ПИРРОЛОПИРИДАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 2005 года по МПК C07D487/04 A61K31/5025 A61P1/04 C07D487/04 C07D207/00 C07D237/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к пирролопиридазиновым производным или их фармацевтически приемлемым солям; к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента пирролопиридазиновое производное или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно, композициям, пригодным в качестве средства профилактики или лечения язвенной болезни); к применению пирролопиридазинового производного или его фармацевтически приемлемой соли при получении фармацевтической композиции (предпочтительно, композиции для профилактики или лечения язвенной болезни); или к способу профилактики или лечения болезни (предпочтительно, язвенной болезни), включающему введение фармацевтически эффективного количества пирролопиридазинового производного или его фармацевтически приемлемой соли теплокровному животному (предпочтительно, человеку).

Предпосылки создания изобретения

Считается, что дисбаланс между агрессивными факторами и защитными факторами в отношении слизистой оболочки желудка вызывает пептические язвы. Секреция желудочного сока является агрессивным фактором, и подавление секреции желудочного сока полезно для предупреждения или лечения болезни. Антихолинергические средства, антагонисты рецептора гистамина Н₂, такие как циметидин и подобные, и ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол и подобные, применяются клинически в качестве ингибиторов секреции желудочного сока. Хотя указанные средства являются превосходными лечебными средствами в случае язвенной болезни, болезнь может рецидивировать после прекращения лечения. Недавно появилось сообщение, что Helicobacter pylori имеет отношение к рецидивам язвенной болезни. Фактически, предпринято несколько попыток использования ингибитора секреции желудочного сока в сочетании с антибактериальным средством для лечения болезни.

Соответственно, можно ожидать, что соединение, обнаруживающее сильную ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока, превосходную защитную активность в отношении слизистой оболочки желудка и сильную антибактериальную активность против Helicobacter pylori, будет превосходным лечебным средством (предпочтительно, профилактическим и лечебным средством против язвенной болезни).

Известны некоторые пирролопиридазиновые производные, обладающие ингибирующей активностью в отношении секреции желудочного сока и защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудка (см., например, WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 и т.п.). Также известно об активности некоторых пирролопиридазиновых производных против Helicobacter pylori (см., например, публикацию заявки на патент Японии Hei 7-247285, и т.п.).

Описание изобретения

Авторы изобретения продолжили исследования фармакологической активности пирролопиридазиновых производных для того, чтобы разработать лечебное средство (предпочтительно, средство против язвенной болезни), обнаруживающее сильную ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока, защищающее слизистые оболочки желудка и обладающее превосходной антибактериальной активностью против Helicobacter pylori в течение длительного времени. В результате обнаружено, что некоторые пирролопиридазиновые производные с определенными заместителями в положении 3 обнаруживают сильную ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока и защитную активность в отношении слизистой оболочки желудка и обнаруживают превосходную антибактериальную активность против Helicobacter pylori.

Пирролопиридазиновые производные настоящего изобретения имеют приведенную далее формулу:

где

R¹ представляет (С₂-С₆)-алкенильную группу, галоген-(С₂-С₆)-алкенильную группу, (С₃-С₇)-циклоалкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкилом, или (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкилом;

R² представляет (С₁-С₆)-алкильную группу;

R³ представляет гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилоксиметильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₆)-алкоксикарбонильную группу или (С₆-С₁₀)-арилоксикарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена;

R⁴ представляет (С₆-С₁₀)-арильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, галоген-(С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галоген-(С₁-С₆)-алкокси и галогена;

А представляет иминогруппу, атом кислорода или атом серы.

В приведенной выше формуле (I) (С₁-С₆)-алкильная группа в определении R² или (С₁-С₆)-алкильная группа, входящая в определение R¹, R³ или R⁴, представляет собой, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную или гексильную группу, предпочтительно - (С₁-С₄)-алкильную группу, предпочтительнее - метильную или этильную группу, и наиболее предпочтительно - метильную группу.

(С₂-С₆)-Алкенильная группа или (С₂-С₆)-алкенильная группа галоген-(С₂-С₆)-алкенильной группы в определении R¹ представляет собой, например, винильную, 1-пропенильную, 2-пропенильную, изопропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 1-метил-1-пропенильную, 1-метил-2-пропенильную, 2-метил-1-пропенильную, 2-метил-2-пропенильную, 2-пентенильную или 2-гексенильную группу, предпочтительно - (С₂-С₄)-алкенильную группу, предпочтительнее - (С₃-С₄)-алкенильную группу, еще предпочтительнее - 2-пропенильную или 2-бутенильную группу, и наиболее предпочтительно - 2-бутенильную группу.

Типичным примером галоген-(С₂-С₆)-алкенильной группы в определении R¹ является, например, 2,2-дифторвинил, 3-фтор-2-пропенил, 3-хлор-2-пропенил, 3-бром-2-пропенил, 3-йод-2-пропенил, 3,3-дифтор-2-пропенил, 2,3-дихлор-2-пропенил, 3,3-дихлор-2-пропенил, 2,3-дибром-2-пропенил, 3,3-дибром-2-пропенил, 4,4,4-трифтор-2-бутенил, 5-фтор-2-пентенил или 6-фтор-2-гексенильная группа, предпочтительно - 3-хлор-2-пропенильная, 3,3-дифтор-2-пропенильная, 3,3-дихлор-2-пропенильная или 4,4,4-трифтор-2-бутенильная, и предпочтительнее - 3-хлор-2-пропенильная, 3,3-дифтор-2-пропенильная или 3,3-дихлор-2-пропенильная группа.

(С₃-С₇)-Циклоалкильная часть (С₃-С₇)-циклоалкильной группы, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой, или (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильной группы, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой, в определении R¹ представляет собой, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу, предпочтительно -(С₃-С₆)-циклоалкильную группу, предпочтительнее - циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу, и наиболее предпочтительно - циклопропильную группу.

Типичным примером (С₃-С₇)-циклоалкильной группы, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой, в определении R¹ является, например, циклопропильная, 2-метилциклопропильная, 2-этилциклопропильная, 2-пропилциклопропильная, 2-гексилциклопропильная, циклобутильная, 2-метилциклобутильная, циклопентильная, 2-метилциклопентильная, 2-этилциклопентильная, циклогексильная, 2-метилциклогексильная или циклогептильная группа, предпочтительно - циклопропильная, 2-метилциклопропильная, 2-этилциклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, 2-метилциклопентильная, циклогексильная или 2-метилциклогексильная группа, предпочтительнее - циклопропильная, 2-метилциклопропильная, циклопентильная, 2-метилциклопентильная, циклогексильная или 2-метилциклогексильная группа, и наиболее предпочтительно - циклопропильная или 2-метилциклопропильная группа.

Типичным примером (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильной группы, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой, в определении R¹ является, например, группа циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-метилциклопропилметил, 2-(2-метилциклопропил)этил, 3-(2-метилциклопропил)пропил, 6-(2-метилциклопропил)гексил, 2-этилциклопропилметил, 2-пропилциклопропилметил, 2-гексилциклопропилметил, циклобутилметил, 2-метилциклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентилэтил, 2-метилциклопентилметил, 2-(2-метилциклопентил)этил, 2-этилциклопентилметил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 2-метилциклогексилметил, 2-(2-метилциклогексил)этил или циклопентилметил, предпочтительно - группа циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-метилциклопропилметил, 2-(2-метилциклопропил)этил, 2-этилциклопропилметил, циклобутилметил, 2-метилциклобутилметил, циклопентилметил, 2-метилциклопентилметил, циклогексилметил или 2-метилциклогексилметил, предпочтительнее - группа циклопропилметил, 2-метилциклопропилметил, 2-этилциклопропилметил, циклобутилметил, 2-метилциклобутилметил, циклопентилметил или 2-метилциклогексилметил, более предпочтительно - группа циклопропилметил, 2-метилциклопропилметил, циклопентилметил или 2-метилциклогексилметил, еще более предпочтительно - циклопропилметильная или 2-метилциклопропилметильная группа, и наиболее предпочтительно - 2-метилциклопропилметильная группа.

