Способ получения производных дигидропиридина Советский патент 1993 года по МПК C07D211/80 

Изобретение относится к серии новых производных дигидропиридина, предлагает способ их получения, а также средства для их фармацевтического применения.

Целью изобретения является серия новых производных дигидропиридина, обладающих отличным блокирующим действием кальция, а также противогилертоническим, противолипемическим и сосудорасширяющим действием и возможностью препятствовать образованию перекиси липида. Также целью настоящего изобретения является способы и композиция для применения таких соединений при лечении и профилактики расстройств кровообращения, особенно коронарной болезни.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения таких соединений.

Соединениями изобретения являются производные дигидропиридинз формулы I:

AtО

It

6 JOC

N

I

Н

R,(

.

2а

;2Ь

00 OJ

д

Јь

VI

0

1

Сд)

(I)

где Аг - фенильная группа, имеющая, по крайней мере, один заместитель, взятый из группы, состоящей из нитро,галоалкил Ci- С4 цианогруппы и атомов галогена;

R - алкил , циклогексил. алкил Ci- С4. имеющий заместитель циклогексил Сз- Се, циннамил или алкил Ci-C4. замещенный алкокси Ci-C4;

RI - атом водорода или алкил Ct-Сз; R2a и Яав - могут быть идентичны и обозна- чают незамещенный фенил или замещенный алкилом С1-С4, алкокси С1-С4,галоалкилом Ci- С4 или атомами галогена;

один из R3 и R4 - метильная группа, а другой - аминогруппа; и п - целое от 1 до 3;

и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Было обнаружено, что соединения изобретения обладают различными ценными фармацевтическими действиями, такими как уменьшением действия кальция, проти- вогипертоническим и сосудорасширяющим действием, а также низкой токсичностью и поэтому полезны как лекарство для лечения таких сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертония и стенокардия.

В частности, мы предпочитаем,чтобы Аг представлял одну фенильную группу, имеющую единственный заместитель, взятый из группы, состоящей из нитрогрупп, галоал- кильных групп, содержащих один или, два атома углерода (например, трифторметил или 2,2,2-трифторэтил), и цианогрупп. Альтернативно, мы предпочитаем, чтобы Аг представлял фенильную группу, содержа- щую один или два атома галогена (например, атом фтора, хлора брома или йода).

Такими предпочтительными группами, представленными является - о - нитрофенил, м-нитрофенил, п-нитрофенил, о-хлорфения, м-хлорфенил, п-хлорфенил, о-цианофенил, м- цианофенил, о-дифторметилфенил, м-триф- торметилфенил, 2,3-дихлорфенил. 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4-дих- лорфенил. Среди вышеуказанных предпочте- ниеотдается о-нитрофенилу,

м-нитрофенилу, о-хлорфенилу, м-хлорфени- лу и 2,3-дихлорфенилу.

R - атом водорода или алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода. Примеры таких групп включают метильную, этиль- ную, пролйльную или изопропильную группу. Предпочтение отдается атому водорода и метальной группе, а наиболее предпочти

телен атом водорода.

R2a и R2e - одинаковы или отличны и каждый является фенильной группой, которая может быть незамещенной или может иметь, по крайней мере, один алкил Ci-C4. алкокси Ci-C4, галоалкил Gi-C4 или галоген

заместитель и две группы, представленные R и R могут быть одинаковы или отличны, но предпочтительно, чтобы они были одинаковы. Когда заместителем является алкильная группа, то предпочтительно, чтобы это была алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода, такая, как метильная, этильная, пропильная илиизопропильная группа. Когда заместителем является алкокси группа, то предпочтительно, чтобы это была алкокси группа, имеющая 1-3 атома углерода, такая, как метокси, этокси, пропокси или изопро- покси группа. Когда заместителем является атом галогена, то предпочтительно, чтобы это был атом фтора, хлора, брома или йода. Когда заместителем является галоалкиль- ная группа, то предпочтительно, чтобы это была галоалкильная группа, имеющая 1-2 атома углерода, такая как трифторметиль- ная или 2,2,2-трифторэтильная группа, особенно трифторметильная группа.

Один из R и R4 - метильнзя группа, а другой- аминогруппа; таким образом соединения настоящего изобретения могут быть разделены на два класса, как показано формулами ((а) и (1в):

ROOC

Аг О

н

za

2Ь

(la)

RI снгЪR2b

(1ь)

где Ar, R, R. R2a и R2e как определено выше; в этих формулах R2a.n R2B предпочтительно являются одинаковыми группами.

Предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются:

1) Соединения формулы I, где:

Аг - фенильная группа, имеющая единственный заместитель, выбранный из группы, состоящей из нитро, галоалкил Ci-Ca, и цианогрупп или один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена;

R - алкил СгСб( циклоалкил Сз-Се, алкил Ci-C2. имеющий циклоалкил Сз-Се заместитель, алкенил Сз-С4. циннамил или алкил Ci-C4, имеющий по крайней мере один заместитель - алкокси Ci-Сз; R - атом водорода или алкия Ci-Сз:

,28

R и RZB - независимо выбраны из групп, состоящих из незамещенных фе- нильных групп и замещенных фенильных трупп, имеющих, по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила Ci-Сз, алкокси Ci-Сз и трифторметильных групп и атома галогена:

один из R и R -. метильная группа, а другой - аминогруппа; и п - целое от 1 до 3;

и их кислые аддитивные соли.

2)Соединения, как определено в пункте (1), где R2a и R2e одинаковые.

3)Соединения, как определено в пунктах (1) или (2), где R метильная группа и R - аминогруппа.

