смесь покрывают непроницаемым покрытием из этиленвинилацетата и создают механическим путем одно или более линейных отверстий в покрытии, являющихся параллельными боковой стороне цилиндра, при этом отношение ширины отверстия к длине периферической окружности цилиндра равно от 1:10 до 1:100, и цилиндр представляет собой таблетку или шарик. 10 ил.

Способ изготовления твердой цилиндрической лекарственной формы с регулируемым выделением вещества с практически постоянной скоростью путем смешения активного вещества с носителем, отличающийся тем, что наносят смесь из этиленвинилацетата и создают механическим путем одно или более линейных отверстий в покрытии, являющихся параллельными боковой стороне цилиндра, при этом отношение ширины отверстия к длине периферической окружности цилиндра равно 1:16 1:100, и цилиндр представляет собой таблетку или шарик.