Устройство для длительного высвобождения лекарственного вещества в рубцово-сетчатом отделе желудка жвачных животных Советский патент 1990 года по МПК A61K9/50 

Фиг.;

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к устройствам, содержа- рщм лекарственные препараты, и может быть использовано в борьбе с паразитарными заболеваниями путем введения их в желудок жвачных.

Целью изобретения является повышение точности регулирования высвобождения лекарственного вегцества.

На фиг. 1 представлено трехслойное (сэндвич) слоистое устройство с незаи ищенными торцовыми стенками, аксонометрия; на фиг. 2 - то же, с частичным разрезом.

Устройство включает сердцевинный лист 1 с диспергированным в нем лекарственным Bei ecTBOM 2, покрытьв г с двух сторон непроницаемыми полимерными пленками 3. На сердцевинном листе 1 и полимерных пленках 3 выполнены сквозные отверстия 4.

Устройства могут иметь различные формы.

Пример 1. В сердцевинный лис устройства диспергируют морантель- цитрат в качестве лекарственного средства и полимерные пленки из зти- ленвинилацетатного сополимера (ЭВА).

Слой, содержаний 60% морантель- цитрата и 40% ЭВА (тип МИ-760 с содержанием винилацетата 19%, производство U.S.I. Кэмикэлс Ко., 99 Парк Авеню, Нью-Йорк, Р У 10016), готовят путем перемешивания в сухом виде 18,001 кг морантельцитрата и 12,000 кг ЭВА во вращаю цемся барабане из волокна емкостью 55 гал (208 л в .течение 30 мин. Затем его измельчают при высокой скорости для получени смеси, которую пропускают через сито 0,033 дюйма (0,0838 см), и перемешивают во вращаюр1емся барабане еще 30 мин.

Полученную смесь, пропускают через винтовой экструдер с одним винтом с отношением L:d 24:1, диаметром 1 1/4 дюйма (3,75 см) и с тремя обогреваемыми зонами, температура в которы составляет 88, 102 и 107 с, а скорость вращения винта 79 об/мин. Пресс-форма размером 6 дюймов (15,24 см) представляет собой съемную пластину с отверстиями 0,110 дюйма (0,279 см), температура пресс-формы составляет . Прошедигий экстру дер слой пропускают через трехроли- ковое натяжное прис7юсобление с ох- лаждаем.1ми роликами и собирают.

0

5

0

5

о

5

40

45

50

, Из полученного таким образом.листа нарезают куски прямоугольнЪй формы размером 4x7 дюймов (10,16x17,78 см), которые подвергают прессованию и течение 15 с под давлением 1500 фунтов (680 кг) при между двумя плитами до тол1 щны 0,065 дюйма (1,651 мм), а затем повторно обрезают до размера 4x7 дюймов (10,16-17,78 см).

Три таких листа сердцевинного слоя погружают в раствор ЭВА (тип МИ-760), 100 г толуола, для покрытия примерно 60% поверхности, и вешают в темном шкафу для высыхания. Через аналогичным образом обрабатывают (Остальную поверхность. Устройства дополнительно сушат в течение ночи в печи при 60 С, затем взвeIш вaют и измеряют их толщину. Устройства еще два ta раза покрывают раствором ЭВА-толуол для получения тройного покрытия ЭВА всех поверхностей.

В каждом из полученных устройств выштамповывают сорок отверстий диаметром 4 мм, расположенных симметрично в пять рядов по восемь отверстий в каждом.

Характерные данн1 1е этих устройств .: приведены в табл. 1 .