(С₂-С₆)-Алифатическая ацильная группа в (С₂-С₆)-алифатической ацилоксиметильной группе в определении R³ представляет собой, например, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную или гексаноильную группу, предпочтительно - (С₂-С₄)-алифатическую ацильную группу, предпочтительнее - (С₂-С₃)-алифатическую ацильную группу, и наиболее предпочтительно - ацетильную группу.

(С₁-С₆)-Алкоксигруппа заместителя арильной группы или (С₁-С₆)-алкоксигруппа галоген-(С₁-С₆)-алкоксигруппы заместителя арильной группы в определении R³ и R⁴, или (С₁-С₆)-алкоксигруппа (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильной группы и (С₁-С₆)-алкоксикарбонильной группы в определении R³ представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилоксигруппу, предпочтительно -(С₁-С₄)-алкоксигруппу, предпочтительнее метоксигруппу или этоксигруппу, и наиболее предпочтительно - метоксигруппу.

Атом галогена, входящий в определение R¹, R³ и R⁴, представляет собой, например, атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно - атом фтора, хлора или брома, предпочтительнее - атом фтора или хлора.

(С₆-С₁₀)-Арильная группа необязательно замещенной (С₆-С₁₀)-арильной группы в определении R³ или необязательно замещенной (С₆-С₁₀)-арильной группы в определении R⁴ представляет собой, например, фенильную или нафтильную группу, предпочтительно - фенильную группу.

Число заместителей арильной группы составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно - 1-3, предпочтительнее - 1 или 2, и наиболее предпочтительно - один.

Предпочтительная (С₆-С₁₀)-арильная группа, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, в определении R³ представляет собой, например, группу фенил, метилфенил, диметилфенил, метоксифенил, диметоксифенил, фторфенил, хлорфенил, бромфенил, дифторфенил, хлорфторфенил, дихлорфенил, нафтил, метилнафтил, метоксинафтил, фторнафтил, хлорнафтил или бромнафтил, предпочтительнее - группу фенил, метилфенил, метоксифенил, фторфенил или хлорфенил, наиболее предпочтительно - фенильную или метилфенильную группу.

Предпочтительная (С₆-С₁₀)-арильная группа, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, галоген-(С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галоген-(С₁-С₆)-алкокси и галогена, в определении R⁴ представляет собой, например, группу фенил, метилфенил, трифторметилфенил, метоксифенил, трифторметоксифенил, дифторметоксифенил, фторфенил, хлорфенил, бромфенил, дифторфенил, хлорфторфенил, дихлорфенил, трифторфенил, трихлорфенил, нафтил, метилнафтил, метоксинафтил, фторнафтил, хлорнафтил или бромнафтил, предпочтительнее - группу фенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-дифторметоксифенил, 2-, 3- или 4-фторфенил, 2-, 3- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 2,4- или 2,6-дифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4- или 2,6-дихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил или 2,4,6-трихлорфенил, еще предпочтительнее - группу 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил или 2,6-дихлорфенил, и наиболее предпочтительно - 4-фторфенильную, 2,4-дифторфенильную или 4-хлорфенильную группу.

Предпочтительной группой А является атом кислорода или атом серы; более предпочтителен атом кислорода.

Соединение формулы (I) данного изобретения может существовать в виде оптического изомера из-за наличия асимметричного(ых) атома(ов) или в виде геометрического изомера из-за наличия двойной(ых) связи(ей) или циклической структуры. Настоящее изобретение охватывает отдельные изомеры и смеси таких изомеров.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) являются аддитивными солями кислот. Примерами таких солей являются, например, соли галогенводородных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды; нитраты; перхлораты; сульфаты; фосфаты; карбонаты; (С₁-С₆)-алкилсульфонаты, которые, необязательно, могут быть замещены атомами фтора, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, пентафторэтансульфонаты, пропансульфонаты, бутансульфонаты, пентансульфонаты, гексансульфонаты, (С₆-С₁₀)-арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты; карбоксилаты, такие как ацетаты, пропионаты, лактаты, бензоаты, фумараты, малеаты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты, малонаты; или соли аминокислот, такие как глутаматы или аспартаты; предпочтительны гидрохлориды, сульфаты или карбоксилаты, и наиболее предпочтительны гидрохлориды.

Соединения формулы (I) данного изобретения или их соли могут существовать в виде гидратов. Настоящее изобретение включает такие гидраты.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются (1) соединения, где R¹ представляет собой (С₂-С₄)-алкенильную группу, (С₃-С₄)-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором, (С₃-С₆)-циклоалкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₂)-алкилом, или (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₂)-алкильную группу, которая может быть замещена (С₁-С₂)-алкилом;

(2) соединения, где R¹ представляет собой (С₃-С₄)-алкенильную группу, 3-хлор-2-пропенильную группу, 3,3-дифтор-2-пропенильную группу, 3,3-дихлор-2-пропенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, 2-этилциклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, 2-метилциклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-метилциклогексильную группу, циклопропилметильную группу, 2-метилциклопропилметильную группу, 2-этилциклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, 2-метилциклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу или 2-метилциклогексилметильную группу;

(3) соединения, где R¹ представляет собой 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, циклопентильную группу, 2-метилциклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-метилциклогексильную группу, циклопропилметильную группу, 2-метилциклопропилметильную группу, циклопентилметильную группу или 2-метилциклогексилметильную группу;

(4) соединения, где R¹ представляет собой 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, циклопропилметильную группу или 2-метилциклопропилметильную группу;

(5) соединения, где R¹ представляет собой 2-бутенильную группу, циклопропилметильную группу или 2-метилциклопропилметильную группу;

(6) соединения, где R² представляет собой (С₁-С₄)-алкильную группу;

(7) соединения, где R² представляет собой (С₁-С₂)-алкильную группу;

(8) соединения, где R² представляет собой метильную группу;

(9) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, бензоилоксиметильную группу, которая, необязательно, может быть замещена метилом, метокси, фтором или хлором, (С₁-С₄)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₄)-алкоксикарбонильную группу или фенилоксикарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена метилом, метокси, фтором или хлором;

(10) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, бензоилоксиметильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонильную группу или фенилоксикарбонильную группу;

(11) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₄)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу или (С₁-С₂)-алкоксикарбонильную группу;

(12) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₃)-алифатическую ацилоксиметильную группу, формильную группу или карбоксильную группу;

(13) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу или ацетоксиметильную группу;

(14) соединения, где R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)-алкила, галоген-(С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкокси, галоген-(С₁-С₄)-алкокси, фтора, хлора и брома;

(15) соединения, где R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, дифторметокси, фтора, хлора и брома;

(16) соединения, где R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении(ях), выбранном(ых) из группы, состоящей из положений 2, 4 и 6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора;

(17) соединения, где R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении 4, положениях 2,4 или положениях 2,6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора;

(18) соединения, где А представляет собой атом кислорода или атом серы; и

(19) соединения, где А представляет собой атом кислорода.

В каждой группе описанных выше разделов (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17) или (18)-(19), чем больше номер раздела, тем более предпочтительно соединение, описанное в этом разделе и, аналогично, в группе разделов (20)-(24), описанных ниже. Соединения, где R¹, R², R³, R⁴ и А произвольно выбирают из групп разделов (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17) или (18)-(19), соответственно, также являются предпочтительными.

