Капсула для перорального введения лекарственных веществ животным Советский патент 1986 года по МПК A61J3/07 

Описание патента на изобретение SU1222186A3

Изобретение относится к устройствам, обеспечивающим регулируемое введение лекарственных веществ в организм.

Известна капсула .для лекарственного вещества, имеющая по крайней мере одну стенку из полимерного материала, через которую лекарство проходит за счет диффузии.

Наиболее близкой по технической сущности к предлагаемой является капсула для перорального введения лекарственных веществ животным, содержащая корпус для размещения в нем лекарственного вещества по крайней мере с одной торцовой стенкой из по- рлстого материала, выбранного из групы, включающей полиэтилен, полипропилен, пористую керамику, поливи- нилхлорид, полистирол, политетрафторэтилен и пористые металлы, дпя обеспечения выделения лекарственного вещества с регулируемой скоростью в водную среду.-:

Однако известное устройство не обеспечивает достаточной продолжительности выделения лекарственного вещества, что снижает эффективность его использования.

Цель изобретения - увеличение продолжительности выделения лекарственного вещества.

Указанная цель достигается тем, что в капсуле для перорального введения лекарственных веществ животным содержащей корпус для размещения в нем лекарственного вещества по крайней мере с одной торцовой стенкой из пористого материала, выбранного из группы, включающей полиэтилен, полипропилен, пористую керамику, поливи- нилхлорид, полистирол, политетрафторэтилен и пористые металлы,для обеспечения выделения лекарственного вещества с регулируемой скоростью в водную среду, поры указанного пористого материала заполнены гидрогелем триацетата целлюлозы или поливинилового .спирта с резорцином.

На фиг.1 изображена капсула, продольный разрез; на фиг.2 - то, же, с перфорированной металлической про- кладкой; на фиг.З - пористая стенка; на фиг.4 - капсула с одной непроницаемой стенкой; на.фиг.5 - капсула, в которой проиицаемая стенка выполнена из пористого металла.

Капсула рдя перорального введения лекарственных веществ (фиг.1) состо1222186

ит из цилиндрической стенки I, выполненной из пористого материала, поры 2 которого содержат гидрогель, непосредственно через который жидкость

из водной среды (где находится капсула) диффундирует в капсулу и через который химическое вещество из капсулы диффундирует в жидкую среду. В апсупе находится химическое вещество 3, представляющее собой лекар- ство и растворимый в воде инертный носитель 4. Торцы капсулы представляют собой непроницаемые колпачки, или перекрытия 5.

Капсула может содержать, (фиг.2) перфорированную металлическую прокладку .6 из нержавеющей .стали, чугуна или пластика, служащую в качестве средства регулирования площади

поверхности пропитанной гидрогелем пористой стенки 1 и повьшающую вес капсулы.

Пористая стенка 1 содержит в порах 2 гидрогель 7 и находится в контакте с химическим веществом 3 и растворимым в воде инертным жидким носителем 4. . .

Капсула может иметь только одно непроницаемое перекрытие S (фиг.4). Капсула может быть выполнена таким образом (фиг.З), что ее торцовые стенки содержат поры 2 с гидрогелем, а цилиндрические выполнены в виде непроницаемого перекрытия 5 из нержавеющей стали, которое вместе с торцовыми стенками образует капсулу, в которой находится химическое вещество и инертный носитель 4.

Растворимый в воде жидкий иоси- тель выполняет несколько очень важных функций, таких как удаление воздуха «3 капсулы, что обеспечивает более высо,кую степень наполнения в ходе ее приготовления. Кроме того, указанный растворимый в воде жидкий инертный носитель выполняет полезную функцию, проявляющуюся в том, что при растворении химического вещества не происходит изменения объема по мере того, как это химическое вещество переходит из твердого или кристаллического состояния в состояние раствора.

Типичные растворимые в воде жидкие инертные носители включают моноОЛИ и полиоли, а также их простые эфиры, такие -как этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, сорбит, ди- и три

15

20

25

3 ,1222

тиленгликоль, ди- и трипропиленглиоль, 1,2-диметоксиэтан, моноалкило- ые (С.ь) простые эфиры этилена и пр-- иленгликоли; N,й-диметилформамид, иметилсульфокси;с5, и так далее. Эти . нертные носители должны быть химиески совместимы с гидрогелем.

Количество растворимого в воде идкого носителя, приходящегося на единицу веса лекарства, зависит от д характеристик этого лекарства. Обычно кохшчество такого носителя должно быть достаточным для того, чтобы смесь лекарства с этим носит.елем имела форму KOMnaKTkoft массы, и это ко личество легко определяется экспериментальным путем,

В капсуле могут использоваться моющие средства в количестве вплоть до 20 мас.% от общего весового содержания капсулы (химическое вещество, включая лекарство, плюс при желании носитель и моющее средство) с целью снижения до минимума возможного засорения устройства в процессе их использования. Наиболее типичными моющими средствами являются неорганические или органические по своей природе вещества, включающие гекса- метафосфаты и триполифосфаты натрия и калия, натрийлаурилсульфат, натрий- глицерилмонолаурилсульфат, диоктил- натрийсульфосукцинат, бис-(1-метил- амил)натрийсульфосукцинат-, полиокси- этиленсорбитмоноолеат и другие сложные эфиры жирных кислот.35

Используемые пористые материалы могут быть изотропными, т.е. имеющими однородную пористую структуру по всему сечению материала, или же могут быть анизотропными, т.е. иметь неоднородную пористую структуру. Они могут быть нерастворимыми и химически неактивными по отношению к окружающей среде и к содержимому капсулы.

Обычно могут использоваться пористые материалы с размером пор примерно 1-100 мкм. Необходимы пористые материалы с пористой структурой, содержащие непрерывные поры, т.е. поры, имеющие открытые выходы с обеих поверхностей пористой стенки, которая состоит из этих материалов. Для того, чтобы облегчить перенос лекарства из капсулы в окружающую среду, поры или часть пор пористого 55 материала заполняется гидрогелем. Такое сочетание пористого материала с гидрогелем приводит к тому, что

30

40

45

50

5

0

5

2

5

5

0

0

5

0

186

капсула нечувствительна к зпсорению и выдерживает физические поврежде- чия в условиях обычного использования . Капсулу успешно используют для жвачных животных и особенно для крупного рогатого скота и овец. Содержащие гидрогель поры позволяют проходить жидкости (воде) через находящиеся в самом гидрогеле поры за счет диффузии из среды, в которую помещено устройство регулируемого выпуска препарата, в капсулу, в которой растворяется лекарство. Затем лекарство диффундирует через жидкость в порах гидрогеля, содержащего в порах барьера (или стенки) из пористого материала, со скоростью, зависящей от концентрации лекарства в растворе в капсуле,от сопротивления, оказываемо го барьером, т.е. от жидкости, находящейся в порах гидрогеля, и от эффективной площади поверхности пористой части стенки.

