СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПЕРИОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/195 

Изобретение относится к медицине, а точнее касается способа лечения острого периода ишемического инсульта с применением фармацевтического препарата глицина
Главной целью терапии острого периода ишемического инсульта является подавление формирования инфаркта мозга на фоне еще обратимой острой церебральной ишемии и коррекция функционального состояния мозга, позволяющие уменьшить выраженность неврологического дефицита. Особую роль при этом играет метаболическая защита мозга от факторов ишемии-гипоксии.

Традиционно основными направлениями метаболической терапии в остром периоде ишемического инсульта являются методы коррекции энергетического обмена мозга: снижение повреждающего действия циркуляторной гипоксии на структуры головного мозга с помощью торможения мозгового метаболизма и уменьшения энергетической потребности нейронов (с применением антигипоксантов) или стимуляция окислительно-восстановительных процессов, усиление утилизации глюкозы (с применением препаратов из группы ноотропов). Однако антигипоксанты (барбитураты, бензодиазепины и др.) могут применяться в основном при тяжелых формах инсульта, протекающих с "неэкономичным" энергетическим метаболизмом мозга. В этих случаях положительный клинический эффект проявляется регрессом психомоторного возбуждения (при его исходном наличии), пароксизмальных изменений мышечного тонуса, вегетативно-трофических расстройств у большинства же больных в остром периоде ишемического инсульта назначение барбитуратов и бензодиазепинов мало эффективно. Кроме того, известны благоприятные побочные действия данных препаратов: торможение активности дыхательного центра, изменения сознания и уровня бодрствования (сонливость, заторможенность) и др. что также ограничивает возможности их использования.

Ноотропные препараты, к которым относят преимущественно производные ГАМК (пирацетам, аминалон, пикамилон) эффективны лишь в группе больших со среднетяжелым ишемическим инсультом, особенно при поверхностной корковой локализации очага, что проявляется ускорением регресса нарушений высших мозговых функций, двигательных расстройств (Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, 1990, с. 368; Лебедева Н.В. и др. В сб. Место препарата ноотропила в неврологической и психиатрической практике. Материалы симпозиума. 1978, с. 25 30; Розанов В А. "Анестезиология и реаниматология. 1989, в. 2, с. 68 - 78; J. C. Depresseuh et al. Poster session. SIR Songress, Paris, 1986; V. Hiemeyer. 111-th Int. Congr. on Nootropic Drugs and Organic Brain Syndrome, Rome, 1987, p. 91 100).

Ноотропные производные ГАМК не обладают самостоятельным нейротрансмиттерным действием, а также не являются антистрессорными и стресспротекторными препаратами (Машковский М. Д. "Лекарственные средства. - М. Медицина, 1986, изд. 10, т. 1, с. 117; Розанова В.А. Анестезиология и реаниматология. 1989, в. 2, с. 68 78; M. Ginsberg et al. "Pharmacology of Cerebral Ischemia". 1990, p. 449 510; M. Globus et al. "J. of Neurochemistry". 1991, v. 57, r. 470 478).

Современные представления о метаболических аспектах патогенеза ишемического инсульта свидетельствуют о необходимости разработки новых принципов метаболической защиты мозга, позволяющих прерывать запущенный энергетическим дефицитом и лактацидозом каскад патобиохимических реакций, т.е. предотвращать формирование стойких морфологических изменений в ткани мозга (инфаркта) на фоне церебральной ишемии.

В настоящее время наиболее перспективными направлениями метаболической защиты мозга от ишемии считывают воздействие на системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов мозга на нейрональные рецепторы: ограничение "эксайтотоксичного" действия возбуждающих аминацидергических медиаторов (глутамата, аспартата) и др. нейротрансмиттеров; активация естественных защитных механизмов тормозной нейротрансмиссии; применение метаболических средств с нейротрофическим и нейромодуляторным действием.

Фармацевтический препарат глицин является метаболическим препаратом нового поколения, разработанным в Лаборатории регуляторов обмена веществ Медицинского научно-производственного комплекса (МНПК) "Биотики", и содержат в качестве действующего вещества аминокислоту глицин, а в качестве фармацевтического носителя метилцеллюлозу в количестве 0,5 2,0 мас.