П р и м е р 2, Проводят высвобождение in vitro морантельцитрата с помощью трижды покрытых концентрических многослойных устройств примера 1. ,Цля этого устройство, содержащее морантельцитрат помещают в двухлитровую коническую склянку, которая зар1ищена от попадания света из-за светочувствительности морантельцитрата, добавляют 1700 мп О,1М буферного раствора фосфата (рН 6,5-6,6) и температуру склянки и содержимого поддерживают равной 22°С. Колбу, содержащую устройство, встряхивают с частотой 85 отклонений на 3 дюйма (7,62 см) и периодически отбирают образцы (пробы) по 5 МП. Объем отобранной пробы замещают эквивалентным объемом буферного сЬосфатного раствора и встряхивание колбы продолжают. Концентрагщю морантеля в пробах определяют спектрофотометрически путем измерения меры поглощения света образцом при 318 нм по сравнению со свежим буферным фосфатным раствором (рН 6,5-6,6). Концентрашш лекарственного вещества при спектрофотометри- ческом измерении приведена в табл. 2.

Пример 3. ПРОВОДЯТ высвобож- лекарственного средства из организма крупного рогатого скота.

Устройства приготовлены по примеу 1 , но с использованием четырех прямоугольных кусков 1/4x7 дюймов 0,80х 17,78 см) сердцевинного материала дпя превращения в сердцевинный слой под давлением 1100-1300 фунтов (499 - 590 кг) между пластинами, ус- тановленны 4И одна от другой на расстоянии 0,053 дюйма (1,346 мм), при и при времени выдержки 15-17 с. Полученный сердцевинный многослойный лист обрезают до размера 4x7 дюймов (10,16x17,78 см) перед погружением в описанньй в примере 1 раствор с тем исключением, что весь лист погружают в раствор ЭВА и при этом всю поверхность покрьтают за одно погружение. Этот процесс погружения проводят дважды.

Высвобождение морантельцитрата внутри организма с помощью устройств определяют путем введения двух упомянутых устройств каждой из 12 особей крупного рогатого скота (годовалого возраста и весом 700 фунтов (318 кг) с канюлированным рубцом

(Хольштейн и Гюрнси).Скот кормят лишь зерновым силосом, дополненным

одним фунтом (0,45 кг) на голову.в сут добавки, содержащей 32% протеина, и увлажненным ad libitum.

Рогатьй скот разделяют на четыре группы по три особи в каждой и извекают устройства у определенной группы соответственно через 3, 14, 28 и 45 дн. для анализа на содержание морантелыдитрата.

Тем группам особей, устройства из которых удаляют через 3, 14 и 28 дн, сразу же вводят два новых устройства и удаляют их соответственно через 91, 60 и 7 дн. спустя. Данные выделения лакарственного вещества приведены в табл. 3.,

П р и м е р 4. Устройства с раз- ичными лекарственными веществами готовят аналогично примеру 3 применяя следующие лекарственные препараты: морантельтартрат (60%), пи- рантельцитрат (75%), пирантель- хлоргидрат. (65%), тетрамисолхлор- гидрат (50%), лeвa Iиcoлxлopгидpaт (50%), ивермектин (30%)., диэтилкар- бамазинцитрат (60%), морантельцитрат (10%, 30%), гидромицин В (30%), .аок

.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

си1Д1клингиклат (30%) , эpитpoм iцин- хлоргкдрат (20%), тиаминхлоргидрат (10%), окситетрациклинхлоргидрат (50%), соль ампициллина натрия (45%), комплекс неомицина (55%), олеандоми- цинхлоргидрат (30%), линкомицинхлор- гидрат (60%), тилозишшоргидрат (60%) ампролиумхлоргидрат (70%),- N-тритил- морфолин (50%), салиномицин (50%).

Каждое из приготовленных таким образом устройств выделяет соответст- ВУЮ1ТИЙ лекарственный препарат в in vitro среду примера 2 в течение длительного времени при нулевом порядке скорости.

П р и м е р 5. Аналогично примеру 3 исследуют количество отверстий и их диаметр в устройствах, причем макроперфорации получают также аналогично примеру 3. Данные о количестве отверстий и их диаметре в устройстве приведены в табл. 4.

