СПОСОБ ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/78 A61M13/00 

Изобретение относится к медицине, в частности онкологии, и может быть использовано при лечении распространенного процесса рака прямой кишки с метастатически пораженными лимфоузлами.

Известен способ лечения ворсинчатых опухолей прямой кишки (Авт. св. N 1150789; кл. A 61 B 17/00, 1985), занимающих более половины окружности прямой кишки с целью обеспечения возможности лечения и сохранения ее функции. При удалении слизистой с опухолью, циркулярно рассекают слизистую дистальнее края опухоли, затем отсепаровывают цилиндрический лоскут слизистой с опухолью в подслизистом слое проксимального края опухоли, далее смещают слизистую оболочку и подслизистый слой относительно мышечного и серозного слоев до обложения с однородной тканью и ушивают дефект слизистой в поперечном направлении по отношению к оси кишки, лоскут слизистой с опухолью отсекают. Однако этот способ хирургического лечения ворсинчатых опухолей прямой кишки не может быть применен при лечении распространенного рака прямой кишки с метастатическим поражением лимфатических узлов, при железистом раке и аденокарциноме прямой кишки, инфильтрации окружающей клетчатки.

Известен способ комбинированного хирургического и лекарственного лечения опухолей прямой кишки выбранный нами в качестве прототипа, путем предоперационной химиотерапии, внутривенного введения 5-фторурацила 750 1000 мг до дозы 5,0 7,5 г, в правую желудочно-сальниковую вену, во время операции регионарно вводят 750 1000 мг 5-фторурацила, проводят оперативное вмешательство и продолжают внутривенное введение 5-фторурацила теми же разовыми дозами как до операции.

Однако этот способ не дает стойкого клинического эффекта, незначительно повышает операбельность: не подавляет инфильтрацию окружающей клетчатки, метастазирования в регионарные лимфоузлы, не приемлем для ослабленных больных так как сопровождается осложнениями (лейкопения, тромбоцитопения, эритана и т.д.).

Целью изобретения является повышение операбельности и подавление метастатического поражения регионарных лимфоузлов.

Это достигается тем, что перед операцией эндолимфатически, в нижнюю конечность больному вводят 5-фторурацил по 1750 2000 мг, метотрексат по 60 - 75 мг, циклофосфан по 1600 2000 мг и через 10 12 дн повторяют это введение в противоположную конечность с одновременным местным воздействием на опухоль сухой смесью порошкообразных препаратов в составе: 5-фторурацил- 2000 3000 мг, колхамин 10 12 мг вбиванием, пневматическим аппаратом, воздушной струей под давлением 1,5 2,0 атм с повторением процедуры через 1 2 дн, всего 4 6 раз с последующей операцией.

Изобретение является новым, так как не известно другого способа в области онкологии при лечение распространенной формы рака прямой кишки с метастазами в регионарные лимфоузлы. Известные способы лечения рака прямой кишки (аналог и прототип) включают хирургическую операцию и внутривенную химиотерапию, не эффективны при распространенном процессе с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, железистом раке, аденокарциноме. Вбивание пневматическим аппаратом воздушной струей противоопухолевых средств, насыщающих опухоль, приводит к некрозу опухоли, отторжению ее и дальнейшему воздействию на глубину лежащей ткани опухоли, до появления грануляционной ткани, подавляет генерализацию процесса, уменьшает инвазию окружающих тканей. Непосредственное воздействие на первичный очаг опухоли способствует ее регрессии и уменьшению инфильтрации окружающих тканей, что повышает операбельность, однолимфатическое введение химиопрепаратов обеспечивает непосредственное воздействие на пораженные лимфоузлы, уничтожение опухолевых клеток в регионарной лимфатической системе. Эти преимущества предлагаемого способа перед известными подтверждаются материалами заявки, данными гистологического и цитологического исследований.

Таким образом, предлагаемый способ предоперационного лечения рака прямой кишки является новым.