Аминокислота глицин является естественным тормозным медиатором, взаимодействует с глицинергическими и ГАМК-ергическими рецепторами спинного и головного мозга и таким образом способствует нормализации баланса между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерными системами. Обнаружена способность глицина инактивировать NMDA рецепторы, воздействуя на их глициновые локусы (T.Priestley, et al. "Brain Res." 1990, 531/1 2, 183 - 188), что позволяет в условиях острой ишемии мозга существенно ограничивать активность возбуждающих аминацидергических медиаторов (глутамата, аспартата) и предотвращать "шоковое" раскрытие кальциевых каналов. Кроме того, глицин проявляет способность связывать различные эндогенные токсичные соединения (фенолы, альдегиды и др.), что может являться еще одним важным механизмом его действия в остром периоде ишемического инсульта.

Предложенный способ лечения является новым и в литературе не описан.

В основу изобретения положена задача разработки нового высокоэффективного, полностью безопасного способа лечения острого периода ишемического инсульта.

Для этого в остром периоде ишемического инсульта применяется фармацевтический препарат глицин, разработанный в Лаборатории регуляторов обмена веществ МНПК "Биотики" и разрешенный к медицинскому применению приказом МЗ 179 от 28 апреля 1990 г. (р. 90. 179. 1).

Способ лечения острого периода ишемического инсульта заключается в сублингвальном введении фармацевтического препарата глицина в таблетированной форме один раз в день в дозе 1,0 г в течение первых пяти дней заболевания.

Предложенный способ полностью безопасен и обеспечивает высокоэффективную метаболическую защиту мозга от факторов ишемии-гипоксии: уменьшает выраженность генерализованной дисфункции мозга в первые часы и дни ишемического инсульта, ограничивает развитие очагового неврологического дефекта.

Клинические испытания предложенного способа лечения были проведены в нейрореанимационном и неврологических отделениях клиники нервных болезней Российского Государственного Медицинского Университета на базе КГБ N 1 им Н.И. Пирогова г. Москвы на 60 больных в остром периоде ишемического инсульта в возрасте от 49 до 79 лет. В 45 случаях отмечался ишемический инсульт полушарной локализации, в 15 случаях стволовой.

Контрольная группа из 109 больных в остром периоде ишемического инсульта получала максимально унифицированную комплексную терапию, включающую гемодилюцию, коррекцию функций дыхания и сердечно-сосудистой системы, нормализацию общей и центральной гемодинамики, профилактику и борьбу с отеком мозга, без применения патогенетических метаболически активных препаратов.

Опытной группе N 1 из 60 больных в остром периоде ишемического инсульта назначали наряду с указанной стандартной терапией фармацевтический препарат глицин в таблетированной форме сублингвально 1 раз в день в течение первых пяти суток заболевания.

Для проведения сравнительного анализа эффективности глицина исследовали также опытную группу N 2 из 30 больных в остром периоде ишемического инсульта, получавших на фоне стандартной комплексной терапии ноотропное производное ГАМК пирацетам (используемое в лечении острого периода ишемического инсульта с середины 70-х годов) в ампулированной форме (1 ампула содержит 5 мл 20%-ного раствора) внутривенно струйно, 3 раза в день, в суточной дозе 0,1 г на 1 кг массы тела больного.

Результаты клинического исследования фиксировались в формализованной истории болезни каждого нейрореанимационного больного с балльной оценкой неврологического дефицита, что позволяло стандартизировать обработку клинического материала.

Тяжесть состояния больных при поступлении в клинику оценивалась по стандартным критериям. В группу среднетяжелых больных были отнесены 35 человек (26 с полушарным и 9 со стволовым ишемическим инсультом), у которых в клинике преобладали очаговые неврологические симптомы (суммарный клинический балл более 36). В группу тяжелых больных с выраженной общемозговой симптоматикой, расстройствами сознания, признаками отека мозга, вегетативно-трофическими нарушениями, грубым очаговым дефектом вошли 25 человек (19 с полушарным и 6 со стволовым инсультом, суммарный клинический балл менее 36).

Нейрофизиологический контроль за функциональным состоянием головного мозга включал мониторирование ЭЭГ и ТСК ЭЭГ, повторные исследования центрального эфферентного проведения методом транскраниальной кортикальной электростимуляции и центрального афферентного проведения методом изучения коротколатентных соматосенсорных вызванных потенциалов мозга (ССВП).

Для определения оптимальной суточной дозы глицерина сопоставлялась клиническая эффективность разных доз препарата: 0,5 г; 1,0 г и 2,0 г. Полученные результаты представлены в табл. 1.