Каждое из указанных в табл. 4 устройств обеспечивает длительное выделение морантельцитрата in vitro и in vivo с почти постоянной скоростью.

Дополнительные устройства делают аналогично примеру 1 ,но с предвари- .тельным смешением 1 7 ,000 кг морантель- :цитрата и 11 ,325 кг ЭВА.Температуры в : тепловых зонах экструдера 88 ,1 02 и,

102 с соответственно.Скорость вращения винта 60 об/мин, размер отверстий в матрице 0,106 дюйм (0,269 см). Смесь подают в экструдер с помощью кормового питателя.

Из прямоугольного листа нарезают куски размером 7,4x3,5 дюйма (18j80x х8,89 см), дважды окунают в раствор ЭВА-толуол по примеру 3. Покрытые.куски ciTiaT в течение ночи в вытяжном шкафу, а затем через каждое устройство пробивают отверстия диаметром 2,7 мм с использованием одного пробивочного in vitro устройства с пневматическим приводом. Соответствующие характеристики . полученных устройств приведены в табл. 5.

. Высвобождение in vitro морантельцит- . рата с помощью предлагаемых устройств определяют следующим образом.

Устройство помещают .в 750-мшши-

метровый бутыль из темного стекла с 550 мл 0,1М фосфатного буферного раствора (рН 6,5 - 6,6). Бутыпй помещают в термостатированную встряхиваемую ванну, поддерживаемую при 37 С, и встряхивают с частотой 60 отклоне 160238

НИИ на 3 дюйма (7,6 см) п 1 мин. Периодически отбирают пробы и объем отводимой пробы замеиг.ают равным объемом фосфатного бу ферного раствора и встряхивание продолжают , Концентрацию моранте- - ля в пробах определяют спектрофото- метрически путем измерения меры поглощения света при 318 им по сравнению со свеясим фосфатн,1м буферным раст

10

вором (рН - 6,6), Данные высво15

10

25

бождения морантельпитрата приведены в табл, 6.

П р Г м е р 6. Изготавливают уст- ройство и исследуют скорость высво- бождения препарата.

Иорантельтартрат и ЭВА аналогично примеру 1 смешивают методом смесь/размол/смесь с использованием вращающегося барабана и мёльнин, при средней скорости для получения смеси, содерл ащей 50/5П (маес/мае,) смеси этих материалов. Из этой смеси образовывают слой с использованием смесителя Banbury, а затем высупивают в виде маленьких частиц для экструзии. Этот материал подвергают экструзии при температуре в зонах 88, 965 соответственно и при температуре пресс-формы 105°С. Скорость враще гия винта составляет 40 об/мин, Полученнт-т лист имеет толищну 0,060 дюйма (0,152 см) и цири- ну 6 дюймов (15,24 см). Материал после экструдера нарезают в листы длиной 8,15 дюйма (20,70 см) и 1цириной 3,72 дюйма (9,45 см) и покрывают путем окунания трижды в 10%-ный раствор ЭВА в толуоле, а затем высупш- вают при 50°П, Среднее значение первоначальной загрузки лекарством для этого устройства составляет 11,27 г. Через каждый лист симметрично продавливают девяносто отверстий диаметром 2, 7 мм.

30

40

Скорость высвобождения in vitro из упомянутых листов определяют в соответствии с методикой примера 2. Данные приведены в табл. 7,

Данные определения скорости высвобождения in vivo в соответствии с методикой примера 3, приведены в табл, 8.

П р и м е .р 7. Устройство с содержанием порозигена,

Устройство5 содержащее 50% ., 49,9% лактозы и 0,1% (мае./мае.) эк- .страдиолад получают путем смешения ингредиентов в полиэтиленовом мешке в течение 30 мин. Полученную

8

-

0

5

0

5

0

0

5

0

5

смесь пропускают через экструдер, описанный в примере 1 , с TpeNW 3OHaMii нагрева до температур 93, 99, 110°С и с температурой пресс-формы 99°С. Винт вращается со скоростью 40 об/мин, а натяжной ролик - со скоростью 0,93 об/мин.