Наиболее типичными гидрогелями, которые могут использоваться для заполнения пор пористого материала, являются следующие: триацетат целлюлозы в форме геля; гидрогели ацетата целлюлозы, полученные из ацетата целлюлозы с содержанием ацетила 20- 40%; полимер оксиэтилметакрилата; сшитый поперечными связями поливиниловый спирт; агароза; полиакриламид; сшитый поперечными связями частично гидролизованный поливинилацетат, ок- сиэтилакрилат, диэтиленгликольмоноак- рилат, диэтиленгликольмономет акри- лат, 2-оксипропилакрилат, 2-окси- пропилметакрилат, 3-оксипропилакри- лат, 3-оксипропилметакрила т , дипро- пиленгликольмонометилакрилат, винил- пирролидон, акриламид, метакрил- амид, N-пропилакриламид, N-изопро- пилметакриламид, N-метилакриламид, Ы-2-оксиэтилметакриламид; гидроге- ли полиуретана, включающие слабо сшитые поперечными связями полимеры с концевыми группами изоцианата,. которые являются продуктом реакции поли(алкиленокси) полиоля с органическим диизоцианатом слабо сшитым поперечными связями с водой или органическим полиамином; сополимеры оксиал- килакрилатов с ненасыщенными этиленовыми связями с метакрилатами и ал- коксиалкиленгликольакрилатов с метакрилатами; полиэфирные полиуретановые смолы, полученные путем химического взаимодействия органического диизоцианата со смесью по меньшей мере двух диолов, один из которых представляет собой растворимый в воде полиалкиленгликоль с молекулярным .весой 3000-30000 и другой представляет собой оксиалкилированный дифе- нол, содержащий 2-20 оксиалкилено- вых групп.

Беда, присутствующая в порах гидрогеля, может быть легко заменена водорастворимыми жидкостями, такими как растворимые в воде жидкие инертные носители, описанные вьппе. Для замены воды могут также использоваться другие водорастворимые жидкос VH,включая спирты, содержащие 1-4 атомов углерода. При практическом осуществлении процесса для того, чтобы стабилизировать устройства, соответствующие изобретению, особенно в тех случаях-, когда гидрогель представляет собой гелеобразный триацетат целлишозы, воду гидрогеля заменяют соответствующей водорастворимой жидкостью, давление пара которой ниже давления пара воды, в связи с чем капсулы могут сохраняться без потери эффективности действия в результате высушивания гидрогеля. В случае, когда в капсуле используется комбинация растворимого в воде жидкого носителя с лекарством, желательно использовать ту же жидкость для замены воды в гидрогеле.

Пористая стенка, контактирующая с содержащей лекарство капсулой, может быть выполнена из любого из множества материалов. Этот пористый материал может полностью окружать капсулу или может составлять- лишь часть стенки, окружающей капсулу. Соответствующие пористые материалы, используемые для данной цели, включают пористые металлы, пористую керамику, агломерированный полиэтилен, агломерированный поли (ви- нилхлорид), агломерированный полипропилен, агломерированный полистирол и агломерированный политетрафторэтилен, пористые полимеры.

Соответствующие используемые для данной цели пористые тканевые материалы представляют собой полипропилен и полиэтилен, и особенно такие тканевые материалы, которые носят общее название фильтровальная ткань, а именно : стекло, политетрафторэтилен, найлон, хлопок, модифицированны

0

5

0

5

0

5

5

0

5

акриловые волокна, т.е. акриловые волокна, состоящие из длинных цепей синтетического полимера, содержащего 35-85% акрилонитриловых звеньев; акриловые волокна, т.е. синтетические полимеры, содержащие минимум 85 нес.% акрилонитрила; полиэфиры, т.е. длинные молекулярные цепи синтетического полимера, содержащие не менее 85 вес. 7, сложного эфира двухатомного спирта с терефтао:овой кислотой; поливинилацетат, поливинилхлорид, поливинилацетатвинилхлорид, поливиниловый спирт, винилацетат, поливинил- алкиловые простые эфиры; полимеры ви- нилиде11цианида, винилиденхлорида, ви- нилиденфторида; полимочевины. Наряду с перечисленными могут использоваться- металлические сетки или фильтровальные ткани, включающие такие, которые изготавливаются из нержавеющей стали, углеродистой стали, латуни, меди, , различных сплавов, таких как никель-медные сплавы и другие.

Выбранный тканевьй материал должен быть совместимым с .гидрогелем, которым он.должен быть пропитан, и должен отвечать требованиям в соответствии с целевым назначением капсулы. Например, если капсула предназначена для ввода лекарства в организм жвачных животных в течение продолжительного периода времени, то в качестве тканевого материала не должен использоваться хлопок, поскольку он будет разлагаться в организме жвачных животных. Хлопок может быть использован в устройствах, служащих для регулируемого выпуска химического вещества в водную среду, например в аквариумы или водоемы. Найлон не может быть использован в качестве тканевого материала, когда в качестве гидрогеля используется гелеобразный триацетат целлюлозы, поскольку он будет разлагаться муравьиной или уксусной кислотой 5 при- йеняемой в процессе пропитки ткани.

Пропитанные гидрогелем пористые тканевые материалы должны безусловно обладать достаточно высокой прочностью, долговечностью и инертностью по отношению к лекарству и к той среде, в которой используется устройство, так,чтобы устройство регулируемого выпуска препарата, изготовленное из этого материала, сохраняло

свою физическую и химическую целостность в течение всего срока службы.

Пористый материал пропитывается ответствующим гидрогелем уже изве- стным для специалистов в данной области способом. Наиболее успешный и относительно простой способ пропики пористого материала триацетатом целлюлозы в форме геля, являющимся наиболее предпочтительным гелем, заключается в введении раствора триацетата целлюлозы в муравьиной или в уксусной кислоте в поры пористого материала путем погружения тканево- го материала в раствор триацетата целлюлозы, находящийся в сосуде, в котором создается вакуум. После пропитки наполненный триацетатом целлюлозы пластик коагулирует за счет контактирования с большим объемом воды и поддержания равновесия с этим объемом воды, в результате чего образуется пропитанный гидрогелем материал. В случае, когда пори- стый материал представляет собой агломерированный полиэтилен и гидрогель представляет собой триацетат целлюлозы в форме геля, то в качестве растворителя триацетата целлюло- зы более предпочтительной является уксусная кислота, а не муравьиная кислота, поскольку она смачивает полиэтилен лучше, чем муравьиная кислота, и таким образом она облегчает приготовление пропитанного гидрогелем пористого материала.