Такими соединениями являются, например, следующие:

(20) соединения, где R¹ представляет собой (С₂-С₄)-алкенильную группу, (С₃-С₄)-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором, (С₃-С₆)-циклоалкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₂)-алкилом, или (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₂)-алкильную группу, которая может быть замещена (С₁-С₂)-алкилом,

R² представляет собой (С₁-С₄)-алкильную группу,

R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, бензоилоксиметильную группу, которая, необязательно, может быть замещена метилом, метокси, фтором или хлором, (С₁-С₄)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₄)-алкоксикарбонильную группу или фенилоксикарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена метилом, метокси, фтором или хлором,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)-алкила, галоген-(С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкокси, галоген-(С₁-С₄)-алкокси, фтора, хлора и брома,

А представляет собой атом кислорода или атом серы;

(21) соединения, где R¹ представляет собой (С₃-С₄)-алкенильную группу, 3-хлор-2-пропенильную группу, 3,3-дифтор-2-пропенильную группу, 3,3-дихлор-2-пропенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, 2-этилциклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, 2-метилциклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-метилциклогексильную группу, циклопропилметильную группу, 2-метилциклопропилметильную группу, 2-этилциклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, 2-метилциклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу или 2-метилциклогексилметильную группу,

R² представляет собой (С₁-С₄)-алкильную группу,

R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, бензоилоксиметильную группу, (С₁ -С₂)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонильную группу или фенилоксикарбонильную группу,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, дифторметокси, фтора, хлора и брома,

А представляет собой атом кислорода или атом серы;

(22) соединения, где R¹ представляет собой 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, циклопентильную группу, 2-метилциклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-метилциклогексильную группу, циклопропилметильную группу, 2-метилциклопропилметильную группу, циклопентилметильную группу или 2-метилциклогексилметильную группу,

R² представляет собой (С₁-С₂)-алкильную группу,

R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₄)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу или (С₁-С₂)-алкоксикарбонильную группу,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении(ях), выбранном(ых) из группы, состоящей из положений 2, 4 и 6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора,

А представляет собой атом кислорода;

(23) соединения, где R¹ представляет собой 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, циклопропилметильную группу или 2-метилциклопропилметильную группу,

R² представляет собой (С₁-С₂)-алкильную группу,

R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₃)-алифатическую ацилоксиметильную группу, формильную группу или карбоксильную группу,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении(ях), выбранном(ых) из группы, состоящей из положений 2, 4 и 6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора, А представляет собой атом кислорода; и (24) соединения, где R¹ представляет собой 2-бутенильную группу, циклопропилметильную группу или 2-метилциклопропилметильную группу, R² представляет собой метильную группу, R³ представляет собой гидроксиметильную группу или ацетоксиметильную группу,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении 4, положениях 2,4 или положениях 2,6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора,

А представляет собой атом кислорода.

Примерами предпочтительных соединений формулы (I) могут быть соединения, указанные в табл.1.

Таблица 1

В таблице 1 используются следующие аббревиатуры и обозначения:

№ соед.-пр. - № соединения, указанного в качестве примера,

Ас - ацетил, Вu - бутил, Вu^c - циклобутил, Bur - бутирил, Et - этил, Нх^c - циклогексил. Me - метил, Рn^c - циклопентил, Ph - фенил, Pr - пропил, Prp - пропионил, Pr^c - циклопропил.

В таблице 1 предпочтительными соединениями являются соединения, указанные под номерами

2, 4, 8, 9, 17, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 56, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 90, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 129, 132, 134, 138, 140, 142, 144, 146, 167, 178, 188, 192, 196, 200, 216, 225, 233, 237, 241, 245, 264, 277, 286, 290, 294, 298, 306, 307, 310, 311, 317, 323, 326, 329, 332, 345, 351, 357, 360, 363, 366, 373, 377, 381, 383, 385, 387, 394, 411, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 430, 433, 436, 439, 442, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 461, 467, 470, 473, 476, 478, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 492, 494, 496, 498, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 512, 514, 516, 518, 539, 542, 548, 558, 562, 564, 566, 583, 585, 589, 592, 594, 595, 596, 597, 598, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 625, 626, 627, 633, 634, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 675, 676, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 834, 846, 858, 862, 889, 901, 930, 939, 990, 1014, 1018, 1072, 1090, 1094, 1113, 1117, 1133, 1136, 1148, 1149, 1159, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175, 1177, 1181, 1185, 1189 и 1193.

Более предпочтительными являются соединения, указанные под номерами

9, 19, 20, 22, 25, 32, 33, 40, 41, 43, 47, 48, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 134, 138, 142, 146, 167, 178, 311, 317, 416, 417, 420, 421, 427, 436, 439, 442, 450, 451, 454, 455, 461, 485, 506, 508, 589, 592, 594, 595, 596, 602, 606, 625, 633, 665, 666, 681, 682, 834, 846, 889, 1090, 1113, 1133, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175 и 1177.

Далее, более предпочтительными являются соединения, указанные под номерами 9, 20, 22, 32, 33, 41, 43, 47, 48, 61, 63, 65, 69, 71, 73, 95, 106, 121, 421, 427, 455, 589, 594, 602, 606, 625, 1165 и 1169.

Еще более предпочтительными являются соединения, указанные под номерами 22, 33, 43, 48, 106, 121, 421, 455 и 594.

Наиболее предпочтительными являются

соединение, указанное под номером 22: 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метилпирроло[2,3-d]пиридазин,

соединение, указанное под номером 33: 7-(4-фторбензилокси)-3-гидроксиме тил-2-метил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин,

соединение, указанное под номером 43: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метилпирроло[2,3-d]пиридазин,

соединение, указанное под номером 48: 7-(2,4-дифторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин,

соединение, указанное под номером 106: 3-ацетоксиметил-7-(4-фторбензилокси)-2-метил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин, и

соединение, указанное под номером 121: 3-ацетоксиметил-7-(2,4-дифторбензилокси)-2-метил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин.

Кроме того, из описанных выше соединений предпочтительными являются 1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметильные] производные.

Пирролопиридазиновые производные формулы (I) можно получить согласно следующему способу.

На приведенной выше схеме реакций R¹, R², R⁴ и А имеют значения, указанные выше.

Стадия 1 представляет собой способ получения соединения формулы (Iа) и осуществляется путем взаимодействия соединения формулы (II) с окислителем в инертном растворителе.

Используемый окислитель представляет собой, например, окислитель, с помощью которого метильную группу можно превратить в гидроксиметильную группу, такой как церий(IV)аммонийнитрат, ацетат марганца(III) или диоксид селена, предпочтительно, церий(IV)аммонийнитрат. Количество окислителя составляет 1,5-10 (предпочтительно, 2-6) молей на один моль соединения формулы (II).

Используемый инертный растворитель не имеет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и может растворять исходные вещества до определенной степени. Таким растворителем является, например, галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; карбоновая кислота или ангидрид карбоновой кислоты, например, уксусная кислота, уксусный ангидрид, пропионовая кислота или бензойная кислота; вода; или их смеси; и предпочтительны карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, карбоновая кислота, содержащая воду, или смесь карбоновый кислоты и ангидрида карбоновой кислоты; более предпочтительны уксусная кислота, уксусный ангидрид, уксусная кислота, содержащая воду, или смесь уксусной кислоты и уксусного ангидрида.

Температура реакции, как правило, составляет от 0°С до 150°С (предпочтительно, от комнатной температуры до 100°С). Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и других факторов, но составляет от 30 минут до 20 часов (предпочтительно, от 1 часа до 10 часов).

Когда на стадии 1 в качестве инертного растворителя используют карбоновую кислоту или ангидрид карбоновой кислоты, в некоторых случаях можно получить продукт, этерифицированный карбоновой кислотой по гидроксиметильной группе соединения (Iа). Этерифицированное соединение гидролизуют обычными способами и получают соединение формулы (Iа). Например, этерифицированное соединение обрабатывают основанием (например, гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия, карбонат калия; предпочтителен гидроксид щелочного металла, и наиболее предпочтителен гидроксид лития) при 0°С-100°С (предпочтительно, при 10°С-50°С) на протяжении периода от 10 минут до 10 часов (предпочтительно, от 20 минут до 5 часов) в инертном растворителе, содержащем воду (например, в спирте, содержащем воду, таком как метанол, содержащий воду, или этанол, содержащий воду), и получают соединение формулы (Ia).