Изобретение имеет изобретательский уровень. Уровень медицины в этой области онкологии включает любые сведения, ставшие общедоступными в мире до даты приоритета изобретения, а именно, сведения, представленные в научной, медицинской, клинической и патентной литературе в разделе здравоохранения. Известно, предоперационное лечение рака прямой кишки облучением, гипертермией криотерапией. Однако эти виды лечения часто не эффективны и не приемлемы из-за чрезмерной распространенности процесса, при железистом раке и аденокарциноме, инфильтрации окружающей клетчатке, необходимости облучать и воздействовать на жизненно важные органы и побочных эффектов.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть широко использовано в здравоохранении, в области онкологии при лечении распространенного процесса рака прямой кишки с метастазами в регионарные лимфоузлы. Использование способа предоперационного лечения рака прямой кишки понижает жизнеспособность опухолевых клеток, степень их роста, уменьшает инвазию окружающих тканей, сокращает размер опухоли, делает ее более подвижной, тем самым повышает операбельность, подавляет метастазы регионарных лимфоузлов. Кроме того, использование способа исключает побочные эффекты, сопровождающие применение противоопухолевых средств.

Пример конкретного применения способа предоперационного лечения рака прямой кишки. Больной Л. история болезни N 3421/B поступил в отделение общей онкологии института с диагнозом рак ректосигмоидального отдела толстой кишки, ст. 3, кл. гр. IV. Из анамнеза известно, что больной страдает ректальными кровотечениями. При ректамоноскопии обнаружена в ректосигмоидальном отделе опухоль циркулярно суживающая просвет кишки. Гистологический анализ биопсийного материала опухоли N 17811 аденокарцинома. Два месяца назад в проктологическом отделении городской больницы N 7 была произведена операция лапаротомия, наложение цекостомы. Ввиду прорастания опухоли в крестцовой области, произвести радикальную операцию не удалось. При поступлении в институт больной предъявлял жалобы на боли в крестцовой области, кровотечение из прямой кишки. Цекостома функционировала нормально. После обследования больному предложили курс лечения по предлагаемому способу. Эндолимфатически, сначала в правую нижнюю конечность, введено 5-фторурацида 1750 мг, циклофосфана 1600 мг, метотрексата 60 мг. Через 10 дн во вторую ногу эндолимфатическим путем введено то же количество вышеперечисленных химиопрепаратов. Одновременно, с целью специального воздействия на опухоль производилось местное воздействие вбиванием сухой смеси порошкообразных препаратов, в течение 3-х с, под давлением 1,5 атмосферы, отверстием съемного наконечника 0,4, в непрерывном режиме, распыляя противоопухолевые лекарственные средства на площадь опухоли с инфильтрацией подлежащих тканей, разовая доза противоопухолевых средств 5-фторурацил- 2000 мг, колхамин 10 мл. Для местного воздействия на опухоль применяли устройство для введения порошкообразных лекарственных веществ (авт. св. N 1094611, A 61 B 17/00 26.08.82), которое обеспечивало качественное воздействие сухоструйной контактной химиотерапией. Процедуры вбивания проводились через 1 день, всего было произведено 6 вбиваний. Начиная уже с третьего дня после первого эндолимфатического введения химиопрепаратов у больного прекратились боли, кровянистые выделения значительно уменьшились. С 10 дн кровянистые выделения полностью прекратились. У больного естественным путем стал отходить кал к 30 дн цекостома самостоятельно закрылась. При ректороманоскопическом исследовании ректосигмоидальный отдел свободно проходил. Отмечалась незначительная инфильтрация стенок. Больному была произведена повторная лапаротомия, экстирпация прямой кишки и л/г сигмовидной кишки с последующим наложением противоестественного прохода. Никаких технических трудностей выделения прямой кишки не наблюдалось. Гистологический анализ удаленного препарата N 218144-21-аденокарцинома с обширными некроотическими участками, в самой опухоли наблюдались глубокие дегенеративные изменения, разрастание волокнистой соединительной ткани, вплоть до полного замещения опухолевой ткани соединительной.