Более предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются:,

4)Соединения формулы I, где:

Аг - фенильная группа, имеющая единственный заместитель, выбранный из группы, состоящей из нитро, трифторметильной, и циано групп или имеющая один или два хлор заместителя;

R - алкильная группа (особенно содержащая 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил или гексил), алкоксиал- кильная группа, содержащая в целом 3-5 атомов углерода (например, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил или 2-пропоксиэтил), алкилти- оалкильнэя группа, содержащая в целом 3- 4 атома углерода.например,2-метилтиоэтил, 3-метилтиопропил или 2-этилтиоэтил), цик- лоалкильная группа, содержащая 5 или 6 атомов углерода (например, циклопентил или цйклогексил), или циннамильная группа;

R1 - атом водорода или метильная группа; и

R и R 8 - одинаковые и каждый представляет фенильную группу или фенильную группу, имеющую единственный заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов хлора, атомов фтора, трифторметильных групп, метильных и метоксигрупп;

и их фармацевтически приемлемые кислые аддитативные соли.

5)Соединения, определенные в пункте (4), где R3 - метильная группа и R4 - аминогруппа.

Наиболее предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются:

6)Соединения формулы I где:

Аг - 2-нитрофенил, 3-нитрофения, 2- трифторметилфенил, 3-трйфторметилфе- нил, 2-хяорфекил или 2.3-дихлорфенил;

R - метил., этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил. гексил, 2-метоксиэтил. 2-этоксиэтил. 2-пропоксиэтил. 2-метил- тиоэтил, 3-метилтиопррпил, 2-этилтиоэтил, циклопентил, цйклогексил, циклопропилме- тил, циклопентилметил, циклогексилметил, аллил. 2-бутенил или циннамил;

R - атом водорода или метил; и R2a и R2e - одинаковые и каждый представляет фенил или р-фтор-фенил,

и их фармацевтически приемлемые кис0 лые соли присоединения.

7) Соединения, определенные в пункте (6), где R - метильная группа и R - аминогруппа.

Соединения изобретения могут образо5 вывать кислые аддитивные соли. Природа таких солей существенной роли для настоящего изобретения не играет, за исключением того, что когда соли должны использоваться в терапевтических целях, то они должны быть фармацевтически приемлемыми, что, как это понятно в данной области, означает, что соли не должны обладать уменьшенной активностью {или неприемлемой уменьшенной активностью) и не долж5 ны обладать повышенной токсичностью (или неприемлемо увеличенной токсичностью) по сравнению со свободными соединениями. Тем не менее, когда соли применяются для других целей, например, в

0 качестве промежуточного в получении других соединений, то этот критерий не учитывается. Для образования таких солей может применяться большое количество кислот, примерами которых являются: минеральные

5 кислоты, например, хлористоводородная, :бромистоводородная, йодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная или серная кислоты: органические карбоновые кислоты, например, уксусная, щавелевая,

0 винная, лимонная, бензойная, гликолевая, глюконовая, глюкуроновая, янтарная, мале- иновая или фумаровая кислоты; и органические сульфоновые кислоты, например, метансу.льфоновая, этансульфоновая, бен5 золсульфоновая или р-толуолсульфоновая кислоты. Такие кислые соли присоединения могут быть получены общепринятым способом.

Соединения формулы I могут содержать

0 несколько асимметричных атомов углерода и поэтому могут образовывать различные оптические изомеры. Настоящее изобретение включает как отдельные изомеры, так и их смеси.

5 Примеры определенных соединений настоящего изобретения приводятся в сле- : дующих формулах от(1-1) до (1-7). где заместители, как определено в соответствующей одной из табл.иц (1-7), т.е. табл, 1 относится к формуле (1-1), табл. 2 относится к формуле

ч

-2) и т.д.Соединения изобретения опредеены цифрами, данными в табл. 1-7, В табицах применяются следующие окращения:

АИ - аллил

Ви - бутил

1Ви -изобутил

Bun - 2-бутенил

Clm - цинмамил

DC - децил

DFM - дифторметил

Et - этил

Нр - гептил . Нх - гексил . ЈНх - циклогексил

Me - метил

Ос - октил

PI - фенил

Рп - пентил

сРп - циклопентил

Рг- пропил

- циклопропил

Рг - изопропил

TFM - трифторметил

О

/R2

X

NH2

(1-1)

АГ

О

UD

ROOCYV o N г шДХмн7 Ч

(1-2)

N 1 Н

г

2

нЖнПр

НU-3).

Аг Я /

н(1-м

АГ Я

К TV 2 4J R2

нRI

(1-5)

АГ О

R°°ClV O-rN-Crf .

H2N y CH3

-R- -R:

(1-6)

н

:N-CH (СНг)п f

(1-1)

N2b

Среди перечисленных выше соедине- ний предпочтительными являются соединения:

1-9. 3-{1-бензигидрил-3-азетидинил) 5- этил 2-амин 6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-3, 5-дикарбоксилэт и его соли;

1-11. 3-{1-бензгидрил-3-азетидинил) 5- изопропил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил}- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид; 1-27. 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5циклогексил 2-амин-6-мётил;4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксил - ат и его соли, особенно его дигидрохлорид;

1-59. 3-(1-бензигидрил-3-азетидинил) 5- изопропил 2-амин-4-(2,3-дихлорфенил)-б- метил-1,4-дигидропиридин-3.5-дикарбокси - лат и его соли;

1-68. ,4-лифторбензгидрил)-3-азе- тидинил 5-изопропил-2-амин-6-метил-4-{3- нитрофе нил)-1,4-дигидропиридин-3,5 дик- эрбоксилат и его соли;

1-82. 3-(1-бензгидрил З-метил-3-ээети- динил) 5-изопропил 2-амин-6-метил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дик - арбоксилат и его соли;

2-8. 3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил)5- изопропил 2-амин-6-метил4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксил - ат и его соли, особенно его дигидрохлорид; 2-9.3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил)5гексил 2-амин-б-метил-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид;

3-8. 3-{1-бензгидрил-3-пиперидил) 5- изопропил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид; и

4-3. 3-изопропил 5-(1-бензгидрил-3-эзе- тидинил) 2-эмин-б-метил-4-(3-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикэрбоксилат.