В случае, когда гидрогель получен из 2-оксиэтилметакрилата, сшитого поперечными связями с этиленгликоль- диметакрилатом, пропитку пористого материала осуществляют путем заполнения его пор смесью 2-оксиэтилмет- акрилат-этиленгликольдиметакрнлат и последующей полимеризации этой смеси непосредственно в порах мате- . при введении катализатора со Свободными радикалами такого как грет-бутилнадоктоат. Таким же образом осуществляется пропитка пористых материалов стенок другими гидрогелям и процесс получения гидрогелей осуществляют непосредственно в порах при использовании соответствующих реагентов. В случае, когда гидрогель представляет собой сщитый поперечными связями поливиниловый спирт, поры заполняют смесью поливинилового

, JQ 5 20 25 о

35

д« ,(

0

S

спирта (10%-ный водный раствор) и резорцина (2-3%-ный)..

. Дпя изготовления капсул, стойких при хранении до их практического использования, наполненные гидрогелем поры освобождают от водь: путем наполнения их равновесным количеством соответствующей растворимой в воде жидкости, например растворимыми в воде жидкими инертными носителями, перечисленными вьше. Было установлено, что целесообразно заменять воду в за- полнениых гидрогелем порах пористого материала стенки той же растворимой в воде жидкостью, которую используют в качестве инертного носителя в кап- ,суле, когда капсула состоит из смеси химического вещества с инертным носителем. Если капсула состоит лишь из одного химического вещества, то выбор растворимой в воде жидкости, вытесняющей воду из гидрогеля в содержащих гидрогель порах пористой стенки, определяют исключительно конечным назначением капсулы, однако в любом случае требуется использование физиологически приемпемой растворимой в воде жидкости. Такую жид- кость желательно вводить в гидрогель во. время приготовления пористой стенки, поры которой содержат гидрогель, до заполнения капсулы устройства.

Наиболее предпочтительной формой капсулы является форма закругленного тела. Закругленное (сферообразное) тело вводят в организм жвачных животных предпочтительно через рот, таким образом, что оно остается в ретикулярном мешке желудка в течение продолжительного периода времени, в ходе которого оно непрерывно выпускает лекарство с регулируемой скоростью

Для того, чтобы данное закругленное тело после ввода его в ретикулярный мешок желудка крупного рогатого скота бставалось там в течение продолжительного периода времени, необходимо, чтобы это тело имело плотность не менее 2,0 г/мл. Практически эта плотность может изменяться от минимум 2,0 вплоть до 7 или даже более.

Общий размер.этого закругленного тела зависит от дозы, которая должна быть введена в организм, и от размера, который может быть практичес. ки приемлем. После того, как определен желаемый размер, вес данйого

9

закругленного тела может быть дополнительно увеличен до достижения желаемой средней плотности.

При вводе в организм овец- минимальный вес закругленного тела плотностью 4 г/мл, которое должно сохраняться в организме, составляет примерно 1 г. При вводе в организм крупного рогатого скота минимальньтй вес закругленного тела со сред1 ей плотностью 4 г/мл составляет примерно 5г.

Капсулы могут быть использованы как имплантанты с целью ввода лекарства с регулируемой скоростью в организм хозяина. Другие формы применения включают таблетки, принимаемые через рот или кладущиеся под язык, пессарии, свечи, повязки и кожные пластыри , Другой областью применения капсул является введение удобрений и пестицидов в среду для разведения рыб, в том числе в аквариуьы и в водоемы для разведения рыб; в дренажные каналы, каналы и емкости с целью предотвращения развития водорослей; а также в водные источники, особенно такие, которые служат для пит ья-животных и домашней птицы при необходимости их лечения или профилактической обработки.

Типичными лекарствами, которые могут использоваться в капсулах, соответствукищх изобретению, являются следующие: глинистогонные средства, включакндие соли морантеля, пирантеля, оксантеля,пиперазина, диэтилкаррамазина, левамизола, тет- рамизоля и гидромицина В; антибактериальные средства, включающие соли тетрациклонов, такие как 5-ок ситетрациклин, хлортетрациклин,дикси циклин и их основания Манниха; пе- нициллины, такие как ампициллин, пенициллин; аминогликозиды, такие как неомицин, стрептомицин, апрами- цин, бацитрацин, в виде соединений цинка или производного мети- лендисалициловой кислоты; макро- лиды (вещества с макроциклическим лактонным кольцом), такие как зрит- ромиции, олеандомицин и тилозин;стимуляторы антибактериального роста, такие как соли авопарицина, поли- миксина, линкомицина, бамбермицина и эфромицина; стимуляторы гормонального роста, включающие диэтилстильбестрол,зеараланол; антипаразитические средства, такие как ампромит;

22186 0

питательные вещества, такие как растворимые соли магния, селена, меди;, витамины, такие как тиамингидрохло- рид; лекарственные сульфамидные прес параты, такие как сульфаметазин; моллюсцициды, такие как N-тритил- морфолин; аг-енты, предотвращающие вздутие зкивота, такие как этоксила ты спирта поли(оксиэтилен полиСок Q сипропилен) - поли(оксиэтилен)-полиме ры, например полоксален.

Непрерывное и регулярное введение противоглистного средства, например морантеля, в ретикулярный мешок же-

5 лудка Жвачных животных в весенний сезон выгона, когда степень заражения пастбиш невелика, приводит к уничтожению инвазионных яиц гельминтов, а следовательно, и к подавлению образо20 вания личинок, что и поддерживает низкое содержание паразитных червей (глистов) в животных. Таким образом, инфекционное заражение жвачных животных, пасущихся на том же выгоне

25 в летний период времени, сводится к минимуму. Данный способ борьбы с гельминтами особенно желателен и имеет большую ценность дня телят, поскольку телята очень восприимчи, вы к гельминтам, когда они впервые выпускаются на выгон. Последовательное применение закругленных тел снижает объем гельминтного заражения в заданном месте расположении этих тел. При осуществлении способа борьбы с

паразитами введение лекарства происходит в период весеннего размножения, а не в период сильного заражения выгона, вывода личинок и заражения паразитными червями (глистами),

которое приводит к заболеванию яя- вотных и снижению их продуктивности. Пастьба жвачных животных, в ретикуляр-- ном мешке желудка которых содержится одна или более предлагаемых капсул,

5 которые обеспечивают регулируемый и непрерывный выпуск противоглистного (или глистогонного) средства, например морантеля, в указанный ретику- л ярный мешок желудка, на выгоне в ве50 сенний период, т.е. когда личиночное заражение минимально или близко к минимальному, позволяет снизить до минимума сезонное увеличение личиночного заражения почвы выгона и

55 обеспечивает задату животных, пасущих ся на этом выгоне, в течение всего сезона выгона. Особенно желательными противоглистными средствами, служащими для указанных целей, являются растворные в воде соли (Е)-1,4,5, 6-тетрагидро-1-метил-2-.2-( 3-метил- 2-тиенил)этенил пиримидина (моран-. теля) . (Е)-1,4,5,6-тетрагидро-l-мe- тил-C2-2-(2-тиeнил) этенил пиримидина (пирантеля) и (+)-2,3,5,6-тет- рагидро-6-фенилимидазо С2,1-бЗ тиазо- ла (тетрамизоля), а также левамизо- ла Ы /-форма этой соли (левовра- щающая форма). Типичными из указанных предпочтительных водорастворимых солей пирантеля и морантеля являются соли винной и лимонной кислот, а также тетрамизола и левамизола, соли хлористоводородной кислоты.