В лимфатических узлах были выявлены следующие изменения: через месяц после введения химиопрепаратов эндолимфатически структура лимфатических узлов была резко изменена, вследствие гиперплазии эндолимфатической ткани с превалированием средних лимфоцитов и клеток ретикулоэндотелия. В просвете кистозно-расширенных синусов обнаруживались гигантские одно и многоядерные гигантские ретикулярные клетки. В некоторых узлах отмечались очаги субкапсулярного склероза и выявилось разрастание волокнистой соединительной ткани вокруг сосудов. В этих узлах в ШИК-положительное вещество в строме было увеличено, а аргирофильные волокна образовывали густую мелкопятнистую сеть. В просвете синусов располагались инородные гомогенные и эозинофильные массы без признаков резорбции, а в мелких артериях обнаруживались пролиферация эндотемия, склероз интимы и сужение просвета. В лимфатических узлах, в которых имелись метастазы, в опухоли среди гиперплазированной лимфоидной ткани определялись как одиночные, так и комплексы раковых клеток. Причем в опухолевых клетках обнаруживались резко выраженные дистрофические изменения, преимущественно пикноз, мезис ядер, вакуолизация цитоплазмы, ШИК-положительное вещество выявлялось в цитоплазме дистрофически измененных раковых клеток и соединительных волокон стромы. В клетке, окружающей лимфатические узлы, не было обнаружено никаких специфических изменений. Таким образом, под давлением эндолимфатического воздействия и введения противоопухолевых препаратов непосредственно в опухоль вбиванием распыленного порошка, развивается неспецифическая гиганто-клеточная гиперплазия ретикулярных и лимфоидных клеток и наблюдается выраженная регрессия опухолевых клеток в метастатических лимфоузлах. Лимфатические узлы, находясь по ходу крупных сосудов, размещаются именно в жировой клетчатке и поэтому регрессия метастазов в лимфатических узлах способствует уменьшению инфильтрации клетчатки, а стало быть, повышает операбельность рака прямой кишки, способствует регрессии в первичном очаге и уменьшению инфильтрации окружающих тканей, что также способствовало повышению операбельности. Больной наблюдается в настоящее время, рецидивов опухоли не отмечено.

Технический результат от использования способа предоперационного лечения рака прямой кишки представлен на основе клинических испытаний, проведенных в институте в отделении общей онкологии.

В опытной группе наблюдалось 36 больных (II стадия 3 человека, III стадия 28 человека, IV стадия 5 человек) с диагнозом аденокарцинома, установленным гистологически до операции. Контрольная группа составляла из 42 больных (II стадия 4 человека, III стадия 31 человек, Iv стадия 7 человек), гистологически установленный диагноз до операции аденокарцинома. Больным до операции вводили 5 фторурацил 3-5 г, внутривенно (в общепринятой дозе).

Метастазы в лимфоузлах у больных в опытной группе были обнаружены в 3-х случаях. Больные, оперированные в обеих группах были во II и III-ей стадиях заболевания. В опытной группе во II стадии прооперировано 3 человека, III стадии 23 человека (26 чел.). В контрольной группе во II стадии прооперировано 4 человека, в III стадии 14 человек (18 чел.). Метастазы в лимфоузлы в контрольной группе были обнаружены у 9-ти больных из 18-ти случаев.

В результате лечения при гистологическом исследовании лимфатических узлов в контрольной группе каких-либо изменений выявлено не было, а в опытной группе в лимфоузлах больных были выявлены изменения: структура лимфатических узлов была резко изменена, вследствие гиперплазии эндолимфатической ткани с превалированием средних лимфоцитов и клеток ретикулоэндотелия. В просвете кистозно-расширенных синусов обнаруживались гигантские одно и многоядерные гигантские ретикулярные клетки. Вследствие вбивания препаратов развилась гиперплазия ретикулярных и лимфоидных клеток. При поражении лимфатических узлов метастазами опухоли, в них наблюдалась выраженная регрессия опухолевых клеток.

Контроль эффективности лечения, осуществлялся визуально и пальпаторно в обеих группах. В опытной группе выявлено сокращение размеров опухоли, стабилизация опухоли, отсутствие тяжести сопутствующих заболеваний, отсутствие диареи, конечных высыпаний, стоматита, катаральных явлений, лейкопении, лимфопении, гематурии, тромбопении.

Отсутствие этих осложнений позволяло проводить химиотерапию в полноценной дозе и необходимом режиме у тяжелых больных с массивной интоксикацией, ввиду распространенности процессов, в опытной группе. Уменьшение размеров опухолей наблюдалось в опытной группе у всех пациентов. Непосредственное воздействие на опухоль сухой смесью порошкообразных препаратов способствовало ее регрессии в первичном очаге и уменьшению инфильтрации окружающих тканей, что также способствовало повышению операбельности.