Наиболее предпочтительными являются соединения 1-11, 1-59 и 1-68.

Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены, например, следующей реакцией. Они могут быть получены реакцией эфира а-бензилиденацетоуксусной кислоты формулы II:

Аг СИ

АР

Использование: в медицине в качестве фармацевтического средства. Сущность изобретения: производные дигидропириди- на формулы 2-Ar-3-RCOO-4RV6-R4-CH-C C:r4H :CK:-C(0)-0-CH-CH2-(CH2V:N-CH (R2a, R 2b), где Ar - фенил, замещенный нитрогруппой, цианогруппой, галоидалкилом С г -С4, атомами галогена, R - алкил Ci-Ce, циклогексил, алкильная группа Ci-d, содержащая цик- лоалкил . циннамил или -алкил, замещенный алкоксигруппой Ci-C4, RI - водород, алкил Ci-C.i, R2a и R2b - идентичны или различны и означают незамещенный фемил или замещенный алкилом Ci-C), алкоксигруппой Ci-C4, атомами галогена или галоидалкилом , Rs и R - различны и означают метил или аминогруппу, , и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль. Реагент 1: сложный эфир а-бензи- лиденацетоуксусная кислота. Реагент 2: эфир амидиноуксусная кислота. 1 з.п. ф-лы, 10 табл. СО

CH3-C-C-COOR, О

(И)

с эфиром амидинуксусной кислоты формулы III:

HiN-C-CHrCOOR6 (ИМ 25 NN

В указанных формулах Аг, как определено выше,один из RS и Re - группы формулы N:30

(

сн

.

V.

2Ь

R2a и Я2в как определено выше и

где n, R

другой из R° и RD - имеет значения R с получением целевого продукта, который, при необходимости, переводят а фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или наоборот.

Более конкретно, реакция для получения соединений изобретения может быть, как показано ниже, для получения соединений формулы (la) и (16) соответственно

N-CH

НхС

N

I н

NH

СН

Кнг)ъ

2а

и

с , , 20

25

30

35

40

45

2Ј°

гь

55

О

В указанных формулах Аг, n, R, R , R a и R как определено.

Для осуществления этой реакции соединение формулы (II), (На) или (Ив) смешивают с соединением формулы (III), (Ilia) или (И1в), предпочтительно в эквимолярных количествах, хотя и может применяться количество, большее эквимолярного одного из реагентов. Но это приводит к расходу реагентов, поэтому предпочтительны эквимолярные пропорции. Реакция предпочтительно протекает в присутствии растворителя, а точнее органического растворителя, например, спирт, такой как этанол, изопропанол или т-бутанол; эфир, такой как диоксан; амид жирной кислоты, такой как диметилформа- мид; сульфоксид, такой как диметилсуль- фоксид; или нитрил, такой как ацетонитрил; или в присутствии воды; или смеси двух или более веществ. Реакция может осуществляться и без растворителя.

Реакция осуществляется в широком диапазоне температур и определенно выбран-. ная температура не столь важна для настоящего изобретения. Но мы установили, что удобно осуществлять реакцию при температуре,близкой к комнатной,или с нагреванием до или около температуры кипения реагирующей смеси, и обычно при температуре около температуры кипения растворителя. Как правило, мы предпочитаем осуществлять реакцию при атмосферном давлении или давлении выше атмосферного. Наиболее удобно осуществлять реакцию в присутствии одного или нескольких вышеупомянутых растворителей при атмосферном давлении и температуре около точки кипения применяемого растворителя.

Время реакции меняется в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции, но не столь важно для настоящего изобретения.

При предложенных выше температурах период от 30 мин до 5 ч будет достаточным.

В этой реакции соединение формулы (III), (Ilia) или(Шв) предположительно используется в форме кислой соли присоединения, например, гидрохлорид, гидробромид или ацетат и в этом случае реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания, предпочтительно эквимолярное количество основания и предпочтительно алкоксида щелочного металла (например, натрия или калия) такого, как метилат натрия или этилат натрия.

После завершения реакции желаемое соединение формулы (I), (Ja) или (в) может быть восстановлено из реагирующей смеси известными способами и, если необходимо, то оно может быть в дальнейшем очищено такими известными способами очистки, как перекристаллизация или различными способами хроматографии, в основном колоночной хроматографией.

Из исходных материалов, применяемых в описанных выше реакциях, соединение формулы (На) может быть получено дегидрирующей конденсацией альдегида формулы Ar-СНО с эфиром ацетоуксусной кислоты формулы СНзСОСН2СООН в соответствии с известным способом, например, G.Jones, Knoevenagel Condensation, Org. Reactions, Volume 15, 204(1967).

Применяемый в этой реакции ацетоук- сусный эфир может быть получен из дикете- на и спирта формулы R-OH согласно известного способа, например А.В. Boese. Jr. Industrial and Engineering Chemistry, 32. 16(1940).

Соединение формулы (Ilia) может быть легко получено реакцией эфира цианоуксус- ной кислоты формулы V:

ОR,

NC-CH2-C-0

1СНг),

N-CH

20,

2Ь

(V)

где n, R1, R2a и R2e как определено, с аммиаком или солью аммиака согласно известному способу S.A. Glickman and А.С. Соре, J.Amer. Chem. Soc., 67, 1017(1945). S.M.McEhvaln and B.E. Tate, J. Amer. Chem. Soc., 73. 2760(1951).

Соединение формулы V может быть получено общепринятой этерификацией между цианоуксусной кислотой и спиртом формулы VI

(Ыг

.