Закругленные капсулы вводят в ор- ганизм животных через рот посред- ством, например, распьшителя. При использовании данных устройств в организме телят желаемая средняя скорость выпуска морантеля (рассчитанная по основанию) в случае непрямого воздействия на гельминтов составляет примерно 60-200 мг (основания морантеля) в день в течение примерно 60 дней, что охватывает обычный максимальный срок жизни личинок весеннего периода, при прямом способе воздействия на гельминтов желательны более продолжительные периоды выпуска лекарства в пределах 60-120 дней, поскольку время, в течение которого выгон подвергается сильному заражению, длится с середины лета до осени. Скорости выпуска препарата 60-150 мг в день (в расчете на основание морантеля) обеспечивают эффективное устранение гель- минтного заражения в течение всего указанного периода выпуска. При использовании капсул для более крупных животных в организм зтих животных можно вводить более одной капсухш. В случае непрямого воздействия на гельминтов при использовании солей пирантеля или левамизола желательные средние скорости выпуска каждого из этих лекарств (из расчета на свободное основание) составляют примерно 100-400 мг в день и 100 - 500 мг в день соответственно в течение примерно 60 дней. В случае пря- мого воздействия скорость выпуска пирантеля (из расчета на свободное основание) составляет примерно lOOr 300 мг в день и скорость выпуска лег. замизола (из расчета на свободное основание) составляет примерно 100-JOO мг в день и скорость выпуска левамизола (из расчета на свободное основание) составляет примерно 100-400 мг в день для обеспечения эффективного устранения гельминтного заражения в течение 60-120 дней.

Пример 1. Закругленная капсула, состоящая из агломерированного полиэтилена, поры которого заполнены триацетатом целлюлозы в форме геля,

Q и из капсулы, содержащей тартрат морантеля в смеси с полиэтиленгликолем 400 и гексаметафосфатом натр ия, а также включакицее дырчатый патрубок из нержавеклцей стали, приготавлива- i

ют следующим образом.

Один конец трубки из.агломерированного полиэтилена со средним раз- ; мером пор 10 мкм, наружным ром 25,4 мм и внутренним диаметром

д 22,235 мм и длиной 7,938 см погружают в 10%-ный раствор ацетатбутирата целлюлозы в хлористом метилене на глубину 4,763 мм. Затем его высушивают в воздухе, а другой конец

5 трубки погружают в раствор ацетатбутирата целлюлозы на глубину 9,525 мм и высушивают. Данный этап повторяют. Конец трубки снова погружают в раствор ацетатбутирата целлюлозы на 30 с, высушивают воздухом в. течение 60 с, диск из ацетатбутирата целлюлозы диаметром 22,225 мм, толщиной 3,175 мм вставляют в конец трубки таким образом, чтобы обеспечивалась плотная пригонка его с кон5 цом трубки. Перед вставлением в конец трубки диск из ацетатбутирата целлюлозы погружают на 60 с в хлористый метилен, на поверхности которого он плавает. Затем эту трубку

прокатывают по лабораторному столу, нажимая пальцами на ее конец, где , находится диск, с тем, чтобы гарантировать полное скрепление диска с трубкой. В эту трубку вставляют

5 резиновую пробку, имекицую одно отверстие, в которое вставлена стеклян- . ная трубка, такой да1ины, что она проходит через резиновую про&ку (-с одним от-верстием) вакуумируемой колбы,

0 когда эта трубка остается на дне колбы. Выступающий конец трубки затем соединяют с колбой, .содержащей

6%-ный раствор триацетата целпюло- i эы в муравьиной кислоте, и в этой колбе создают вакуум равный примерно 150 мм рт.ст. Когда раствор триацетата целлюлозы покрывает наружные стенки трубки, которые не

0

.13

погружены в ацетатбутират целлюлозы, трубку извлекают из вакуумируемой колбы и с нее удаляют (путем вытирания ) триацетат целлюлозы. Затем трубку переворачивают так, чтобы иэ ее внутренней части был удален триацетат целлюлозы. Наружные и внутренние открытые концы этой трубки насухо вытирают полотенцем. Далее трубку погружают в дистиллированную воду, где она находится в состоянии равновесия в течение ночи. Затем ее удаляют из воды, наружную поверхность вытирают насухо полотенцем, и избыток воды удаляют из внутренней ее части путем встряхивания. Этапы пропитки пор этой трубки триацетатом целлюлозы и поддержание ее в состоянии равновесия в дистиллированно воде повторяют. Затем трубку выдерживают в состоянии равновесия в течение 4 ч в водопроводной воде.

После этого трубку подвергают испытанию на утечку, подсоединяя ее к источнику азота, погружая ее в во- ду и создава; в ней даштение азота 0,28 кг/см в течение 10 с. Если такое испытание обнаруживает утечку, то этапы пропитки и выдержки в воде в состоянии равновесия повторяют. Затем трубку вьщерживают в состоянии равновесия в течение ночи в поли этиленгликолё, извлекают из поли- этиленгликоля и высушивают в перевернутом положении в течение 4 ч. Избыток полиэтиленгликоля удаляют с на- ружной поверхности трубки, вытирая ее полотенцем, и дырчатый патрубок из нержавеющей стали наружным диаметром 22,225 мм, внутренним диаметром 18,923 мм, длиной 6,985 см, име- Ю1ЦИЙ 16 круглых отверстий, расположенных друг от друга на одинаковом расстоянии, диаметром 7,114 мм, всталяют в эту трубку до тех пор, пока он не подойдет вплотную к перекры тому крицу трубки. При этом удаляют избыток триацетата целлюлозы, который является результатом вставления патрубка, плотно посаженного в этой трубке. Затем в открытый конец труб- ки, наполненной патрубком из нержавеющей стали, вставляют диск из аце- татбутирата целлюлозы (толщиной 3,175 мм), и эту трубку подготавливают таким образом, что ее конец на- полняют диском.

Далее диск удаляют, и в трубку, наполненную гомогенной смесью, сос0

1

,

5 5 0 5

тавляющей из тартрата морантеля (63,31%), полиэтиленгликоля (26,61%) и гексаметафосфата натрия (10,08%), вставляют конец патрубка из нержавеющей стали. Открытый конец трубки заполняют 1 0%-11Ь м раствором ацетатбу- тирата целлюлозы, который далее быстро сливают, и открытый конец трубки погружают в раствор ацетатбутира- та целлюлозы на глубину 6,35 мм и высушивают. Затем диск из ацетат- бутирата целлюлозы (который предварительно до его непосредственного использования погружался на 60 с в хлористый метилен, где он свободно плавал) вставляют в открытый конец трубки, при этом на диск нажимают с такой силой, чтобы он непосредственно прилегал к патрубку из нержавеющей стали. Затем трубку прокатывают по лабораторному столу, нажимая пальцами таким образом, чтобы гарант тировать полное скрепление диска с трубкой. Эту трубку высушивают в течение 1 ч, после.чего каждый ее конец погружают в 10%-ный раствор аце- татбутирата целлюлозы на глубину 6,35 мм и высушивают. Вес этой закругленной капсулы составляет примерно 90 г, из которых 24,8 г приходится на лекарственную смесь. Плотность такого закругленного тела составляет 2,2 г/мл. При осуществлении испытания на крупном рогатом скоте в условиях виво такое устройство выпускает примерно 250 мг в день тартрата морантеля в течение примерно 60 дней.