При данном способе лечения развивается неспецифическая гигантно-клеточная гиперплазия ретикулярных и лимфоидных клеток. При поражении лимфатических узлов метастазами опухоли, в них наблюдается выраженная регрессия опухолевых клеток. Возможно воздействие не только на метастатически измененные лимфатические узлы, а на параректальную клетчатку, так как лимфатические узлы, находясь по ходу крупных сосудов, размещаются именно в жировой клетчатке и поэтому регрессия метастазов в лимфатических узлах способствовала уменьшению инфильтрации клетчатки, а стало быть, повышало операбельность рака прямой кишки.

В опытной группе больных наблюдалась выраженная регрессия опухоли, понижение жизнеспособности опухолевых клеток, снижение их роста, дегенеративные изменения опухолевой ткани, уменьшение инвазии окружающих тканей. Сокращение размеров опухоли, уменьшение инфильтратов, делало опухоль более подвижной, повышалась операбельность.

При цитологическом исследовании, уже со второго, третьего дня наблюдались повреждения опухолевых клеток, выражающиеся в увеличении размеров клеток и ядер, гипохромии, вакуолизации цитоплазмы. К 10-ому дню после начала лечения, появились голые ядра, многоядерные и гигантские клетки, конгломераты голых ядер и к 15-ому дню наблюдался кариолизис, кариорексис, обломки ядер. При гистологическом исследовании опухоли в опытной группе, наблюдались глубокие дегенеративные изменения опухолевой ткани, вплоть до полного замещения опухолевой ткани с соединительной, в то время как контрольной группе эти изменения были выражены слабо, частично, а полного замещения опухолевой ткани не наблюдалось.

Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что сочетание эндолимфатического введения химиопрепаратов с непосредственным воздействием на опухоль, способствует не только регрессии метастазов в лимфоузлах, уменьшению или исчезновению инфильтратов, но также уменьшению или исчезновению первичной опухоли.

Технический результат от использования способа предоперационного лечения рака прямой кишки заключается в понижении жизнеспособности и роста опухолевых клеток, уменьшении инвазии окружающих тканей, сокращении размеров опухоли, ее подвижности, тем самым повышении операбельности опухоли, подавлении метастазов регионарных лимфоузлов. Способ лечения исключает токсические проявления применения противоопухолевых средств, что позволяет провести лечение в полном объеме, режиме и удовлетворительном самочувствии больных.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лечении распространенного процесса рака прямой кишки с метастатически пораженными регионарными лимфоузлами, при железистом раке и аденокарциноме прямой кишки, инфильтрации окружающей клетчатки. С целью повышения определенности и подавления метастатического поражения регионарных лимфоузлов, перед операцией, эндолимфатически, в нижнюю конечность больному вводят 5-фторурацил по 1750 - 2000 мг метотрексат по 60 - 75 мг, цилофосфан по 1600 - 2000 мг и через 10 - 12 дн повторяют это введение в противоположную конечность с одновременным местным воздействием на опухоль сухой смесью порошкообразных препаратов в составе: 5-фторурацил- 2000 - 3000 мг, колхамин- 10 - 12 мг, пневматическим аппаратом воздушной струей под давлением 1,5 - 2 атм, с повторением процедуры через 1 - 2 дн, всего 4 - 6 раз, с последующей операцией. В результате проведенного лечения понижается жизнеспособность опухолевых клеток, степень их роста, уменьшается инвазия окружающих тканей, сокращается размер опухоли, которая становится более подвижной, что повышает операбельность, подавляются метастазы регионарных лимфоузлов. Исключаются побочные эффекты сопровождающие химиотерапию.

Способ предоперационного лечения рака прямой кишки, включающий предоперационное введение химиопрепаратов, операцию, отличающийся тем, что перед операцией эндолимфатически в нижнюю конечность больного вводят 5-фторурацил по 1750 2000 мг, метотрексат по 60 75 мг, циклофосфан по 1600 2000 мг и через 10 12 дней повторяют это введение в противоположную конечность с одновременным местным воздействием на опухоль сухой смесью порошкообразных препаратов, содержащих, мг:
5-Фторурацил 2000 3000
Колхамин 10 12
подаваемой воздушной струей пневматического аппарата под давлением 1,5 - 2,0 атм с повторением процедуры через 1 2 дня, всего 4 6 раз, с последующей операцией.