N-CH - (VI)

где n, R1, R2a и R2B как определено выше, например реакция дегидратации, катализированная кислотой или в присутствии

карбодиимида, такого как 1,3-дициклогек- сил карбодиимид.

Спирт формулы (VI) может легко быть получен реакцией циклического амина формулы VII

,R1

НО--- У 1

NH

(сн)п

(VII)

20 где n и R1 как определено, с произвольно замещенным галидом бензгидрила формулы VIII

R I

I

Д

R

гв

ОаQB

где R и R как определено и X - атом

галогена.

Спирт формулы (VI), где n - 1,может быть получен из эпихлоргидрина и бензгидрила- мина в соответствии с известным способом |A.G. Anderson. Jr. and R.Loh. J.Org.Chem..

Соединения формулы (Ив) и (Ille) могут быть получены теми же способами, которые используются для получения соединений формул (На) и (Ilia), соответственно.

Соединения формул (а) и (Гв синтезиро- ванные в соответствии с описанными выше реакция ми, могут образовывать различные стереоизомеры, например, оптические изомеры, благодаря присутствию в их молекулах ряда асимметричных атомов углерода, например в 4-позиции кольца дигидропири- дина или части спирта, которая образует эфирную группу. В некоторых случаях могут быть образованы и геометрические изомеры (цис или транс) в результате той же части спирта. Отдельно выделенные изомеры в некоторых случаях могут быть получены сте- реоспецифическим синтезом или Они могут быть выделены известными способами из

смесей изомеров. Настоящее изобретение охватывает как отдельно выделенные изомеры, так и смеси изомеров. Биологическое действие

Производные дигидропиридина настоящего изобретения показывают значительное уменьшение действия кальция и противогипертоническое действие.

Отделенная аорта крысы была подвешена в свободном от кальция и с большим содержанием калия растворе (Krebs- Henselelt), поддерживаемого при температуре 37°С. Была записана реакция сокращения аорты к хлориду кальция с концентрацией в пределах от до с помощью изометрического датчика. Кривая доза-реакция аорты была зарегистрирована до и после добавления опытного соединения с концентрацией 5n M. Добавление опытного Соединения сместило кривую доза-реакция вправо, величина смещения зависит от эффективности блокады Са Опытные соединения показали значительное смещение вправо и, например, действие соединения № HI (см. табл. 1}, т.е. соединение примера 1 сравнивалось с нифедипином и показало значительную продолжительность действия.

со спонтанно повышенным кровяным давлением, в возрасте 15 недель каждая. Противогипертоническоедействиеиспытываемого соединения было определено следующим образом.

Каждому животному сделали внутри- брюшной обезболивающий укол пентобар- битола натрия (50 мг/кг) и вставили полиэтиленовую трубку в брюшную аорту способом Week and Jones { I.R. Weeks and J.A. Jones. Proc. Soc. Expte.Blol. Med.. 104, 646-648(1960).

Другой конец трубки выходил из тела животного и был прикреплен к шее. Примерно через неделю после этой операции, когда животные полностью пришли в себя после операции, свободный конец трубки присоединили к сфигмоманометру для измерения кровяного давления и числа ударов сердца а минуту непосредственно в нормальном состоянии.

Контролировали кровяное давление и число ударов сердца и, когда они стабилизировались, что наступило примерно ч,ерез 1 ч, были зарегистрированы стабильные величины в качестве контрольных величин. В это время было введено орально испытываемое соединение, суспендированное в 0,3% водном растворе карбоксиметилцеллю/1о- зы, в дозах, показанных в таблице 8. Затем через каждые 15 мин в течение 24 ч после приема испытываемого соединения регистрировали кровяное давление и число

ударов сердца в минуту,

Опыт проводился с соединениями 1-11, 1-59, 1-68, 2-8 и 3-8 (см. табл. 1,2 и 3), а также с нифедипином и никардипином, ре- 5 зультаты которого приводятся в табл. 8,

В указанной таблице приведены следующие результаты: ТМЭкс. - время в часах после применения опытного соединения до регистрации максимального изменения в

0 кровяном давлении;

То.5 макс. - время в часах после применения опытного соединения, которое требуется для восстановления кровяного давления на 1/2 его максимальной величины;

512 часовая зона - интегрированная величина зоны над кривой изменения кровяного давления по времени после применения испытываемого соединения в течение 12ч для измерения действия пони0 жения кровяного давления.

Хотя минимальные уровни понижения кровяного давления, вызванные всеми испытываемыми соединениями настоящего изобретения,сравнимы с уровнями, вызван5 ными нифедипином и никардипином, но была значительная разница во времени начала действия и продолжительности действия между соединениями настоящего изобретения и ранее известными соединениями, ис0 пользованными для сравнения. Как видно из результатов табл. 8, соединение I-II понижало кровяное давление намного медленнее, чем нифедипин и никардипин. Также продолжительность противогипертониче5 ского действия, вызванного соединением I- II, было по времени значительно больше, чем нифедипина и никардипина. Кроме этого, нифедипин (но не соединение HI) увеличивал частоту ударов сердца, что было,

0 скорее всего, вызвано рефлексом бароре- цептора из-за резкого понижения давления. Аналогичные положительные результаты были достигнуты другими соединениями настоящего изобретения, которые были ис5 пытаны.

Соответственно, соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения могут быть использованы при лечении сердечно-сосуди0 стых заболеваний, таких как гипертония, стенокардия, аритмия, атеросклероз, и заболеваний головного мозга, таких как ишемия головного мозга.