П р и м е р 2. Три капсулы, приготовленные таким же образом, как описано в примере 1, подвергают испытанию в условиях витро ; они показывают постоянную скорость выпуска лекарства в течение 4-17 дней, причем средняя скорость вьтуска тартрата морантеля в случае всех трех закругленных тел составляет 0,927 г в день.

При испытаниях в условиях виво этих трех капсул приготовленных таким же образом, как описано в приме- I, и помешенных в ретикулярный мешок желудка жвачных животных, при извлечении этих тел по прошествии 30 дней обнаружено, что скорость выпуска тартрата морантеля составляет 0,224 г/день. Это отношение скорости выпуска лекарства при испытании в условиях витро к выпуску при испытании в условиях виво составляет 4 : 1 .

15

П р и м е р 3. Испытания в условиях виво двух капсул, приготовленных как описано в примере 1 и подвергнутых испытанию, как описано в данном примере, показывают среднюю постоянную скорость выпуска тартрата морантеля в течение 0-14 дней, равную 0,96 г/день.

Испытания в условиях виво идентичных закругленных капсул, помещенных в ретикулярный мешок желудка телят сроком на 30-60 дней, показали среднюю скорость выпус ка лекарства при испытании в условиях виво 0,224 г/день и отношение скорости выпуска лекарства в условиях витро к скорости в условиях виво составляет приблизительно 4:1.

П р и м е р 4. Приготавливают закругленные ампулы из трубок из нержавеющей стали, имеющих следующие размеры: наружный диаметр 22,225 мм, внутренний диаметр 21,336 мм, толищна стенки 0,889 мм и длина 3 см. На концах этих трубок делают резьбу (0,5 мм у каждого конца) для приема втулки, служащей для сохранения в заданном положении диска из пористого тканевого материала, пропитанного гидрогелем. Диски наружным диаметром 22,225 мм и толщиной 3,175 мм из полипропиленовой фильтровальной бумаги со средним размером пор 40 мкм и пропитанные триацетатом целлюлозы в форме геля приготавливают путем погрулсения их в 6%-ный раствор триацетата целлюлозы в муравьиной кислоте, содержащийся в сосуде, который может быть подвергнут вакуумированию до 25 мм рт.с или менее. Эту колбу и ее содержимое поддерживают в состоянии вакуума 10 мин, диски удаляют из колбы и стирают, с них избыток раствора триацетата целлюлозы. Затем их погружают в дистиллированную воду, где они находятся в равновесном состоянии в течение ночи. Далее эти диски извлекают из воды, высушивают полотенцем, и затем их вьщерживают в поли- эт.иленгликоле в состоянии равновесия в течение ночи. После этого диски извлекают и вытирают полотенцем. Пропитанные диски закрепляют в конце каждой из трубок путем вставления их посредине между прокладками толщиной 0,254 мм и того же диаметра, что и стальная трубка. Прокладку, находящуюся непосредственно около стальной

20

2218616

трубки, изготавливают из ацетатбу- тирата целлюлозы, а другую прокладку - из тонкой зубной резиновой пл..- стины. Затем на концы трубки одевают, г втулки из. нержавеющей стали, имеющие отверстие диаметром 21,336 мм. Далее эти трубки наполняют тартратом морантеля (63,3%-нь.й раствор), поли- этиленгликолем (26,6%-ньгй раствор) Q гексаметафосфатом натрия (10,1%-ный раствор) и другой конец каждой трубки закупоривают как описано выше. . Закругленные капсулы,содержащие 21,4 Е, тартрата морантеля, весят 97 г, JJ и имеют среднюю плотность 3,30 г/мл. Закругленные капсулы вводят в организм бычков, имеющих свищ в первом отделе желудка, с помощью пистолета- распылителя, и удаление этих тел через свищ осуществляют с интервалами 30,45,60,75 и 90 дней с целью определения количества лекарства, оставшегося в этих закругленных телах, и на основании этого количества рас- 25 считывают среднюю дневную скорость выпуска тартрата морантеля.

В каждом бычке бьшо обнаружено снижение количества фекальных инвазионных яиц паразитических червей.

П р и м е р 5. Согласно методике, описанной в примере 1, приготавливают четыре закругленных капсулы, состоящих из агломерированного полиэтилена со средним размером пор 10 мкм, поры которого заполняются

35 триацетатом целлюлозы в форме геля,

и включающих патрубки из нержавеющей стали, занимающие по своей протяженности лишь часть общей длины капсулы, так что остается часть капсулы, сво бодная из патрубка с содержанием цитрат морантеля (63,3%) в смеси с полиэтиленгликолем (26,6%-ный раст п вор) и гексаметафосфатом .натрия (10,1%-ный раствор). Однако в данном .

5 случае вместо дырчатого патрубка из нержавенхцей стали (как в примере 1) используют недырчатый патрубок р.аэ- мерами 5,08; 4,445, 3,175 см -. 1,905 см соответственно. Стенки этб0 го патрубка имеют толщину 0,165 см. Затем в каждую капсулу вводя-т лекарственную смесь таким образом, чтобы ширина лекарственной зоны над патрубками была равна 6,35, 12,70,

5 25,4 и 38,1 мм соответственно. В каждую из капсул вставляют заглушку из нержавеющей стали толщиной 12,7 мк и диаметром 22,225 мм, помещаемую

30

над лекарственной смесью. Концы капсул, в которых находится стальная заглушка, подготавливают таким образом, что дают возможность помещать диск из ацетатбутирата целлюлозы сверху заглушек и перекрывать концы капсул Общий вес отдельных капсул составляет 120; 115,4; 106,2 и 97,0 г соответственно. Вес лекарственной смеси находится в пределах 25,2-27,4 г на каждую капсулу. Плотности этих капсул равны 3,1, 2,98, 2,75 и 2,51 г/мл соответственно. П р и м е р 6. Испытания, прово)0 гидрат полимиксина (79,5%); глицер (15,0%-ный раствор); лаурилсульфат натрия (5,5% раствор)j полугидрат хлоргидрата линкомицина; тетрагид- рат ацетата магния (77%-ный раствор

димые в условиях витро ;на определе- ,j сорбит. (15%-ный раствор); диоктилдинатрийсульфосукцинат (8%-ный раствор) .