Результаты сравнительного анализа эффективности разных доз глицерина показывают, что при назначении 0,5 г препарата динамика изменений средних значений суммарного клинического балла к 6 и 20 сутками инсульта не имела достоверных отличий от аналогичной динамики в соответствующих по тяжести контрольных группах. В то же время суточная доза 1,0 2,0 г вызывала достоверное ускорение регресса общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, опережение темпов восстановления нарушенных функций по сравнению с контролем и с группой больных, получавших 0,5 г глицина в сутки. Статистический значимых различий между эффективностью доз 1,0 г и 2,0 г в различных по тяжести группам больных выявлено не было. Это позволило считать оптимальной (эффективной и достаточной) суточной дозой фармацевтического препарата глицина в остром периоде ишемического инсульта дозу 1,0 г.

Первоначальное введение глицина проводили в первый день заболевания на фоне мониторного наблюдения за функциональной активностью головного мозга. Повторные нейрофизиологические исследования осуществляли на 6 сут. (по окончании курса препарата) и на 20 сут. (по окончании острого периода инсульта). Результаты исследования неврологического статуса у больных в контрольной и опытных группах представлены в табл. 2 и 3.

Данные табл. 2 и 3 показывают, что предложенный способ лечения достоверно улучшает восстановление нарушенных неврологических функций у больных к 6-м и 20-м сутками ишемического инсульта (конец острейшего и острого периодов).

Высокая клиническая эффективность глицина проявляется уже в первые дни ишемического инсульта как средней тяжести, так и, особенно, тяжелого. При лечении предложенным способом отмечается значительное снижение показателей летальности у тяжелых больных (табл. 4); достоверное ускорение регресса расстройств сознания и других общемозговых симптомов, очаговых неврологических нарушений (табл. 5 и 6).

Как видно из табл.(2-6), предложенный способ лечения обнаруживает несколько большую эффективность при инсультах с локализацией очага ишемии в полушариях большого мозга (по сравнению с инсультами с локализацией ишемии в стволе мозга и мозжечке), особенно в случаях левополушарного поражения.

Влияние глицина на спонтанную биоэлектрическую активность мозга у больных в остром периоде полушарного ишемического инсульта (группа из 37 человек) оценивалось с помощью мониторирования ЭЭГ и топоселективного картирования ЭЭГ (ТСК ЭЭГ). Исследование проводилось на нейрофизиологическом анализаторе "Brain Surveyor" ("Saico", Италия). Запись осуществлялась по 16 каналам с использованием международной системы наложения электродов "10-20".

Действие глицина на спонтанную биоэлектрическую активность мозга отчетливо проявлялось уже через 3 -5 мин после его приема в виде увеличения мощности быстрых частотных диапазонов (альфа, бета) в обоих полушариях мозга с тенденцией к сглаживанию имеющейся изначально межполушарной асимметрии (МПА) и к ускорению частотных характеристик. Через 10 -30 мин мониторирования регистрировалось достоверное нарастание мощности альфа-активности в затылочных отделах мозга, значительно выраженное в пораженном полушарии, а также некоторое диффузное увеличение мощности медленной активности, преимущественно тета-диапазона. К концу первого часа мониторирования у большинства больных отмечалась выраженная нормализация паттерна ЭЭГ: энергетический уровень медленной активности снижался, достоверно повышался альфаиндекс не только в здоровом, но и в пораженном полушариях мозга с уменьшением представленности МПА в затылочных отведениях.

Проведено статистическое сопоставление среднестатистических характеристик картограмм ЭЭГ в опытной и контрольной группах больных в остром периоде ишемического инсульта.

Сопоставление количественных характеристик картограмм ЭЭГ у опытных больных на 1-е сутки (до приема фармацевтического препарата глицина) и на 6-е сутки инсульта (после окончания курса фармацевтического препарата глицина) обнаруживает достоверное уменьшение мощности медленных частотных диапазонов (дельта, тета) диффузно, практически по всем отведениям обоих полушарий клиническим коррелятом чего являлись регресс расстройств сознания, других общемозговых симптомов, признаков отека мозга, общая активизация больных. Следует отметить, что при левополушарной локализации инсульта данная динамика была более выражена, чем в случаях правополушарных инсультов; изменения ЭЭГ проявлялись более равномерно в обоих полушариях мозга. У больных с локализацией очага ишемии в правом полушарии снижение мощности медленных диапазонов преобладало в "здоровом" левом полушарии.