Соединения могут применяться в любой

5 подходящей форме, в зависимости от организма и состояния пациента, характера заболевания и желаемого пути приема лекарства. Например, соединения можно принимать орально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков и сиропа. Соединения

можно применять и другим путем, например, подкожной инъекцией, внутривенной инъекцией и супподиторийно. При необходимости соединения могут быть смешаны с носителями, средой для лекарства или дру- гими вспомогательными веществами, обычно применяемыми для составления фармацевтических препаратов, например, разбавителями, связующими, разлагающими, смазывающими, вкусовыми, растворяв- мыми и суспендирующими веществами. Доза зависит от симптомов, возраста и веса пациента,.а также характера и степени заболевания, которое необходимо лечить; тем не менее доза от 3 до 300 мг в день прием- лема для взрослого пациента и она может приниматься за один раз или может быть разделена на несколько доз (см. табл. 9).

Примеры получения исходных веществ.

П р и м е р 1. 3-(1 -бензгидрил-3-азетиди- нил) 5-изопропил 2-амин-6-метил-4-(3-нит- рофенил}-1.4-дигидропиридин,5-дикарб- оксилат его дигидхлорид.

Получение свободного основания:

0,27 г (0,005 моль) метилата натрия добавили к раствору 1,39 г (0,005 моль) изопро- пил 2-(3-нитробензилиден) ацетоацетата и 1,62 г (0,005 моль) соли уксусной кислоты 1-бензгидрил-З-азетидинил амидинацетата (полученного, как описано в способе получения 2), растворенного в 80 мл изопропанола, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем смесь охладили, отфильтровали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении.Остаток растворили в этилацетате и промыли водой, после чего его высушили над безводным сульфатом натрия. Затем удалили рас- творитель с помощью дистилляции при пониженном давлении и остаток подвергли колоночной силикагелей хроматографии, используя в качестве растворителя смесь толуола и этилацетата, что дало 2.17 г (выход 74 %) целевого вещества (свободное основание) в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления .

Инфракрасный спектр поглощения (KBft-)VHaKc.

3450, 3310 (NH) и 1675 (-СОг-).

Масс-спектр (С)м/е: 583 (М -И), 344

(М+ - бензгидрилазотинилокси) и 167 (СН(фенил)2).

Спектр ядерного магнитного резонан- са: (СОС1з) 5 ч/млн

1,08, 1,26, (6Н, 2х дуплет, );

2,35 (ЗН, синглет);

2,63, 3,06, 3.50, 3,62 (4Н, 4х триплет, ),

4,26 (1Н. синглет);.

4,87-5,04 (ЗН, мультиплет);

6,04 (1Н, широкий синглет);

6,11 (2Н, широкий синглет); 7.1-8,17 (14Н, мультиплет).

Полученное свободное основание перекристаллизировали из смеси бензола и гек- сана и получили бледно-желтые кристаллы с температурой плавления 120-124°С.

Свободное основание также перекристаллизовали из смеси 1,2-диметоксиэтана и гексана и получили бледно-желтые кристаллы с температурой плавления 162,5-164,5°С. Кристаллы содержали эквимолярное количество 1,2-диметоксиэтана (определенного ЯМ Р спектром), Эти кристаллы высушили при 100°С и пониженном давлении и пол- училй желаемое соединение в виде желтых кристаллов с температурой плавления 158- 160°С.

Оба вида кристаллов, описанных выше; с температурой плавления 120-124°С и 158-160°С были определены со свободным основанием ЯМР-спектром. .

.Элементный анализ:

Расчетный для СззНз зОе:

С 68,03%, Н 5,88%, N 9.62%

Экспериментальный: С 68,36%, Н 5,94%, N 9,20% (свободное основание).

С 68,49%, Н 5.71 %, N 9,62% (после перекристаллизации из смеси бензола и гексана).

С 67,94%, Н 5,91%; N9,63% (после перекристаллизации из смеси 1,2-диметоксиэтана и гексана и сушки при температуре около 100°С и пониженном давлении).

Получение дигидрохлорида

Барботировали хлористый водород и раствор 0,87 г свободного основания в 20 мл хлороформа в течение 5 минут. Затем выпариванием при пониженном давлении удалили растворитель и получили целевое соедийение дигидрохлорида в виде бледно- желтых кристаллов с температурой плавления 118-120°С.

Инфракрасный спектр поглощения: (KBrf) Умакс1:

Масс-спектр: м/е: 583 (М -И). 539

(М+ -СН(СНз)2) и 167 (СН(фенил)2).

Элементный анализ:

Расчетный для Сзз HaeNiOeCfc:

С 60,46; Н 5.53%: N8,55%.

Экспериментальный С 60,59%; Н 5.81%; N8,44%.

П р и м е р ы 2-18. Используя последовательность, описанную в примере 1, были получены следующие соединения.

Пример 2. 3-(1-бензгидрил-3-азети- дйнил) 5-мётил 2-амин-6-метил-4-{3-нитрофенил)- 1.4-дигид ропиридин-3,5-дикэрбок- силат, температура плавления 88-92°С.

П р и м е р 3. 3-(1-бензгидрил-3-азетиди- нил) 5-гексил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофе- нил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксил- ат дигидрохлорид, температура плавления 106-108°С. .

П р и м е р 4. 3-{1-бензгидрил-3-азетиди- нил) 5-{2-метоксиэтил) 2-амин-6-метил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дик арбоксилат, температура плавления 83- 85°С.

П р и м е р 5. Гидрат 3-(1-бензгидрил-3- азетидинил) 5-циннамил 2-эмин-6-метил-4- (3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоксилата, температура плавления 114- 1.17°С.

П р и м е р 6. Дигидрохлорид 3-(1-бенз- гидрил-3-азетидинил) 5-циклогексил 2- амин-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3.5-дикарбоксилата, температура плавления 113-114,5°С.

Пример. 3-(1-бензгидрил-3-эзетиди- нил) 5-изопропил 2-амин- 4-(2,3-дихлорфе- нил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3.5-дик- арбоксилат, температура плавления 100- 102°С.

Прим ер 8. 3-(1-бензгидрил-3-азетиди- нил}- 5-изопропил 2-амин-4-(2-хлорфенил-6- метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбокси- лат,.температура плавления 85-88°С.