ние скорости выпуска цитрата моран- теля из капсул, описанных в приме-. ре 5, показывают, что каждая из этих капсул обеспечивает постоянную скорость выпуска лекарства в течение 3- 21 дней. Наиболее легкие из четырех капсул, описанных в примере 5, т.е. имеющие патрубок размером 1,905 см, показывают среднюю скорость выпуска цитрата морантеля 774,8 мг в день при постоянной скорости его выпуска в течение 3-21 дней.

Пример 7. Испытание четырнадцати капсул, приготовленных согласно примеру 1, проводимое на телятах в условиях виво, показывает среднюю скорость выпуска тартрата морантеля 238 мг в день в течение 60 дней. Стандартное отклонение составляет 67 мг (28%).

Пример 8. Капсулы приготавливают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, но используя вместо лekapcтвeннoй смеси, описанной в примере 1, следующие химические вещества, содержащиеся в капсуле: тартрат пирантеля (бЗ,3%-ный раствор)} тартрат морантеля; хлор- гидрат пирантеля; хлоргидрат тетра- мизола; хлоргидрат левамизола (85,0%динатрийсульфосукцинат (8%-ный раствор) .

П р и м е р 9. Таким же образом, как описано в примере 1, приготав20 ливают закругленные капсулы, состоящие из агломерированного полиэтилена, поры которого со средним размером 100 мкм заполняют поливиниловым спиртом, сшитым поперечными связями в

25 форме гидрогеля, и содержащие цитрат морантеля (63,3%-ный раствор), поли- этиленгликрль (26,6%-ный раствор) и гексаметофосфат натрия (10,1%-ный раствор), а также включаюпще дырчатый

2- патрубок из нержавеющей стали. Однако, вместо раствора триацетата цел- лншоэы в муравьиной кислоте раствор гидрогеля представляет собой водный раствор 10%-ного поливинилового спирта (88%-ный Гидролизованный поливи нилацетат), содержащий 3% резорцина. Капсулу после ее обработки в вакууме с Целью заполнения пор вытирают и выдерживают при температуре 0-(-10) С

40

в течение 5 ч с целью превращения полимера в гель. Выдержка трубки в воде в состоянии равновесия не является необходимой. Затем эту трубку подвергают испытанию на утечку, выдерживают в полиэтиленгликоле в

ный раствор); глицерин (15,0%); цит- 5 состоянии равновесия, заполняют и за- рат диэтилкарбамазина; гидромицин В; полуалкоголят полугидрата доксицик- лина; бацитрацинметилендисалициловая кислота (66,0%-нь1й раствор), сорбит (22,0%-ный раствор); лаурилсульфат 50 натрия (12,0%-ный раствор); ампициллин, натриевая соль (63,5%-ный раствор), полиэтиленгликоль (26,5%-ный раствор); гексаметафосфат натрия

купоривают, как описано в примере 1.

Испытание,проводимое в условиях витро, показывает.регулируемый вы-, пуск цитрата морантеля.

Пример 10. Повторяют процедуру, описанную в примере 1, но используя трубки из агломерированного полиэтилена длиной, составляющей половину, и диаметром, составляющим

(10,0%-ный раствор); натрийпенициллин 55 половину от размеров трубки, исполь- (натриевая соль пенициллина) (67,3%- зуемой в примере 1. Получаемые в ре- ный раствор); N N-диметилформамид зультате закругленные капсулы служат (22,2%-ный раствор); глицерилмоно- для ввода в организм овец и обеспечилаурилсульфат натрия (10,5%-ный раствор); комплексное неомициновое соединение (68,5%-ный раствор); диме- тилсульфоксид (22,5%-ный раствор);

лаурилсульфат натрия (10,0%-ный

раствор); стрептомицинтрихлоргидрат; хлоргидрат олеандомицина (80%-ный раствор); полиэтиленгликоль (20%-ный раствор); хлоргидрат тилозина; хлоргидрат полимиксина (79,5%); глицерин (15,0%-ный раствор); лаурилсульфат натрия (5,5% раствор)j полугидрат хлоргидрата линкомицина; тетрагид- рат ацетата магния (77%-ный раствор);

сорбит. (15%-ный раствор); диоктилсорбит. (15%-ный раствор); диоктилдинатрийсульфосукцинат (8%-ный раствор) .

П р и м е р 9. Таким же образом, как описано в примере 1, приготавливают закругленные капсулы, состоящие из агломерированного полиэтилена, поры которого со средним размером 100 мкм заполняют поливиниловым спиртом, сшитым поперечными связями в

форме гидрогеля, и содержащие цитрат морантеля (63,3%-ный раствор), поли- этиленгликрль (26,6%-ный раствор) и гексаметофосфат натрия (10,1%-ный раствор), а также включаюпще дырчатый

патрубок из нержавеющей стали. Однако, вместо раствора триацетата цел- лншоэы в муравьиной кислоте раствор гидрогеля представляет собой водный раствор 10%-ного поливинилового спирта (88%-ный Гидролизованный поливинилацетат), содержащий 3% резорцина. Капсулу после ее обработки в вакууме с Целью заполнения пор вытирают и выдерживают при температуре 0-(-10) С

40

в течение 5 ч с целью превращения полимера в гель. Выдержка трубки в воде в состоянии равновесия не является необходимой. Затем эту трубку подвергают испытанию на утечку, выдерживают в полиэтиленгликоле в

состоянии равновесия, заполняют и за-

купоривают, как описано в примере 1.

Испытание,проводимое в условиях витро, показывает.регулируемый вы-, пуск цитрата морантеля.

Пример 10. Повторяют процедуру, описанную в примере 1, но используя трубки из агломерированного полиэтилена длиной, составляющей половину, и диаметром, составляющим

191

вают регулируемый выпуск противоглисного средства в течение продолжительного периода времени при испытании в условиях виво,

Пример 11. Повторяют процедуру, описанную в примерах 1 и 5, но используя вместо агломерированного полиэтилена нижеследуюгщие микропористые материалы: пористая керамика, пористая сталь, агломерированный поли- пропилен, агломерированный политетрафторэтилен, агломерированный поливинил хлорид, агломерированный полистирол (средний размер под каждого материала составляет 100 мкм).

Каждая из закругленных капсул,приготовленных указанным образом, обеспечивает регулируемой выпуск химического вещества в течение продолжительного периода времени при испытании в условиях витро.