Соединение формулы (Id), представляющее собой соединение формулы (I), где R³ представляет собой (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилоксиметильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, или (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, можно получить ацилированием соединения формулы (Ia).

В формуле (Id) R⁵ представляет (С₂-С₆)-алифатическую ацильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, или (С₁-С₆)-алкоксикарбонильную группу, и R¹, R², R⁴ и А имеют значения, указанные выше.

Ацилирующим реагентом является, например, (С₂-С₆)-алифатический галогенангидрид, такой как ацетилхлорид, ацетилбромид, пропионилхлорид, пропионилбромид, бутирилхлорид, изобутирилхлорид, валерилхлорид или гексаноилхлорид; ангидрид (С₂-С₆)-алифатической карбоновой кислоты, такой как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид или гексановый ангидрид; (С₆-С₁₀)-арилкарбонилгалогенид, который, необязательно, может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, такой как бензоилхлорид, бензоилбромид, толуоилхлорид, толуоилбромид, метоксибензоилхлорид, хлорбензоилхлорид, фторбензоилхлорид или нафтоилхлорид; или (С₁-С₆)-алкоксикарбонилгалогенид, такой как метоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилбромид, пропоксикарбонилхлорид, бутоксикарбонилхлорид, пентилоксикарбонилхлорид или гексилоксикарбонилхлорид; предпочтительны (С₂-С₆)-алифатический хлорангидрид, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилхлорид, который, необязательно, может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, или (С₁-С₆)-алкоксикарбонилхлорид.

Используемое основание представляет собой, например, амид щелочного металла, такой как амид лития, амид натрия или амид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; алкогалят щелочного металла, такой как метилат лития, метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат калия; или органический амин, такой как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-этилморфолин, пиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); предпочтителен органический амин, и наиболее предпочтительны триэтиламин или пиридин.

Используемый инертный растворитель не имеет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и может растворять исходные вещества до определенной степени. Таким растворителем является, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или их смеси; и предпочтительны галогенированный углеводород или простой эфир; и наиболее предпочтительны метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Температура реакции, как правило, составляет от 0°С до 100°С (предпочтительно, от 10°С до 50°С). Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и других факторов, но составляет от 10 минут до 100 часов (предпочтительно, от 30 минут до 5 часов).

Стадия 2 представляет собой способ получения соединения формулы (Ib) и осуществляется путем взаимодействия соединения формулы (Iа) с окислителем в инертном растворителе.

Используемым окислителем является, например, окислитель, с помощью которого гидроксиметильную группу можно превратить в формильную группу, такой как диоксид марганца, хлорхромат пиридиния (РРС), дихромат пиридиния (PDC) или смесь диметилсульфоксида и ангидрида кислоты (например, ангидрида алифатической карбоновой кислоты, который, необязательно, может быть замещен галогеном, такого как уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид или пропионовый ангидрид; предпочтителен уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид); предпочтительно - диоксид марганца. Количество окислителя, как правило, составляет от 1 до 50 (предпочтительно, от 2 до 30) молей на один моль соединения формулы (Ia).

Используемый инертный растворитель не имеет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и может растворять исходные вещества до определенной степени. Таким растворителем является, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или их смеси; и предпочтителен галогенированный углеводород; и наиболее предпочтителен метиленхлорид.

Температура реакции, как правило, составляет от 0°С до 150°С (предпочтительно, от комнатной температуры до 100°С). Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и других факторов, но составляет от 30 минут до 40 часов (предпочтительно, от 1 часа до 20 часов).

Стадия 3 представляет собой способ получения соединения формулы (Iс) и осуществляется путем взаимодействия соединения формулы (Ib) с окислителем в инертном растворителе.

Используемым окислителем является, например, окислитель, с помощью которого формильную группу можно превратить в карбоксильную группу, такой как оксид серебра, хлорхромат пиридиния (РРС) или дихромат пиридиния (PDC); предпочтительно оксид серебра. Количество окислителя, как правило, составляет от 1 до 20 (предпочтительно, от 2 до 10) молей на один моль соединения формулы (Ib). Когда в качестве окислителя используют оксид серебра, предпочтительно использовать оксид серебра, полученный взаимодействием нитрата серебра с гидроксидом щелочного металла (предпочтительно, гидроксидом натрия).

Используемый инертный растворитель не имеет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и может растворять исходные вещества до определенной степени. Таким растворителем является, например, галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол или этанол; карбоновая кислота, такая как уксусная кислота, пропионовая кислота или бензойная кислота; вода или их смеси; и предпочтительны спирт, спирт, содержащий воду, карбоновая кислота, карбоновая кислота, содержащая воду, или вода, и более предпочтителен спирт, содержащий воду; и наиболее предпочтителен этанол, содержащий воду.

Температура реакции, как правило, составляет от 0°С до 150°С (предпочтительно, от комнатной температуры до 100°С). Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и других факторов, но составляет от 1 часа до 72 часов (предпочтительно, от 12 часов до 48 часов).

Соединение формулы (Iе), представляющее собой соединение формулы (I), где R³ представляет собой (С₁-С₆)-алкоксикарбонильную группу или (С₆-С₁₀)-арилоксикарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, можно получить этерификацией соединения формулы (Ic).

В формуле (Ie) R⁶ представляет (С₁-С₆)-алкильную группу или (С₆-С₁₀)-арильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, и R¹, R², R⁴ и А имеют значения, указанные выше.

Этерификацию осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (Ic) с галогенирующим агентом в инертном растворителе с образованием галогенангидрида карбоновой кислоты с последующим взаимодействием галогенангидрида карбоновой кислоты с производным спирта или фенола в присутствии основания в инертном растворителе. Обе стадии реакции можно осуществлять в одном реакторе, где соединение формулы (Ic) взаимодействует с галогенирующим агентом, и при необходимости, можно удалить растворитель из реакционной смеси.

Используемый галогенирующий агент представляет собой, например, тионилгалогенид, такой как тионилхлорид, тионилбромид, или галогенид фосфора, такой как трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора или оксибромид фосфора; предочтительно - тионилхлорид или оксихлорид фосфора.

Инертный растворитель, используемый при взаимодействии соединения формулы (Iс) с галогенирующим агентом, не имеет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и может растворять исходные вещества до определенной степени. Таким растворителем является, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или их смеси; и предпочтителен простой эфир; и наиболее предпочтителен диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Температура реакции, как правило, составляет от 0°С до 100°С (предпочтительно, от 10°С до 50°С). Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и других факторов, но составляет от 10 минут до 10 часов (предпочтительно, от 30 минут до 5 часов).

Инертный растворитель, используемый при взаимодействии галогенангидрида карбоновой кислоты с производным спирта или фенола, представляет собой такой же растворитель, какой описан для взаимодействия соединения формулы (Iс) с галогенирующим агентом. Температура реакции и время, необходимые для взаимодействия, находятся в тех же интервалах, какие описаны для взаимодействия соединения формулы (Iс) с галогенирующим агентом.

На каждой из описанных выше стадий каждое нужное соединение можно выделить из реакционной смеси обычными процедурами. Например, этого можно достичь 1) фильтрацией реакционной смеси, когда в реакционной смеси имеется нерастворимое вещество, с последующим выпариванием растворителя из фильтрата; или 1) концентрированием реакционной смеси, 2) добавлением воды к остатку с последующим распределением между водой и соответствующим органическим растворителем, несмешивающимся с водой, 3) осушиванием экстракта над безводным сульфатом магния и т.п. с последующим 4) концентрированием экстракта. Нужное соединение можно, при необходимости, очистить дополнительно обычными процедурами, такими как перекристаллизация, колоночная хроматография и т.п.