Полученный в экструдере лист имеет то-ш рну 0,075 дюймов (0,191 см) и ширину приблизительно 6 дюймов (15,24 см). От этого листа отрезают куски прямоугольной формы 5x10 дюймов (12,70x25,40 см) и обе поверхности покрывают пленкой из ЭВА - полиэтилена- толщиной 0,0025 дюймов (0,00635 см) с использованием обогревательного пресса Карвера, В каждом листе пробивают двести отверстий диаметром 2,5 мм. Скорость высвобож- деш-ш определяют путем высокоточной жидкостной хроматографии с использованием колонны с С ,д в качестве обратимой фазы и смеси метанола и воды (80 : 20) в качестве мобильной .

Устройства (перфорированные листы) помещают в водшлй раствор, содержа- 0,5% натрийлаурилсульфата, который непрерывно встряхивают в ванне, поддерлсиваемой при 38°С. Концентрация лекарства всегда менее 10% от равновесной растворимости лекарства в растворе. Данные эксперимента по высвобо/кдению экстрадиола приведены в табл, 9.

П р и м е р 8. Устройство для быстрого высвобождения амипигщллина.

Смесь 30,34 г ЭВА (аналогичного примеру 1) и 45,08 г натрийампищшли- на перемешивают в склянке в течение 30 мин. Смесь помещают в форму, изготовленную из алюминиевой гильзы и двух листов тефлона, которую затем нагревают в прессе Карвера до 95°С, и прикладывают к ней усилие в 3000 фунтов в течение 2 мин.

Затем форму охлаждают, -из спрессованного материала нарезают листы прямоугольной Формы размером 2,5хЗ,5х хО,98 дюйма (6,35x8,89x0,25 см) и покрывают их путем погружения в раствор ЭВА - толуол. После

сушки листы с помощью обогреваемого пресса Карвера с обеих сторон покрывают пленкой ЭВА - полиэтилен тол1п;и- ;ной 0,0025 дюйма (0,00635 см). В каждом листе пробивают четыре отверстия диаметром 2,5 i.

10

Отдельные листы помещают в воду при 4 С с постоянным перемешиванием и определяют высвобождение в течение 7 сут путем спектрофотометрического анализа растворов при 260 им. Данные, полученные при использовании устройства для быстрого высвобождения ампициллина приведе Г :,Г в табл. 10.

П р и м е Р 9. ,1гтя типичного устройства 64,63 г Сштастика 382 элас- томера медицинского качества СДоу Корнинг) и 0,64 г В -эстрадиола пе- ремегаивают во взвешенной чашке. Смесь еремепмвают шпателем в течение 10 мин. с смеси до каплям добавляют вулканизируюее вещество, октоат олова (Доу Кор- инг, катализатор М), до тех пор, пока общее количество вулканизируюего вещества не достигает 0,142 г. Смесь перемешивают еще 10 мин, а затем выливают в пластиковую форму с азмерами 0,1x4x6 дюймов (,0,254х 10,16x15,24 см). Форму, содержащую смесь, помещают в вакуумированную печь для удаления пузырей воздуха из меси, а затем герметизируют пластиной из гшастика. Пластину и форму удерживают вместе с помощью двух металлических пластин, скрепленных рядом винтов. Смесь в форме вьщержи- вают при 38°С в течение 24 ч.

Устройство извлекают из формы и покрывают пленкой смеси из ЭВА - полиэтилен с помощью медицинского клея типа А (ЛОУ Корнинг). Второй лист смесью ЭВА - полиэтилен крепят к этому устройству, используя методику примера 9. Устройства пробивают с получением в них 96 отверстий диаметром 0,088 дюйма (2,24 мм). Данные скорости высвобождения лекарственного вещества из слоистого изделия си- ластика приведены в табл.- 11.