При мерЭ. Полугидрат 3-(1-бензгид- рил-3-азетидинил) 5-этил 2-амин-6-метил-4- (3-нитрофенил}-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоксилата, температура плавления 134- 136°С.

П р и м е р 10. 3-(1-бензгидрил-3-азети- динил) 5-циклопропилметил 2-амин-6-ме- тил-4-{3-нитрофенил}-1,4-ди гидропиридин -3,5-дикарбоксилат, температура плавления 156-160°С.

П р и м е р 11. (4.4-дифторбензгид- рил)-3-азетидинил 5-изопропил-2-амин-6- метил-{3-нйтрофенил)-1,4-дигидропиридин -3,5-дикарбоксилат, температура плавления 118-120°С.

П р и м е р 12. Гидрат 3-(1-бензгидрил- 3-азетидинил) 5-изопропил 2-амин-6-метил- 4-{3-трифторметилфенил}-1,4-дигидропири- дин-3,5-дикарбоксилат, температура плавления 96-98°С.

Пример 13. Гидрат 3-(1-бензгидрил- 3-азетидинил) 5-изопропил 2-амин-4-(3-циа- нофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат. температура плавления 95 -97°С.

Пример 4. Дигидрохлорид 3-{1-бен- згидрил-3-пирролидинил) 5-изопропил-2- амин-б-метил-4-{3-нитрофенил}-Т,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата. температура плавления 166-169°С.

П р и м е р 15. Дигидрохлорид гидрат . 3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил) 5-гексил 5 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил-1,4-дигид - ропиридин-3,5-дикарбоксилата, температура плавления 104-108°С.

Пример 16. Дигидрохлорид гидрат 3-(1-бензгидрИл-3-пиперидил) 5-изопропил

0 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигид- ропиридин-3,5-дикарбоксилата, температура плавления 174-177°С.

Пример 17. Дигидрохлорид гидрат 3-(1-бензгидрил-3-пиперидил) 5-гексил 25 амин-6-метил-4-(3-нитрофенил}-1,4-дигидр- .опиридин-3,5-дикарбоксилэта, температура плавления 151-155°С.

П р и м е р 18. 3-(1-бензгидрил-3-метил- 3-азетидинил) 5-изопропил 2-змин-б-метил0 4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоксилат, температура плавления 11б-118°С.

Прим ер 19.3-изопропил-5-{1-бензгид- рил-3-азетидинил) 2-амин-б-метил-4-(3-нит5 рофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо- ксилат.

1,6 г (0,0035 моль) 1-бензгидрил-З-азе- тидинил 2-{3-нитробензилиден)ацетоацета- та (полученного, как описано в способе

0 полумения 15) и 0,63 г (0,0035 моль) гидрохлорида и.зопропил амидинацетата растворили в 40 мл изопропанола. Затем к смеси добавили 0.19 г (0,0035 моль) метилата натрия и смесь -нагревали с обратным холо5 дильником в течение 4 часов. Затем смесь охладили и отфильтровывали нерастворимые вещестпа. С помощью дистилляции при пониженном давлении отфильтровали растворитель и остаток растворили в этилаце0 тате. Полученный раствор промыли водой и высушили над. безводным сульфатом натрия. Отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток очистили силикаге- левой колоночной хроматографией с ис5 пользованием в. качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 4:1, что дало 1.15 г (выход 56%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 104-107°С.

0 Инфракрасный спектр поглощения

(KjBr) Т/макс

Масс-спектр (CI, м/е): 583 (М+ +1), 167

ГСН (фенилу .

5 Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb) d ч/млн:

1,04, ,1,30(6Н, 2 х дуплет, );

2,32(ЗН,синглет);

2,65, 3.00, 3,55 (4Н, мультиплет); 4.25 (1Н, синглет);

4,85-5,05 (34, мультиплет);

6,05 (1Н, широкий синглет);

6,11 (2Н, широкий синглет);

7,1-8,15(14Н, мультиплет);

Элементный анализ:

Расчетный для СззНз4М40е:

С 68.03%; Н 5,88%; N 9,62%.

Экспериментальный:

С 68,12%; Н 5,99%; N9,40%.

П римеры 20-21.

Приведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 19.

П р и м е р 20.3-изопропил-5-(1-бензгид- рил-3-пирролидинил) 2-амин-6-метил-4-(3- нитрофенил)-1.,4-дигидропиридин-315-дик- арбоксилат, температура плавлений 107- 110°С.

П ри мер21. 3-изопропил 5-{1-бензгид- рил-3-пиперидил) 2-эмин-6-метил-4-(3-нит- рофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарб оксилат, температура плавления112-116°С.

Физико-химические константы и выход приведены в табл.10.

Способ получения I.

1-бензгидрил-З-азотидинил-цианоаце- тат.

4,25 г (0,05 моль) цианоуксусной кислоты и 11,95 г (0,05 моль) 1-бензгидрил-З-гид- роксиазетидина растворили в 400 мл тетрагидрофурана. Затем при перемешивании к раствору добавили 12,38 г (0,06 моль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида, после чего смесь перемешивали при температуре 55°С в течение 11 ч. Затем смесь Охладили, удалили выделившиеся кристаллы и удалили дистилляцией при пониженном давлении растворитель. Остаток растворили в этилацетате и полученный раствор промыли водой а затем высушили над безводным сульфатом натрия.

Затем раствор концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток подвергали силикагелевой колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя смеси толуола и этилацетата в соотношении 19:1, что дало 14,25 г (93%) целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

Инфракрасный спектр поглощения (ка-Г М 1

пиллярный) VMBKC

2250 (CN) и 1745(-С02-).

Масс-спектр м/е: 306 (М4) и 167

(Ч}Н(фенил)2).