Соединение формулы (I) можно перевести в его фармацевтически приемлемую соль посредством обработки кислотой согласно обычным методам. Например, нужную соль можно получить взаимодействием соединения формулы (I) с кислотой в инертном растворителе (предпочтительно, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирте, таком как метанол, этанол или пропанол; или галогенированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ) при комнатной температуре в течение 5 минут 1 часа с последующим выпариванием растворителя.

Исходное соединение формулы (II) является известным или его можно легко получить взаимодействием пиррола формулы (III) с соединением формулы R¹-Х (IV) согласно известному способу (см., например, публикацию заявки на патент Японии Hei 7-247285).

В приведенной формуле R⁷ представляет (С₁-С₆)-алкильную группу, R² имеет значения, указанные выше, Х представляет атом галогена (предпочтительно, атом хлора или брома), и R¹ имеет значения, указанные выше.

Соединения формул (III) и (IV) также известны или их можно легко получить известными способами (см., например, публикацию заявки на патент Японии Hei 7-247825; Monatschefte fur Chemie (1973), 104, 925; J. Chem. Soc., Perkin. Trans. II (1979), 287, и т.п.).

Кроме того, можно получить каждое нужное оптически активное соединение формулы (I) и (IV) (например, форму 1S, 2S) путем оптического расщепления рецемической формы соответствующего соединения (смесь 1S, 2S-формы и 1R, 2R-формы, и т.п.). Оптическое расщепление можно осуществить, выбрав соответствующий метод из обычных методов, таких как хроматография на колонке для оптического расщепления, преимущественная кристаллизация и расщепление смеси диастереоизомерных солей.

[Возможность промышленного применения]

Соединения формулы (I) данного изобретения или их фармацевтически приемлемые соли обнаруживают сильную ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока, защитную активность в отношении слизистой оболочки желудка и сильную антибактериальную активность против Helicobacter pylori, и они обнаруживают превосходные свойства как лечебные средства. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве профилактических или лечебных средств в случае язвенных болезней, таких как пептическая язва, острая или хроническая язва желудка, гастрит, рефлюкс-эзофагит, желудочно-пищеводный рефлюкс, диспепсия, повышенная кислотность желудочного сока, синдром Золлингера-Эллисона и т.п., или в качестве профилактических или лечебных средств в случае бактериальных инфекций, вызываемых Helicobacter pylori.

При применении в качестве профилактического или лечебного средства в случае заболеваний, указанных выше, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (активный ингредиент) можно вводить сами по себе (в чистом виде), или они могут составлять часть фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию получают смешиванием активного ингредиента с соответствующими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями и т.п., с последующим получением композиции в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов и т.п., для перорального введения или в форме инъекций и т.п. для парентерального введения (предпочтительно пероральное введение).

Получение таких фармацевтических композиций осуществляют согласно общим методам, известным специалистам в данной области техники, с использованием добавок, таких как эксципиент, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающий агент, стабилизатор, корригент, разбавитель и растворитель для инъекций.

Эксципиентом является, например, производное сахаров, такое как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производное крахмала, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмалдекстрин или карбоксиметилкрахмал; производное целлюлозы, такое как кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза или натрийкарбоксиметилцеллюлоза с внутренними мостиковыми связями; аравийская камедь; декстрин; пуллулан; силикатное производное, такое как легкий ангидрид кремниевой кислоты, синтетический силикат алюминия или алюмо-метасиликат магния; фосфонат, такой как фосфонат кальция; карбонат, такой как карбонат кальция; сульфат, такой как сульфат кальция; и т.п.

Связующее вещество представляет собой, например, один из эксципиентов, описанных выше; желатин; поливинилпирролидон; макроголь (товарный знак), и т.п.

Разрыхлитель, представляет собой, например, один из эксципиентов, описанных выше; химически модифицированный крахмал или производное целлюлозы, как, например, натрийкроскармеллоза или натрийкарбоксиметилкархмал; поливинилпирролидон с мостиковыми связями и т.п.

Смазывающий агент представляет собой, например, тальк; стеариновую кислоту; соль металла и стеариновой кислоты, такую как стеарат кальция или стеарат магния; коллоидный диоксид кремния; воск, такой как пчелиный воск и спермацет; борную кислоту; гликоль; карбоновую кислоту, такую как фумаровая кислота или адипиновая кислота; карбоксилат натрия, такой как бензоат натрия; сульфат, такой как сульфат натрия; лейцин; лаурилсульфат, такой как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; кремниевую кислоту, например, ангидрид кремниевой кислоты или гидрат кремниевой кислоты; одно из производных крахмала, описанных выше в связи с эксципиентами; и т.п.

Стабилизатор представляет собой, например, п-оксибензоатное производное, такое как метилпарабен или пропилпарабен; спирт, такой как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; бензалконийхлорид; производное фенола, такое как фенол или крезол; тимеросал; дегидроацетовую кислоту; сорбиновую кислоту; и т.п.

Корригент представляет собой, например, подсластитель, вещество, придающее кислый вкус, или отдушку, которые обычно используются; и т.п.

Растворителем для инъекций является, например, вода, этанол, глицерин и т.п.

Подходящие уровни дозировки зависят от состояния болезни, возраста пациента и т.п., но, как правило, подходящие уровни дозировки для активного ингредиента настоящего изобретения составляют от 1 мг (предпочтительно, 5 мг) до 1000 мг (предпочтительно, 500 мг) в случае перорального введения и от 0,1 мг (предпочтительно, 1 мг) до 500 мг (предпочтительно, 300 мг) в случае внутривенного введения на стандартную дозу в сутки для взрослого человека, соответственно. Дозировки, указанные выше, вводят, предпочтительно, один-шесть раз в течение суток, в зависимости от состояния болезни.

Наилучший способ осуществления изобретения

Приведенные далее примеры, ссылочные примеры, примеры испытаний и примеры композиций предназначены для дополнительного пояснения настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример 1

3-Ацетоксиметил-7-(4-фторбензилокси)-2-метил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазин

К раствору 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазина (0,679 г, 2,00 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют церий(IV)аммонийнитрат (6,58 г, 12,0 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента гексана/этилацетата (1/1) и получают масло, которое кристаллизуют из гексана с получением названного в заголовке соединения (0,255 г, 28%) в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

Температура плавления 122-123°С.

Масс-спектр (CI, m/z): 398 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.13-0.20 (м, 1Н), 0.37-0.44 (м, 1H), 0.61-0.68 (м, 1Н), 0.84-0.91 (м, 1Н), 0.90 (д; J=5.9 Гц, 3Н), 2.05 (с, 3Н), 2.48 (с, 3Н), 4.14 (дд; J=14.6 Гц, 7.3 Гц, 1H), 4.31 (дд; J=14.6 Гц, 6.3 Гц, 1H), 5.27 (с, 2Н), 5.65 (д; J=12.0 Гц, 1H), 5.70 (д; J=12.0 Гц, 1H), 7.05-7.12 (м, 2Н), 7.48-7.53 (м, 2Н), 9.12 (с 1H).

Пример 2

7-(4-Фторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазин

К раствору 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазина (67,9 г, 200 ммоль) в уксусной кислоте (800 мл) при комнатной температуре добавляют церий(IV)аммонийнитрат (329 г, 600 ммоль). Смесь перемешивают при 55°С в течение 8 часов, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют метанол (500 мл) и 2 н водный раствор гидроксида лития (160 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь нейтрализуют 1 н соляной кислотой и выпаривают метанол в вакууме. Оставшуюся смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента этилацетата и смеси этилацетат/метанол (9/1) и получают кристаллическое вещество, которое промывают этилацетатом, получая названное в заголовке соединение (24,6 г, 35%) в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

Температура плавления 128-129°С.