Пример 12. Приготавливают закругленные капсулы из трубок из нержавеющей стали, имеющих следующие размеры: наружный диаметр 22,225 мм, внутренний диаметр 21,336 мм, толщина стенки 0,889 мм и длина 7,62 см. На концах трубок имеется резьба для . принятия втулки, которая служит для сохранения в заданном положении пористого диска, пропитанного гидрогелем. Диск наружным диаметром 22,225 мм и толщиной 3,175 мм, изготовленный из агломерированного полиэтилена, пропитывают триацетатом целлюлозы в форме геля путем погружения их в . 6%-ный раствор триацетата целлкшо- зы в уксусной кислоте, содержащийся в сосуде, который может оы ть ьакуу- мирован до остаточного давления 25 мм рт. ст. или менее. Колбу и ее содержимое вьщержнвают в вакууме примерно в течение.10 мин, диски удаляют и вытирают их для удаления избытка раствора триацетата целлюлозы. Затем их погружают в дистиллированную воду, где они выдерживают в состоянии равновесия в течение ночи. После этого диски извлекают из воды, вытирают полотенцем и выдерживают в равновесном состоянии -в поли этилен гликоле в течение ночи. Далее диски извлекают и вытирают полотенцем.

Пропитанные диски закрепляют с од- ого конца каждой из трубок путем рставления их в середину между двумя прокладками толщиной 0,254 км и того же диаметра, что н стальная трубка. Прокладка, находящаяся непосредствен

s

2

..

5 0 5 0

5

0

18620

но около стальной трубки,состоит из ацетатбутирата целлюлозы, а другая состоит из тонкой зубной резиновой пластины. Затем на концы трубки одевают втулки из нержавеющей стали, имеющие отверстие диаметром 21,236 мм. Далее эти трубки наполняют желаемыми химическими веществами, другой конец каждой трубки закупоривают как описано выше.

Таким образом получают капсулы, содержащие цитрат морантеля (63,3%-ный раствор); полиэтиленгликоль (-26,6%-ный раствор), гексамета- , фосфат натрия (10,1%-ный раствор), хлоргидрат окситетрациклина, циТрат тарантеля (88%), глицерин (12%),тар- грат пиран ;еля (63,3%-ный раствор), ролиэтиленгликоль (26,6%) лаурилсуль- фат натрия (10,1%-ный раствор),хлор- гидрат тетрамизола, полоксален,хлор- гидрат эритромицина, хлоргидрат тиамина . Пример 13. Повторяют процедур ру, описанную в примере 1, с тем исключением, что закругленные капсулы заполняют тартратом морантеля. Эти закругленные ампулы весят 84,0 г, из которых 18,6 г приходится на тар трат морантеля.

При испытании этих закругленных капсул в условиях витро согласно описанной процедуре достигается регулируемая и почти постоянная скорость выпуска тартрата морантеля в течение периода испытания 8-20 дней, средняя скорость выпуска тартрата морантеля составляет 1,36 г/день.

Пример 14. Трубку из низкоуглеродистой стали следующих размеров: длина 8,77 см, внутренний диаметр 2,16 см, наружный диаметр 2,54 см, и имеющую паз глубиной 0,15 см и щириной 0,6 см, расположенный на расстоянии 0,1 см от каждого ее конца для вставления алюминиевого буртика, и проходящий через всю окруаг ность трубки, перекрывают с одного жонца диском из сверхмолекулярного

/

агломерированного полиэтилена средний молекулярный вес 2-4 млн).

Средний размер пор материала составляет 10 мкм, который пропитывают триацетатом целлюлозы в форме геля, как описано в примере 12. Этот диск диаметром 2,54 см и толщиной 0,16 см вставляют в трубку с алюминиевым буртиком. Трубку затем перевора швают и заполняют гомогенной смесью, содержа21

«left 5ч,4% тартрата морантеля, 35,6% полиэтиленгликоля и 10% гексаметафос- фата натрия. Процесс уплотнения с использованием диска и буртика повторяют до окончательного получения закругленного тела. Общий вес этого закругленного тела составляет 145,1 г 41,4 г приходится на лекарственную смесь. Плотность этой закругленной капсулы 2,8 г/мл.

Алюминиевые буртики, расположенные у каждого конца трубки, имеют площадь центрального отверстия 3,25 см , так что общая площадь, до- . ступная для прохождения Лекарства,составляет 6,5 см Ч Эти закругленные тепа обеспечивают регулируемый выпуск тартрата морантеля в организме крупного .рогатого скота в течение примерно 90 дней.

Пример 15. Алюминиевьп цилиндр длиной 6 см, наружным диаметром 2,} см и толщиной стенки 0,1 см, имеющий паз у открытого конца для вставления уплотнения в виде алюминиевого буртика, наполняют смесью, содержащей 70% хлоргидрата левамизола и 30% поли- этиленгликоля, и закупоривают диском из агломерированного высокоплотного (0,95-0,97 г/мл) полиэтилена, пропитанным триацетатом целлюлозы в виде геля согласно способу, описанному в примере 12. Данное закругленное тело имеет плотность 2,8 г/мл. В капсуле содержится 23,46 г лекарственной

122218622

телят в самом начале практического и пытания и через каждые четыре недели включали теленка индикатор, в кото ром не обнаружено паразитических чер

, вей. Каждого теленка индикатора де жали на выгоне в течение двух недель а затем уводили с выгона и загоняли в помещение на три недели, после чего убивали с целью выявления в них

JQ количества паразитических червей.

Телят, подвергаемых лечению, и те лят индикаторов пускали пастись на зараженный паразитный выгон, на котором в предыдущие лето и осень пас,5 ли зараженный паразитическими червям крупный рогатый скот. Это пастбище для выгона скота имело достаточные размеры, чтобы на нем могли пастись 44 животных одной особи в течение всего периода пастьбы, и это пастбище было разделено на четыре отдель ные равные по размерам зоны.

20

В организм телят, входящих в две 2J указанные группы, подвергаемые повторным 60-дневным экспериментам для выявления действия предлагаемого устройства, вводили через рот закруг ленную капсулу, приготовленную согла сно процедуре, описанной в примере 1 Эти закругленные капсулы .обеспечивают непрерывный выпуск тартрата моран теля со скоростью 250 мг на каждое животное в день (что эквивалентно 150 мг морантеля в форме основания)

30

смеси, эквивалентной 16,42 г хлоргид- З в течение 60 дней. Эти подвергаемые

рата левамизола. Используемый алю- миниевьй буртик имеет диаметр круглого отверстия, расположенного в центре, так что площадь, доступная для прохождения лекарства, составляет 0,95 см .

витро

Испытания, проводимые в условиях

при показывают, что закругленное тело выпускает хлоргидрат левамизола с регулируемой скоростью.

Пример 16. В данном примере описывается практическое испытание, проводимое на 40 опытных телятах одинаковых пород, веса (в ср.еднем 150 кг), которых до испытания не выпускали пастись на выгон..Эти телята были разделены на 4 группы по 10 телят, в каждой группе на основе их веса (табл.1). На двух группах проводились повторные эксперименты с введением предлагаемой капсулы и две другие группы были контрольными. В каждую из четырех групп испытываемых

. 2218622

телят в самом начале практического испытания и через каждые четыре недели включали теленка индикатор, в котором не обнаружено паразитических чер, вей. Каждого теленка индикатора держали на выгоне в течение двух недель, а затем уводили с выгона и загоняли в помещение на три недели, после чего убивали с целью выявления в них

JQ количества паразитических червей.