Спектр ядерного магнитного резонанса: (СОС1з) д ч/млн:

3,1 (2Н, мультиплет);

3,46 (2Н, синглет);

3,6 (2Н, мультиплет); 4,37 (1Н, синглет); 5,16(1Н, квартет, ); 7,1-7,5 (ЮН, мультиплет).

Способ получения 2.

Соль уксусной кислоты 1-бензгидрил-З- азетидиниламидинацетата.

Раствор 7,0 г (0,0229 моль) 1-бензгид- рил-3-азетидинил-цианоацетата (полученного, как описано в способе получения 1) и 1,26 г (0.0275 моль) этанола, растворенного в 300 мл хлороформа, охлаждали со смесью соли и льда. Затем раствор барботировали при охлаждении в течение 30 мин хлористый водород и смесь оставили на ночь также при охлаждении. После чего температуру смеси подняли до комнатной и удалили рас- творитель при пониженном давлении выпариванием. Остаток растворили в 300 мл

хлороформа и барботировали аммиак в течение 1 ч при охлаждении льдом. Удалили фильтрацией выпавшую в осадок соль и отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворила в 50 мл

ацетонитрила и к раствору добавили 1,76 г (0,0229 моль) ацетата аммиака. Смесь перемешивали при температуре 55°С в течение 1 ч. Затем, из еще горячей смеси, удалили фильтрацией не вступивший в реакцию ацетат аммиака и отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток кристаллизировали добавлением диэтилового эфира и собрали фильтрацией полученные кристаллы, высушили при пониженном давлении и

получили 7,6 г (выход 87%. основанный на цианоацетате) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 100-103°С.

Масс-спектр м/е: 324 (М+ +1) и 167 (СН(фенил)2}. Способ получения 3. 1-{4.4-дифторбензгидрил}-3-нитроксиа- зетидин.

9,25 г (0,1 моль)эпихлоргидрина и 21,9 г (0,1 моль) 4,4 -дифторбензгидриламина растворили в 100 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем смесь нагревали с

обратным холодильником при перемешивании в течение 3 дней. После этого отогнали, при пониженном давлении, метанол и остаток растворили в этилацетате. Раствор сначала промыли 100 мл 10% водного раствора

гидроокиси натрия, а затем дважды 100 мл воды. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии, испопьзуя в

качестве растворителя смесь толуола и эти.- лацетата в соотношении 3:2, и получили б г (выход 22%) целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

Инфракрасный спектр поглощения (капиллярный) VMSKC 3360 (-ОН).

Масс-спектр (м/е): 275 (М), 203

(СН) пара-фторфенил)2).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa) 3 ч/млн:

2,35 (1Н, синглет);

3,46 (2Н, мультиплет);

4,30 (1 Н, синглет);

4,40 (1Н. квинтет. );

6,88-7,35 (8Н, мультиплет).

Способ получения 4.

1-бензгидрил-3-гидрокси-3;метилазети- дин.

7,17 г (0,03 моль) 1-бензгидрил-З-гидро- кеиазетидина растворили в смеси 35 мл ди- метилсульфоксида и 20 мл метиленхлорида. К полученному раствору добавили по очереди 1 мл пиридина, 0,05 мл фосфорной кислоты и 12,5 г (0,06 моль) 1,3-дициклогексилкарбоди- мида. Затем реагирующую смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего к ней добавили воду. Затем реагирующую смесь дважды экстрагировали, каждый раз с 200 мл хлороформа. Соединенные экстракты высушили над безводным сульфатом натрия и отогнали при пониженном давлении растворитель. Концентрат подвергли силикаге- левой колоночной хроматографии и получили 4,84 г (67%) 1-бензгидрил-З-оксо- азетидина из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 9:1.

Масс-спектр (CI, м/е): 238(М++1) 167

СснНенилЬ).

7,26 г (0,03 моль) 1-бензгидрил-З-оксо- азетидина. полученного, как описано выше, растворили в 50 мл диэтилового эфира, К раствору при охлаждении льдом добавили 60 мл раствора 1 М тетрагидрофурона бром- метилмагния. Затем реагирующую смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавили 200 мл воды. Смесь экстрагировали 100 мл диэтилового эфира. Органический экстракт высушили над безводным сульфатом натрия и отогнали при пониженном давлении растворитель. Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 5,92 г (76%) целевого соединения из фракций, элюированных смесью луола и этилацетата в соотношении 3:1.

Масс-спектр (CI, м/е): 254 (М+ +1), 167 (СН(фенил)2).

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з)с5 ч/млн:

7,15-7,45 (ЮН, мультиплет), Способ получения 5. 01-бензгидрил-З-гидроксипиперидин.

5,05 г/0,05 моль/3-гидроксипипериди- на и 13,82 г (0,1 моль) карбоната калия суспендировали в 100 мл диметилформамида. Затем при перемешивании добавили к сме- 5 си 12,36 г (0,05 моль) бензгидрилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После чего смесь вылили в 700 мл воды и экстрагировали с этилацетатом. Экстракты промыли водой и 0 высушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 10,53 г (выход 78%) целевого соединения 5 в виде бесцветного вещества из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 9:1.

Ифракрасный спектр поглощения (капиллярный) Умакс0 1 3340 (-ОН).. 0 Масс-спектр (м/е): 267 (М4, 167 СН(фенил)2).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI.3) д ч/млн:

.. 1,4-2,5 (9Н, мультиплет); 53,8 (1Н, синглет);

0 Следуя последовательности, описанной в способе получения 5, за исключением того, что вместо 3-гидроксипиперидина ис- пользовали 4,35 г (0,05 моль) 3-гидроксипирролидина, получили 10,25 г 5 (выход 81%) целевого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (капиллярный) УМЗКС см 1 3360 (-ОН).

Масс-спектр (м/е): 253 (). 167

Ссн(фенил)2).