Масс-спектр (CI, m/z): 356 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.10-0.16 (м, 1Н), 0.34-0.40 (м, 1H), 0.58-0.68 (м, 1H), 0.77-0.86 (м, 1Н), 0.87 (д; J=5.9 Гц, 3Н), 2.44 (с, 3Н), 4.09 (дд; J=14.6 Гц, 7.3 Гц, 1H), 4.26 (дд; J=14.6 Гц, 6.3 Гц, 1H), 4.82 (с, 2Н), 5.57 (д; J=11.7 Гц, 1H), 5.62 (д; J=11.7 Гц, 1H), 7.04-7.09 (м, 2Н), 7.47 (дд; J=8.8 Гц, 5.4 Гц, 2Н), 9.07 (с, 1H).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+18,2° (С=1,00, МеОН).

Пример 3

7-(4-Фторбензилокси)-3-формил-2-метил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазин

К раствору 7-(4-фторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метил-1-[(1S,23)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазина (64,3 г, 181 ммоль) в метиленхлориде (900 мл) при комнатной температуре добавляют активированный диоксид марганца (472 г, 5,43 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит (товарный знак), и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырое кристаллическое вещество (45,7 г) промывают этилацетатом и гексаном и получают названное в заголовке соединение (44,3 г, 69%) в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

Температура плавления 138,5-139,5°С.

Масс-спектр (CI, m/z): 354 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.19-0.26 (м, 1Н), 0.40-0.47 (м, 1H), 0.71-0.78 (м, 1Н), 0.84-0.91 (м, 1Н), 0.92 (д; J=5.9 Гц, 3Н), 2.75 (с, 3Н), 4.19 (дд; J=14.6 Гц, 7.1 Гц, 1H), 4.35 (дд; J=14.6 Гц, 6.6 Гц, 1H), 5.67 (д; J=12.0 Гц, 1H), 5.73 (д; J=12.0 Гц, 1H), 7.07-7.14 (м, 2Н), 7.51 (дд; J=Q. 5 Гц, 5.4 Гц, 2Н), 9.63 (с, 1H), 10.22 (с, 1H).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+20,4° (С=1,00, МеОН).

Пример 4

3-Карбокси-7-(4-фторбензилокси)-2-метил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазин

К раствору нитрата серебра (0,85 г, 5 ммоль) в воде (2,5 мл) добавляют водный 2 н раствор гидроксида лития (3 мл), а затем раствор 7-(4-фторбензилокси)-3-формил-2-метил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]-пирроло[2,3-d]пиридазина (0,177 г, 0,5 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляют 1 н соляную кислоту (3 мл) и полученную смесь фильтруют через целит (товарный знак). Целит (товарный знак) промывают этанолом (30 мл). К объединенным фильтратам добавляют воду и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/изопропанол (19/1), получая названное в заголовке соединение (0,094 г, 51%) в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

Температура плавления 170-225°С.

Масс-спектр (CI, m/z): 370 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.20-0.25 (м, 1Н), 0.40-0.46 (м, 1H), 0.63-0.69 (м, 1Н), 0.86-0.92 (м, 1Н), 0.91 (д; J=5.9 Гц, 3Н), 2.86 (с, 3Н), 3.60 (ушс., 1H), 4.26 (дд; J=14.7 Гц, 7.3 Гц, 1H), 4.40 (дд; J=14.7 Гц, 6.8 Гц, 1H), 5.67 (д; J=11.7 Гц, 1H), 5.72 (д; J=11.7 Гц, 1H), 7.08-7.14 (м, 2Н), 7.53 (дд; J=8.8 Гц, 5.4 Гц, 2Н), 9.88 (ушс., 1H).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+15,8° (С=1,00, МеОН).

Ссылочный пример 1

7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазин

(а) Метил-3-формил-4,5-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пиррол-2-карбоксилат

К раствору метил-3-формил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата (5,79 г, 31,9 ммоль) и 18-краун-6 (0,41 г, 1,55 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) добавляют трет-бутилат калия (3,49 г, 35,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления к реакционной смеси по каплям в течение 30 минут при 50°С (1S,2S)-2-метилциклопропилметилбромида (5,71 г, 38,3 ммоль) смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. К смеси добавляют еще трет-бутилат калия (0,36 г, 3,22 ммоль) и (1S, 2S)-2-метилциклопропилметилбромид (0,48 г, 3,21 ммоль) и полученную смесь нагревают в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают нужное соединение (8,26 г, 100%) в виде бледно-коричневого масла.

Масс-спектр (CI, m/z): 250 (М⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.25 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.48 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.71-0.80 (м, 1Н), 0.82-0.89 (м, 1Н), 1.00 (д; J=6 Гц, 3Н), 2.20 (с, 3Н), 2.26 (с, 3Н), 3.89 (с, 3Н), 4.25 (д; J=7 Гц, 2Н), 10.43 (с, 1Н).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+17,6° (С=1,02, EtOH).

(b) 2,3-Диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-он

К раствору метил-3-формил-4,5-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пиррол-2-карбоксилата (7,96 г, 31,9 ммоль) в уксусной кислоте (38 мл) при комнатной температуре добавляют гидразингидрат (1,92 г, 38,4 ммоль) и смесь перемешивают при 90°С в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом. Насыщенное кристаллическое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1). Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют смесь толуола и гексана. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и получают целевое соединение (7,02 г, 95,0%) в виде бледного желто-белого порошка.

Масс-спектр (CI, m/z): 232 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.22 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.64 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.86-0.95 (м, 2Н), 0.98 (д; J=5 Гц, 3Н), 2.21 (с, 3Н), 2.35 (с, 3Н), 4.44 (д; J=7 Гц, 2Н), 8.05 (с, 1Н), 9.97 (с, 1Н).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+11,2° (С=0,50, EtOH).

(с) 7-Хлор-2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пиролло[2,3-d]пиридазин

К 2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]-6,7-дигидропирроло[2,3-d]пиридазин-7-ону (6,95 г, 30,1 ммоль) добавляют оксихлорид фосфора (55 мл, 590 ммоль) и смесь перемешивают при 90°С в течение 3,5 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом. Водный раствор нейтрализуют 5 н водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют гексан и выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, получая целевое соединение (6,90 г, 92,0%) в виде бледно-желтого порошка.

Масс-спектр (CI, m/z): 250 (М⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.29 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.54 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.73-1.02 (м, 5Н), 2.30 (с, 3Н), 2.43 (с, 3Н), 4.44 (д; J=6 Гц, 2Н), 9.15 (с, 1Н).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+12,3° (С=1,01, EtOH).

(d) 7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пиролло[2,3-d]пиридазин

К раствору гидрида натрия (0,26 г, 10,8 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляют раствор п-фторбензилового спирта (1,45 г, 11,5 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 7-хлор-2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пиролло[2,3-d]пиридазина (2,50 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме. К концентрированному раствору добавляют гексан и выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, получая названное в заголовке соединение (2,25 г, 66,4%) в виде бледно-коричневого кристаллического вещества.

Т.пл. 114-115°С.

Масс-спектр (CI, m/z): 340 (M⁺+1).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.14 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.39 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1H), 0.59-0.65 (м, 1Н), 0.76-0.85 (м, 1H), 0.89 (д; J=6 Гц, 3Н), 2.26 (с, 3Н), 2.36 (с, 3Н), 4.13 (дд; J=15 Гц, 7 Гц, 1H), 4.27 (дд; J=15 Гц, 6 Гц, 1H), 5.63 (д; J=12 Гц, 1H), 5.68 (д; J=12 Гц, 1H), 7.05-7.12 (м, 2Н), 7.47-7.52 (м, 2Н), 8.96 (с, 1H).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+17,9° (С=0,50, EtOH).