20

25

30

35

40

10

с

602389 10

П р и м е р 10. Исследуют скорость высвобождения in vitro из устройства, полученного по примеру 6, но материал после экструдера покрывают путем окунания в 10%-ньй раствор ЭВА в толуоле, а затем разрезают на листы длиной 8,15 дюйма (20,17 см) и шириной 3,72 дюйма (9,45 см). Полученные таким образом листы имеют открытые торцовые грани. В каждом листе пробивают тридцать девять отверстий диаметром 2,7 мм.

Данные скорости высвобождения .in vitro определенные по методике примера 2 приведены в табл. 12.

Фо.р.мула изобретения

1.Устройство для длительного высвобождения лекарственного вещества в рубцово-сетчатом отделе желудка жвачных животных, вгспючакщее сердцевинный лист с диспергированным в нем лекарственным веществом, покры- тьм в обеих сторон полимерными пленками, не проницаемыми для лекарственного вещества и жидкости рубцово- сетчатого отдела желудка жвачных, отличающееся тем, что, с целью повыгиения точности регулирования высвобождения лекарственного вещества, в полимерных пленках и сердевин- ном лист е выполнены сквозные отверстия.

2.Устройство по п. 1, о т л и- чающееся тем, что сквозные отверстия выполнены круглыми.

3.Устройство по п. 1, о т л и- чающееся тем, что торцовые стенки сердцевинного листа покрыты полимерными пленками, не проницаемыми для лекарственного вещества и жидкостей рубцово-сетчатого отдела желудка жвачных.

Таблица2

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к устройствам, содержащим лекарственные препараты, и может быть использовано в борьбе с паразитарными заболеваниями путем введения их в желудок животных. Целью изобретения является повышение точности регулирования высвобождения лекарственного вещества. Устройство включает сердцевинный лист 1 с диспергированным в нем лекарственным веществом 2, покрытый с двух сторон непроницаемыми полимерными пленками 3 на сердцевинном листе 1 и полимерных пленках 3 выполнены сквозные отверстия 4. Процент диспергированного лекарственного вещества зависит от вида вещества (10 - 70%), количество высвобожденного препарата (морастельцитрата) в организме крупного рогатого скота в день 0,3 - 2,3% в зависимости от времени исследования. 12 табл.,2 ил.

Примечание. Среднее количество морантельцитрата в устройстве 19,10 г, а средняя толщина сердцевинного слоя 0,041. дюйм (1,6 мм).

Устройство

Количество

1 Р2

2-,1010

3 ,1001 204

51000,5

6405

75050

825

960З

10405

5

УстройствоВес сердечника, г | Морантельцнтрат,г

39,7323,84

2 40,18 24,11 4- O-JA24.46, .,.

Примечание. Средняя толгцина сердечника составляет- 0,093 дюйма (0,236 см).

3 б

Время, сут. Содержание накопленного морантельцитрата., мг, в устройстве

Г ---,

123

- - --- -«--- -- - -i-.- - . J

ЬЗ728,3730,0102 8

5,1271,0275,9242 4

8,1372,9371,6354, l

1 0627,3635,8586,3

22,1790,4778,0705,5

0,01186,01145,01094 О

1810,01752,0i627 o

Время, сут. Среднее количество высвобо;вденного I морантеля (как основа), г

- - -. -. .Т1 д. -т „,„,,

71,12 ± 5,6%

. 1,88 + 5,1%

27 3,40 +4,6%

т а б л Ti ц а 4

Maкpoпepфopaцm

Диаметр, мм

160238916

2 Ц 8

сут. I Среднее количество высвобожденного I морантеля (как основа), г

«-...«,, «в.... .« .в™, i.......,

2,89

. 5,46

7,38

9,02

10,80

10,90

б л и ц а 9,

сут. Количество высвобожденного экстра- 1 диола, мг

17

160238918

Таблица 11