Сравнение картограмм ЭЭГ в аналогичных по тяжести опытной и контрольной группах больных на 6-е сутки инсульта выявляет достоверные различия мощностей медленных диапазонов (при исходной сопоставимости групп на 1-е сутки). В опытной группе больных значительно в меньшей степени была выражена дельта-активность в обоих полушариях (в случаях левополушарных инсультов - диффузно, при правополушарных различия были более значимы для интактного левого полушария); достоверно ниже была мощность тета-волн в пораженном полушарии.

Особую важность представляет тот факт, что при лечении предлагаемым способом не наблюдается формирования очага медленной активности в проекции очага ишемии у больных средней тяжести, а также у тяжелых больных с левополушарной локализацией поражения, наличие которого является характерным для большинства больных из контрольной группы и отражает появление стойких локальных изменений функциональной активности мозга.

Статистический анализ динамики альфа-активности обнаруживает у опытной группы среднетяжелых больных к 6-м суткам инсульта (после окончания курса глицина) тенденцию к нормализации ее зонального распределения и снижению выраженности межполушарной асимметрии. При тяжелых инсультах отмечается достоверное увеличение мощности альфа-диапазона в затылочных отведениях обоих полушарий, преимущественно на стороне поражения.

Сопоставление количественных характеристик альфа-диапазона в аналогичных по тяжести опытной и контрольной группах больных на 6-е сутки инсульта выявляет достоверно более высокие значения альфа-индекса в пораженном полушарии мозга у опытных больных.

Таким образом, проведенное мониторное изучение влияния фармацевтического препарата глицина на биоэлектрическую активность мозга, статистическое ЭЭГ-динамики в аналогичных по тяжести опытной и контрольной группах больных определяют высокую эффективность предложенного способа лечения в первые дни ишемического инсульта. Назначение фармацевтического препарата глицина приводит к достоверно более полной и ускоренной нормализации паттерна ЭЭГ к 6-м суткам заболевания: снижению диффузной общемозговой медленной активности и уменьшению локальной представленности тета-волн в проекции очага ишемии, в ряде случаев с полным предотвращением развития фокуса тета-диапазона, увеличению мощности альфа-активности в обоих полушариях с нормализацией ее зонального распределения и регрессом межполушарной асимметрии, что является наиболее благоприятным прогностическим признаком в плане исхода заболевания и восстановления нарушенных неврологических функций.

Сравнительный анализ влияния фармацевтического препарата глицина (опытная группа N 1) и пирацетама (опытная группа N 2) на спонтанную биоэлектрическую активность головного мозга подтверждает высокую эффективность предложенного способа лечения.

Назначение пирацетама приводило к положительной динамике изменений спонтанной биоэлектрической активности мозга (по сравнению с группой больных без метаболической терапии) лишь у больных с состоянием средней тяжести, особенно в случаях поверхностной корковой локализации очага ишемии. В этих наблюдениях на фоне введения препарата отмечалось достоверное повышение энергетического уровня спектра (P<0,05) за счет увеличения мощности альфа-диапазона на 14,85% и бета-диапазона на 11,17% Данные изменения в большей степени были представлены в пораженном полушарии. При этом сглаживалась межполушарная асимметрия общей мощности спектра и отдельных частотных составляющих. Однако выраженность медленных частотных диапазонов спектра ЭЭГ уменьшалась незначительно (P>0,05). Только у 25% больных (с преимущественно корковой локализацией ишемии) к 6-м суткам инсульта не происходило формирования очага медленных тета-волн в проекции очага ишемии, что коррелировало со значительным регрессором неврологической симптоматики. В 75% случаев наблюдалось стойкое повышение мощности тета-диапазона в пораженном полушарии (P>0,05 по сравнению с контролем), что соответствовало сохранению очагового неврологического дефекта в клинике.

При тяжелых ишемических инсультах в 33% наблюдений введение пирацетама провоцировало появление нестабильности спектра ЭЭГ с взрывной активностью в диапазонах альфа- и бета-частот, что клинически сопровождалось колебаниями мышечного тонуса, усугублением вегетативных расстройств, психомоторным возбуждением, у некоторых больных нарастанием выраженности очаговых неврологических нарушений. В остальных случаях (66,7%) на фоне введения пирацетама отмечалось недостоверное повышение суммарной мощности спектра ЭЭГ, преимущественно в пораженном полушарии, с перераспределением процентной выраженности основных составляющих за счет уменьшения мощности медленных диапазонов (на 3,0 + 0,02% P>0,05) и смещения доминирующих пиков в сторону альфа-частот с увеличением их мощности на 9,57% Изменения спонтанной биоэлектрической активности мозга в опытной группе больных N 2 сохранялись на протяжении всего острого периода ишемического инсульта.