Ссылочный пример 2 Метил-3-формил-4,5-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пиррол-2-карбоксилат

(а) Метил-4,5-диметил-1-[(Е)-2-метилциклопропилметил]пиррол-2-карбоксилат

К раствору метил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилата (25,02 г, 163 ммоль) и 18-краун-6 (3,19 г, 12,1 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют трет-бутилат калия (18,33 г, 164 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляют раствор (Е)-2-метилциклопропилметилбромида (рацемат, 12,70 г, 85,2 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с использованием толуола в качестве элюента и получают нужное соединение (рацемат, 13,50 г, 71,6%) в виде коричневого масла.

Масс-спектр (CI, m/z): 222 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.20 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.48 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.67-0.93 (м, 2Н), 0.98 (д; J=6 Гц, 3Н), 2.01 (с, 3Н), 2.18 (с, 3Н), 3.76 (с, 3Н), 4.21 (д; J=7 Гц, 2Н), 6.76 (с, 1Н).

(b) Метил-4,5-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]-пиррол-2-карбоксилат

Метил-4,5-диметил-1-[(Е)-2-метилциклопропилметил]пирроло-2-карбоксилат (10,00 г) хроматографируют методом жидкостной хроматографии высокого давления и получают названную в заголовке [(S,S)]-форму соединения (3,33 г) и [(R,R)]-форму соединения (3,97 г), являющуюся антиподом [(S,S)]-формы соединения.

Условия разделения:

колонка CHIRALCEL OJ, 50⊘×500 мм, Daicel Chemical Industries, Ltd.;

элюент гексан/2-пропанол = 1000/1;

скорость потока 25 мл в минуту.

Названная в заголовке [(S,S)]-форма соединения

Масс-спектр (CI, m/z): 222 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.20 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.48 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1H), 0.66-0.80 (м, 1Н), 0.82-0.91 (м, 1Н), 0.98 (д; J=6 Гц, 3Н), 2.01 (с, 3Н), 2.18 (с, 3Н), 3.76 (с, 3Н), 4.21 (д; J=7 Гц, 2Н), 6.76 (с, 1H).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+17,6° (С=1,00, EtOH).

Антиподная [(R,R)]-форма соединения

Масс-спектр (CI, m/z): 222 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.20 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1H), 0.48 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1H), 0.66-0.80 (м, 1H), 0.82-0.91 (м, 1H), 0.98 (д; J=6 Гц, 3Н), 2.01 (с, 3Н), 2.18 (с, 3Н), 3.77 (с, 3Н), 4.21 (д; J=7 Гц, 2Н), 6.76 (с, 1H).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=-17,0° (С=1,01, EtOH).

(с) Метил-3-формил-4,5-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пиррол-2-карбоксилат

К раствору диметилформамида (1,10 г, 15 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют оксихлорид фосфора (2,15 г, 14 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляют раствор метил-4,5-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пиррол-2-карбоксилата (2,21 г, 10 ммоль) в толуоле (6 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 10 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом и нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме.

Остаток хроматографируют на колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (10/1) и получают названное в заголовке соединение (1,95 г, 78,2%) в виде бледно-желтого масла.

Ссылочный пример 3

7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазин

(a) 7-(4-Фторбензилокси)-1-[(Е)-2-метилциклопропилметил]-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин (рацемат)

Осуществляют реакцию способом, подобным способу, описанному в ссылочном примере 1, с использованием (Е)-2-метилциклопропилметилбромида (рацемат) вместо (1S,2S)-2-метилциклопропилметилбромида и получают нужное соединение (56%).

Т.пл. 120-122°С.

Масс-спектр (CI, m/z): 340 (M⁺+1).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.14 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.39 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.59-0.65 (м, 1Н), 0.76-0.85 (м, 1Н), 0.89 (д; J=6 Гц, 3Н), 2.26 (с, 3Н), 2.36 (с, 3Н), 4.13 (дд; J=15 Гц, 7 Гц, 1Н), 4.27 (дд; J=15 Гц, 6 Гц, 1Н), 5.63 (д; J=12 Гц, 1Н), 5.68 (д; J=12 Гц, 1Н), 7.05-7.12 (м, 2Н), 7.47-7.52 (м, 2Н), 8.96 (с, 1Н).

(b) 7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметил-1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметил]пирроло[2,3-d]пиридазин

7-(4-Фторбензилокси)-1-[(Е)-2-метилциклопропилметил]-2,3-диметилпирроло[2,3-d]пиридазин (рацемат, 25 г) хроматографируют методом жидкостной хроматографии высокого давления и перекристаллизовывают из этилацетата, получая названную в заголовке [(S,S)]-форму соединения (8,54 г) и [(R,R)]-форму соединения (7,60 г), которая является антиподом [(S,S)]-формы соединения.

Условия разделения:

колонка CHIRALCEL OJ, 50⊘×500 мм, Daicel Chemical Industries, Ltd.;

элюент гексан/этанол = 90/10;

скорость потока 25 мл в минуту.

Названная в заголовке [(3,3)]-форма соединения

Т.пл. 114-115°С.

Масс-спектр (CI, m/z): 340 (M⁺+1).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.14 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1Н), 0.39 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1H), 0.59-0.65 (м, 1Н), 0.76-0.85 (м, 1H), 0.89 (д; J=6 Гц, 3Н), 2.26 (с, 3Н), 2.36 (с, 3Н), 4.13 (дд; J=15 Гц, 7 Гц, 1H), 4.27 (дд; J=15 Гц, 6 Гц, 1H), 5.63 (д; J=12 Гц, 1H), 5.68 (д; J=12.2 Гц, 1H), 7.05-7.12 (м, 2Н), 7.47-7.52 (м, 2Н), 8.96 (с, 1H).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=+19,0° (С=0,99, МеОН).

Антиподная [(R,R)]-форма соединения

Т.пл. 114-115°С.

Масс-спектр (CI, m/z): 340 (M⁺+1).

ЯМР спектр (CDCl₃, δ ч/млн): 0.15 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1H), 0.39 (дт; J=8 Гц, 5 Гц, 1H), 0.58-0.66 (м, 1H), 0.78-0.85 (м, 1H), 0.89 (д; J=6 Гц, 3Н), 2.26 (с, 3Н), 2.37 (с, 3Н), 4.13 (дд; J=15 Гц, 7 Гц, 1H), 4.27 (дд; J=15 Гц, 6 Гц, 1H), 5.63 (д; J=12 Гц, 1H), 5.68 (д; J=12 Гц, 1Н), 7.06-7.11 (м, 2Н), 7.49-7.52 (м, 2Н), 8.97 (с, 1H).

Оптическое вращение [α]_D ²⁰=-18,8° (С=0,98, МеОН).

Пример испытаний 1

Испытание на активность протон-калий-аденозинтрифосфатазы

(Н⁺·К⁺-АТФазы)

В качестве препарата протон-калий-аденозинтрифосфатазы используют микросомальную фракцию, полученную согласно способу Sachs et al. [J. Bio. Chem., 251, 7690 (1976)] путем гомогенизации свежего слоя слизистой оболочки желудка свиньи и последующего ультрацентрифугирования гомогената в градиенте плотности. Раствор (10 мкл) испытываемого соединения в диметилсульфоксиде добавляют к 0,75 мл 70 мМ буфера трис-соляная кислота (5 мМ хлорида магния, 20 мМ хлорида калия, рН 6,85), содержащего 30-80 мкг/мл препарата фермента, в реагенте на концентрацию белка. Смесь инкубируют при встряхивании 200 раз/мин при 37°С в течение 45 минут. Ферментативную реакцию начинают, добавляя 0,25 мл 8 мМ раствора динатрийаденозинтрифосфата. После того, как такая ферментативная реакция продолжалась в течение 20 минут, добавляют 1 мл раствора 10% трихлоруксусной кислоты и активированного угля (100 мг) для прекращения реакции. Реакционную смесь центрифугируют (при 4°С и 3000 об/мин в течение 15 минут). Неорганическую фосфорную кислоту, образовавшуюся при гидролизе аденозинтрифосфата в супернатанте, определяют колориметрически по методу Yoda et al. [Biochem. Biophys. Res. Commun., 40, 880 (1970)]. Также определяют количество неорганической фосфорной кислоты в реакционной смеси, свободной от хлорида калия. Путем вычитания этого количества из количества неорганической фосфорной кислоты в присутствии хлорида калия определяют протон-калий-аденозин-трифосфатазную (Н⁺·К⁺-АТФазную) активность. Степень ингибирования (%) определяют из значения активности контроля и значения активности с испытываемым соединением при каждой концентрации, посредством чего определяют концентрацию 50% ингибирования (IC₅₀, мкг/мл) в отношении протон-калий-аденозинтрифосфатазы. В результате соединение примера 2 имеет концентрацию 50% ингибирования (IC₅₀) 0,015 мкг/мл, обнаруживая превосходную активность.