0 Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIs) д ч/млн: 1,64-2.82 (7Н, мультиплет);

4,20 (1Н, синглет);

4,29 (1Н, мультиплет);

Указанные ниже соединения были получены тем же способом, что и в способе получения 1.

Способ получения 7.

1-(4,4-дифторбенэгидрил)-3-азотидинил ианоацетат.

Масс-спектр (EI, м/е): 342 (М4), 203

(СН(пара-фторфенил)2).

Способ получения 8.5

1 -бензгидрил-3-метил-З-азетидинил циноацетат.

Масс-спектр (CI, м/е): 321 (М+ +1), 167

ГсН(фенил)2).

Способ получения 9.10

1-бензгидрил-З-пирролидинил цианоаетат

Масс-спектр (EI, м/е): 320 (М4), 167

СсН(фенил)з). - . Способ получения 10.15

1-бензгидрил-З-пиперидил цианоацеат

Масс спектр (EI, м/е): 334 (М), 167

(Ч:Н(фенил)2).

Способы получения 11-14.20

Описанные ниже соединения были полчены способом, аналогичным способу полчения 2.

Способ получения 11.

1-(4,4-дифторбензгидрил)-3-азетидинил 25 мидинацетат

Масс-спектр (С, м/е): 360 (Mf +1), 203

(СН (пара-фторфенил)г).

Способ получения 12.30

1-бензгидрил-З-метил-З-азетидинил мидинацетат

Масс-спектр (CI, м/е): 338 (М++1), 167 Гсн(фенил)г).

35

Способ получения 13 Масс-спектр (С1, м/е): 338 (М +1), 167 ГСН(фенил)г).

Способ получения 14.40

1 -бензгидрил-3-пиперидип амидинацеат

Масс-спектр (CI. м/е): 353 (М+ +1), 167 ССН(фенил)2).

Способ получения 15.45

1-бензгидрил-3-азетидинил-2((3-нитро- ензилиден)-ацетоацетат.

11,95 г (0,05 моль) 1-бензгидрил-З-гид- роксиазетидина и 0,5 мл триэтиламина рас- 50 творили в 50 мл хлороформа. Затем к раствору по каплям добавили 6.3 г ( моль) дикетена, после чего реагирующую смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре, а затем добавили 55 воду. После этого реагирующую смесь еще перемешивали 30 мин, Отделили слой хлороформа и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отогнали при

пониженном давлении. Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 15,07 г (93%) 1-бензгидрил-З-азетидинил ацетоацетата в виде бледно-желтого масла из фракций, элюированных смесью толуола и этилацета- та в соотношении 9:1.

Инфракрасный спектр поглощения (капиллярный) Умакс0 1 1750 (-С02-), 1725 (0).

6,46 г (0,02 моль) 1-бензгидрил-З-азетидинил ацетоацетата, полученного, как описано выше, 3,02 г (0.02 моль) m-нитробензальдегида и 0,29 г (0,002 моль) ацетата пиперидина растворили в 10 мл смеси толуола и метанола в соотношении .10:1. Смесь оставили на 24 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавили эти- лацетат. Отделили органический слой, промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отогнали при пониженном давлении. Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хро- матографии и получили 3.20 г (выход 35%) целевого соединения в виде бледно-желтого масла из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 19:1.

Масс-спектр (С, м/е): 457 (М +1). 167

СсН(фенил)г).

Инфракрасный спектр поглощения (капиллярный) Умакс С 1640(-С02).

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з) б ч/млн: 2.45(ЗН.синглет); 3,05(2Н, мультиплет); 3,65(2Н, мультиплет); 4,35(1Н,синглет). 5,25 (1Н, квинтет, J-6H); 7,1-8,4 (15Н, мультиплет). Способы получения 16-17.

Описанные соединения получены способом, аналогичным способу получения 15.

Способ получения 16/

1-бензгидрил-3-пирролидинил-2-(3-нит- робе н зил иден)-ацегоа цетат

Масс-спектр (CI, м/е): 471 (М+ +1), 167

(СН(фенил)2).

Способ получения 17.

1-бензгидрил-3-пиперидил-2-(3-нитро- бензилиден)-ацетоацетат.

Масс-спектр (CI. м/е): 485 (М+ +1), 167

ССН(фенил)2).

Формула изобретения 1. Способ получения производных ди- гидропиридина общей формулы I

Arfi

RRoocvVCxo-O-o 2Q

ЯцМСН R2b

N I

H

где Ar - фенил, замещенный нитрогруппой. цианогруппой/алоидэлкилом Ci-C4 галогеном;

R - С1-Сб-алкил,циклогексил, алкильная

группа Ci-Ci, содержащая Сз-Сб - циклоал- кил, циннамил или Ci-04-алкил, замещенный элкоксигруппой Ct-C4.

Ri - водород, Ci-Сз-алкил, R2a и R2e. идентичные или различные, - незамещенный фенил или замещенный Ci-Оалкилом, элкоксигруппой d-d, галогеном или галои- далкилом Ci-C4,v

Ra и R4 - различны и обозначают метиль- ную группу или аминогруппу;

,

и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, отличающийся тем, что сложный эфир а - бензилиденаце тоуксусной кислоты общей формулы II

АГ СН

CH3 C-C-COOR5

О

где Аг имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром ами- диноуксусной кислоты общей формулы III

HiN-C CHrCOOR6 NH

где один RS или Re - группа

)п

где n, Ri, R2a, Я2в имеют указанные значения, а другой RS и Re - радикал R, с получением целевого продукта формулы I, который при необходимости переводят в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или наоборот.

29

183147630

Продолжение табл. 1

33

183147634

Продолжение табл.2

35

1831476

36 Продолжение табл.3

Таблица б

Т а б л и ц а 7

41

1831476

42 Таблица

Примечание: I. - не определяли

Таблица 10

120-12 (из Et-Hex) 158-160 (из П1Ш)