Телят, подвергаемых лечению, и телят индикаторов пускали пастись на зараженный паразитный выгон, на котором в предыдущие лето и осень пас,5 ли зараженный паразитическими червями крупный рогатый скот. Это пастбище для выгона скота имело достаточные размеры, чтобы на нем могли пастись 44 животных одной особи в течение всего периода пастьбы, и это пастбище было разделено на четыре отдельные равные по размерам зоны.

20

В организм телят, входящих в две 2J указанные группы, подвергаемые повторным 60-дневным экспериментам для выявления действия предлагаемого устройства, вводили через рот закругленную капсулу, приготовленную согласно процедуре, описанной в примере 1. Эти закругленные капсулы .обеспечивают непрерывный выпуск тартрата морантеля со скоростью 250 мг на каждое животное в день (что эквивалентно 150 мг морантеля в форме основания)

30

испытаниям группы животных получали данные: закругленные капсулы, вводимые че,рез рот за два дня до выгона их на пастбище в весенний период.

40 Присутствие закругленной капсулы в каждом экспериментируемом животном подтверждается с помощью металлического детектора через 24 ч после введения капсулы. После этого проводят

5 проверку сохраняемости в организме капсул с интервалами две недели. Все подвергаемые экспериментированию животные с вводимой в них капсулой, контрольные животные и животные ин50 дикаторы взвешивались до выгона на пастбище и в процессе выгона с интервалами 4 недели,

I::

После умерщвления животных прово- 55 дили расчет общего, количества паразитических червей в том числе на слизистой оболочке желудка, на тонкой кишке и легких.

231

Таблица 1

Тартрат морантеля,

250 мг/день А

То же

Контрольное испытание

То же

В

10 и 1 индикатор каждые 4 недели

То же

Как установлено, исследуемые груп пы имеют почти одинаковую скорость привеса в течение примерно первых трех месяцев. После этого периода времени привес контрольных грУпп животных замедляется и даже уменьшается со временем по мере увеличения числа паразитов на выгоне, В то же время привес подвергнутых лечению

5

1(

2218624

животных продолжается и почти равен привесу, наблюдаемому в ранний период выгона в поле.

У контрольной группы животных инвазионные яйца начали появляться в фекалии в начале июня, количество их достигало максимума в конце июля, после чего медленно снижалось в течение августа и сентября. Эти инвазионные яйца вызывали в результате увеличения на травяном покрове выгона количества личинок в конце июля, которое достигало максимума в августе,

У подвергаемых лечению групп наблюдаемое количество откладываемых инвазионных яиц в течение июня и июля чрезвычайно интенсивно снижалось, что отражалось на значительном снижении шсла личинок на травяном покрове выгона в течение июля и селтября.

Пример 17. Осуществляли а.на- логичные практические испытания таким ж& образом,.как описано в примере 16,но с использованием лишь одной 25 подвергаемой лечению группы (группы с вводом предлагаемой капсулы и одной контрольной группы в каждом испытании). Полученные-при этом данные приведены в табл.2.

Т.а блица 2

15

20

25

Пример 18. Повторяли процедуру, описанную в примере 4, но используя вместо полипропиленовой фильтровальной ткани, пропитанной триацетатом целлюлозы в форме геля, нижеследующие пористые тканевые материалы, пропитанные триацетатом целлюлозы в форме геля:

Пористый тка- Средний невый мате- размер риалпор., мкм

Полиэтилен . 75

0

26

Политетрафторэтилен 100 Стекло60

Фильтрональ- нгя ткань из нержавеющей стали 80 Медная сетка 30 Модифицированное акриловое волокно10Сетка из никель-медного сплава 50

Похожие патенты SU1222186A3

название год авторы номер документа
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АЗИТРОМИЦИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 1995
  • Уилльям Дж.Куратоло
  • Хилар Л.Фридман
  • Ричард В.Корсмейер
  • Стивен Р.Ле Мотт
RU2130311C1
Устройство для длительного высвобождения лекарственного вещества в рубцово-сетчатом отделе желудка жвачных животных 1985
  • Джон Роберт Кардинал
SU1602389A3
ИЗДЕЛИЯ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫДЕЛЕНИЯ ОДНОГО ИЛИ НЕСКОЛЬКИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ 1992
  • Джон Роберт Кардинал[Us]
  • Скот Макс Хербиг[Us]
  • Ричард Вилкер Корсмайер[Us]
  • Джилин Ло[Tw]
  • Келли Линкольн Смит[Us]
  • Авинош Говинд Томбре[In]
RU2093147C1
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЦИЛИНДРИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ВЕЩЕСТВА С ПРАКТИЧЕСКИ ПОСТОЯННОЙ СКОРОСТЬЮ 1988
  • Гаутам Рамчандра Ранаде[In]
RU2072835C1
Устройство для приема внутрь лекарства жвачными животными и способ его применения 1989
  • Вилльям Томсон Росе Гримшоу
  • Эндрю Джон Ветерли
SU1780507A3
Способ получения кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида 1982
  • Джозеф Джордж Ломбардино
SU1122225A3
Способ получения твердой лекарственной формы 1989
  • Джон Роберт Кардинал
  • Скот Макс Хербиг
  • Ричард Вилкер Корсмайер
  • Джилин Ло
  • Келли Линкольн Смит
  • Авинош Говинд Томбре
SU1837873A3
ОРАЛЬНЫЕ ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ТОФАЦИТИНИБА С НЕПРЕРЫВНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2014
  • Хербиг Скотт Макс
  • Кришнасвами Срайрэм
  • Кушнер Iv Джозеф
  • Лэмба Маниша
  • Шток Томас Си
RU2674345C2
ОРАЛЬНЫЕ ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ ТОФАЦИТИНИБА С НЕПРЕРЫВНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2014
  • Хербиг Скотт Макс
  • Кришнасвами Срайрэм
  • Кушнер Iv Джозеф
  • Лэмба Маниша
  • Шток Томас Си
RU2790166C2
Способ получения производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей 1981
  • Майкл Росс Джонсон
SU1217254A3

Иллюстрации к изобретению SU 1 222 186 A3

Реферат патента 1986 года Капсула для перорального введения лекарственных веществ животным

Формула изобретения SU 1 222 186 A3

Фия.2

/

.

. . . «

t-г . «

л /

4jKMMMMifc VM m я

Фиг л

Фил..5

Составитель Е.Арская Редактор Н.Киштулинец Техред Г.Гербер Корректор В.Синйцкая

Заказ 1622/61 Тираж 660 г Подписное ВНИШШ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патеит, г. Ужгород, ул. Проектиая, 4

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1986 года SU1222186A3

Патент США J 3279996,кл.424-19, 1962
Патент США 3594469,кл.424-22, 1971

SU 1 222 186 A3

Авторы

Дэвид Самуэл Дресбак

Даты

1986-03-30Публикация

1979-05-07Подача