Пример испытаний 2

Испытание на ингибирование секреции желудочного сока у крыс

После того, как группу крыс выдерживают без корма в течение ночи, им делают абдоминальный разрез по средней линии, и лигируют их привратники под наркозом с помощью эфира. Желудок и двенадцатиперстную кишку возвращают в их первоначальные положения в теле и затем закрывают часть абдоминального разреза. Испытываемое соединение (0,3-10 мг/мл) суспендируют в водном растворе, содержащем 0,5% натрийкарбоксиметилцеллюлозы и 0,4% твин-80 (товарный знак). Полученную суспензию (1 мл/кг массы тела) вводят крысам перорально через желудочный зонд. Через четыре часа после лигирования крыс умерщвляют ингаляцией газообразным СО₂. Им делают абдоминальный разрез для удаления желудка. Содержимое желудка собирают в стеклянную градуированную центрифужную пробирку. После центрифугирования измеряют количество (мл) супернатанта и количество (мл) осадка. Осадок в количестве, превышающем 0,5 мл, рассматривают как фекалии и исключают из результатов. Супернатант (100 мкл) выливают в пробирку. К раствору добавляют дистиллированную воду (4 мл) и раствор титруют до рН 7,0 с помощью 0,01 н раствора гидроксида натрия. Стандартный раствор соляной кислоты, полученный путем добавления 4 мл дистиллированной воды к 100 мкл 0,1 н соляной кислоты, титруют подобным же образом. Каждый параметр вычисляют в соответствии со следующими уравнениями:

(1) концентрация кислоты в желудочном соке (мэкв/л)=А/В×100;

А: количество (мл) раствора гидроксида натрия, требуемое для титрования 100 мкл супернатанта;

В: количество (мл) раствора гидроксида натрия, требуемое для титрования 100 мкл 0,1 н соляной кислоты;

(2) Выход желудочного сока (мкэкв/час) = количество (мл) супертанта желудочного сока × концетрация кислоты в желудочном соке (мэкв/л)/4.

(3) степень ингибирования (%)=(C-D)/C×100

С - АО (мкэкв/час) группы, которой вводили носитель;

D - АО (мкэкв/час) группы, которой вводили испытываемое соединение.

Дозу 50% ингибирования (ID₅₀) определяют согласно методу наименьших квадратов из кривой зависимости степени ингибирования от дозы, на которой откладывают степень ингибирования при каждой дозе против логарифма дозы.

Доверительный интервал в 95% определяют согласно уравнению Fieller. В результате соединение примера 2 обнаруживает превосходную активность, т.е., ID₅₀ ниже 10 мг/кг.

Пример испытаний 3

Антибактериальное действие против Helicobacter pylori

Антибактериальную активность соединения изобретения оценивают с использованием штаммов 9470, 9472 и 9474 Helicobacter pylori, и определяя MIC (минимальная ингибирующая концентрация) соединения по изобретению в отношении Helicobacter pylori.

Helicobacter pylori культивируют путем пассирования на планшетах в течение 4 суток. Среду получают путем растворения агара Brain Heart Infusion (продукт Difco Laboratories) в предписанном количестве дистиллированной воды, стерилизации в автоклаве, добавления крови лошади (продукт Nippon Seibutsu Zairyo) с получением ее концентрации 7% и затем смесь отверждают.

В микроаэрофильных условиях Helicobacter pylori, выращенную в при 37°С течение 4 суток, суспендируют в физиологическом растворе и получают ее жизнеспособное число примерно 10⁸ КОЕ/мл. Затем суспензию разводят в 100 раз, и порцию (примерно 10 мкл) разведенной суспензии инокулируют в среду для определения MIC. Среда, используемая для определения MIC, имеет тот же состав, что и среда для предварительного культивирования. Соединение данного изобретения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и осуществляют двукратные серийные разведения стерилизованной водой. После смешивания раствора и среды в соотношении 1:99 отвержденный продукт в чашке Петри используют в качестве среды для определения MIC. Как и при предварительном культивировании, Helicobacter pylori культивируют при 37°С в течение 3 суток в микроаэрофильных условиях. После завершения культивирования в инокулированной порции визуально наблюдают рост бактерий. Минимальную концентрацию соединения данного изобретения, при которой рост бактерий не наблюдают, обозначают как MIC (мкг/мл). Соединение примера 2 обнаруживает превосходную антибактериальную активность, т.е. его MIC составляет менее 12,5 мкг/мл.

Пример композиции 1

Таблетки

Соединение примера 230,0 мгЛактоза144,0 мгКукурузный крахмал25,0 мгСтеарат магния1,0 мгВсего:200,0 мг

Получают таблетку с использованием указанных выше ингредиентов. Компоненты смешивают и прессуют на машине для таблетирования, получая таблетки массой 200 мг. При необходимости на таблетку можно нанести покрытие, например, получить таблетку с сахарным покрытием.

[Действие изобретения]

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли обнаруживают сильную ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока, защитную активность в отношении слизистой оболочки желудка и сильную антибактериальную активность против Helicobacter pylori, и они обладают превосходными свойствами как лечебные средства. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве лечебных средств, в особенности, в качестве профилактических или терапевтических лечебных средств в случае язвенных болезней, таких как пептическая язва, острая или хроническая язва желудка, гастрит, рефлюкс-эзофагит, желудочно-пищеводный рефлюкс, диспепсия, желудочная гиперацидность или синдром Золлингера-Эллисона, и т.п. или профилактических или лечебных средств в случае бактериальных инфекций, возникающих из-за Helicobacter pylori.

Настоящее изобретение относится к пирролопиридазиновому производному следующей формулы

где R¹ представляет (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой; R² представляет (С₁-С₆)-алкильную группу; R³ представляет гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилоксиметильную группу, (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₆)-алкоксикарбонильную группу или (С₆-С₁₀)-арилоксикарбонильную группу; R⁴ представляет (С₆-С₁₀)-арильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкильных групп, галоген(С₁-С₆)-алкильных групп, (С₁-С₆)-алкоксигрупп, галоген-(С₁-С₆)-алкоксигрупп и атомов галогена; и А представляет иминогруппу, атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемой соли. Пирролопиридазиновые производные настоящего изобретения проявляют ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока и защитную активность в отношении слизистой оболочки желудка и могут быть полезными в качестве лечебного средства для предупреждения или лечения язвенной болезни. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений изобретения и к способу профилактики и лечения язвенной болезни. 3 с. и 22 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Пирролопиридазиновое производное следующей формулы

где R¹ представляет (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой;

R² представляет (С₁-С₆)-алкильную группу;

R³ представляет гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилоксиметильную группу, (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₆)-алкоксикарбонильную группу или (С₆-С₁₀)-арилоксикарбонильную группу;

R⁴ представляет (С₆-С₁₀)-арильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкильных групп, галоген(С₁-С₆)-алкильных групп, (С₁-С₆)-алкоксигрупп, галоген-(С₁-С₆)-алкоксигрупп и атомов галогена; и

А представляет иминогруппу, атом кислорода или атом серы,

или его фармацевтически приемлемая соль.