Таким образом, динамика ЭЭГ в опытной группе больных N 2 не имела достоверных отличий от аналогичной динамики в контрольной группе и по темпам регресса общемозговых и очаговых нарушений значимо отставала от динамики ЭЭГ в опытной группе больных N 1.

Изучено функциональное состояние центральных эфферентных и эфферентных проводящих систем головного мозга в течение острого периода ишемического инсульта у больных опытной N 1 и контрольной групп. Результаты исследования приведены в табл. 7 и 8.

Как видно из табл. 7, уже после первого приема фармацевтического препарата глицина у больных с ишемическим инсультом наблюдается ускорение центрального эфферентного проведения (уменьшение величины времени центрального эфферентного проведения ВЦЭП) как на пораженной, так и на здоровой стороне. Причем ускорение было больше выражено при исходно высоких значениях ВЦЭП, в группе тяжелых больных.

К 6-м суткам инсульта у больных опытной группы имеет место тенденция к нормализации ВЦЭП на стороне очага ишемии, что является благоприятным прогностическим признаком в отношении восстановления двигательных функций. В контрольной группе больных к 6 суткам инсульта отмечается выраженная асимметрия ВЦЭП с удлинением его на стороне поражения, что свидетельствует о формировании стойких морфофункциональных перестроек в быстропроводящих физических волокнах пирамидного тракта. Следует отметить, что наиболее выраженная нормализация центрального эфферентного проведения в опытной группе (по сравнению с контролем) наблюдается при исходно тяжелом состоянии больных.

Данные табл. 8 показывают, что у опытной группы больных с исходным состоянием средней тяжести отсутствует фаза "афферентного замедления" (увеличения времени центрального афферентного проведения ВЦАП) на стороне пораженного полушария, которая в контроле развивается на 5-7-е сутки заболевания. Положительная нейрофизиологическая динамика предшествует наиболее полному клиническому регрессу чувствительных расстройств. В то же время у тяжелых больных динамика времени центрального афферентного проведения значимо не отличалась от контроля.

Таким образом, результаты динамического нейрофизиологического излучения функционального состояния проводящих систем головного мозга у опытной и контрольной групп больных в остром периоде ишемического инсульта позволяют использовать объективные количественные критерии прогнозирования восстановления нарушенных двигательных и чувствительных функций для оценки действия фармацевтического препарата глицина на выраженность очагового неврологического дефекта и темпы его регресса. Выявленная тенденция к нормализации времени центрального эфферентного проведения к 6-м суткам инсульта у опытной группы больных с разной тяжестью состояния, предотвращение увеличения времени центрального афферентного проведения на стороне пораженного полушария у больных средней тяжести отражают значимое улучшение восстановительного прогноза в остром периоде ишемического инсульта при использовании заявляемого способа лечения.

Проведенные комплексные клинические и нейрофизиологические исследования предложенного способа лечения установили высокую эффективность и безопасность применения глицина в остром периоде ишемического инсульта при назначении его в таблетированной форме сублингвально, 1 раз в день, в дозе 1,0 г, в течение первых 5 суток заболевания.

Промышленный выпуск глицина осуществляется МНПК "Биотики" в таблетированной форме в контурной ячейковой упаковке (по 5 таблеток в блистере) в дозе 2,0 г.

Описанный способ лечения находит применение в деятельности нейрореанимационных и неврологических отделений стационаров, специализированных неврологических бригад "Скорой медицинской помощи".

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и касается лечения острого периода ишемического инсульта. Для высокоэффективной металлической защиты мозга от факторов ишемии-гипоксии предлагается введение глицина в течение первых пяти дней заболевания сублингвально в таблетках по 1,0 г один раз в день. 8 табл.

Способ лечения острого периода ишемического инсульта путем метаболической защиты мозга от факторов ишемии гипоксии, отличающийся тем, что в течение первых пяти дней заболевания сублингвально вводят фармацевтический препарат глицина в таблетированной форме 1 раз в день в дозе 1,0 г.