СПОСОБ ОЧИСТКИ КРОВИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ, СТРАДАЮЩИХ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61M1/38 A61M1/34 

Изобретение относится к медицине, в основном к очистке крови, например, у больных, страдающих почечной недостаточностью, в частности к аппаратам для очистки крови и способам гемодиафильтрации, и представляет собой дальнейшую разработку принципов, описанных в патенте США N 4 702829.

В этой предшествующей разработке, которая имела значительный клинический успех, подвергавшаяся очистке кровь пропускалась через гемофильтрационный элемент и гемодиализный элемент, которые были связаны между собой последовательно (каскадом) с учетом кровотока.

В обоих элементах очищаемая кровь приводится в контакт с мембранами, которые обладают определенной степенью проницаемости для токсических веществ, которые подлежат удалению. Токсические вещества могут проходить через мембрану при помощи двух отдельных физических процессов, иначе говоря, путем диффузии или путем конвекции.

В гемодиализном элементе доминирующим процессом является диффузия. Действительно, гемодиализ осуществляется посредством мембран, состоящих, например, из материала, известного под торговой маркой "Купрофан" или ему подобного, и путем кругооборота, при котором очищаемая кровь проходит под одной стороне мембран, а промывающий раствор по другой стороне. Используемые мембраны обладают высокими коэффициентами диффузии для малых молекул, таких как у мочевины, и низкими коэффициентами диффузии для молекул средней величины (молекулярные веса больше 1000). Ультрафильтрационные коэффициенты этих мембран низкие. Достигаемая гемодиализом очистка у больного во время лечения дает хорошие результаты для мочевины, но недостаточно хорошие для токсических веществ со средней величины молекулярными весами, и здесь происходит незначительная потеря массы тела.

Доминирующим процессом в гемофильтрационном элементе является конвекция. Гемофильтрация фактически осуществляется с помощью высоко-пористых синтетических мембран и системы кровотока, что создает чрезмембранный градиент давления, известный в настоящее время как ЧМД, и удаляет ультрафильтрат, не требуя применения промывающего раствора. Таким образом, выводится большое количество жидкости (около 20-30 л за полный курс лечения) и вместе с ней уходят как малые, так и среднего размера молекулы. Чтобы компенсировать потерю воды, необходимо постоянно делать вливания растворов соответствующего состава в кровь больного, чтобы достичь в результате желаемой компенсации потери веса.

Существуют также комбинированные способы очистки, такие, как известная геодиафильтрация, которая заключается в сочетании описанных выше методов гемодиализа и гемофильтрации и которая осуществляется при помощи мембран, схожих с применяемыми при гемофильтрации. По своей структуре этот метод сравним с гемодиализом, но в результате большей проницаемости использованной мембраны ультрафильтрация является более значительной (хотя меньшей, чем та, что происходит при гемофильтрации) и, чтобы компенсировать эту потерю, также необходимо вливать в кровь больного раствор соответствующего состава.

Техническое решение согласно указанной заявки на полезную модель 198528 основано на комбинированном методе гемодиализа гемофильтрации и имеет некоторые существенные преимущества, одно из которых состоит в том, что оба фильтрационных элемента могут контролироваться отдельно. В самом деле, гемодиализный элемент соединяется с обычным аппаратом гемодиализа с низким или нулевым ЧМД (чрезмембранный градиент давления). Гемофильтрационный элемент же связан с циркуляцией кровотока, который устанавливает ЧМД на основе количества желаемого ультрафильтрата.

Раствор соответствующего состава, который компенсирует чрезмерную потерю веса тела больного, может быть введен в точке циркуляции кровотока, промежуточной для двух фильтров. Следовательно, точное равновесие концентраций солей в очищенной крови и в промывающем растворе может быть легко установлено в гемодиализном элементе, который обычно расположен ниже по течению. Фактически ионы (натрий, калий и т.д.) легко обмениваются между кровью и промывающим раствором через мембраны гемодиализного элемента. В аппарате гемофильтрации и гемодиафильтрации, однако, намного более трудно достичь точного контроля концентрации солей в крови, которая возвращается в организм больного после очистки.

В конечном счете общий КПД комбинированного аппарата гемодиализа-гемофильтрации является очень высоким.

Необходимость введения раствора соответствующего состава для компенсации потери веса тела больного, вызванной конвекцией, которая доминирует при гемофильтрации, создает, однако, объективные трудности эксплуатационного характера.

Поскольку явные трудности в стоимости и хранении касаются также и структур для лечения почечной болезни, введение раствора не исключает опасности пирогенного эффекта и подобного ему действия. Кроме того, в любом случае существует определенная трудность в точной регуляции электролитических характеристик компенсирующего раствора, чтобы предотвратить нарушение равновесия, когда он повторно вводится в организм больного.

Задачей изобретения является создание аппарата для очистки крови, позволяющего точно контролировать концентрации солей в крови, возвращающейся в организм больного после очистки.

Эта задача достигается конструкцией аппарата и способом, которые детально изложены ниже.

На фиг. 1 изображена конструкция прибора согласно изобретению, в схематической форме; на фиг. 2-5 графики, показывающие эффективность очистки, которая может быть достигнута в соответствии с изобретением.

На фиг. 1 устройство для очистки крови комбинированным методом гемодиализа-гемофильтрации в целом показано стрелкой 1.

В основном устройство 1 включает гемофильтрационный элемент 2 и гемодиализный элемент 3, которые расположены последовательно (в каскаде) в соответствии с направлением тока жидкости между соединителем впуска 4 и соединителем выпуска 5, что позволяет извлекать требующую очистки кровь из организма больного и в последующем возвращает очищенную кровь в его организм.

Более подробное раскрытие этих элементов осуществлено в итальянской заявке на полезную модель N 198528, указанную выше.

Требующая очистки кровь вводится через впускной соединитель 4 в гемофильтрационный элемент 2, проходит через тубулярный канал 6 после гемофильтрации и оттуда в гемодиализный элемент 3, который расположен ниже по течению в соответствии с током жидкости, и выводится очищенной кровью через выпускной соединитель 5.

Продукты ультрафильтрации (ультрафильтрат), остающиеся в результате работы элемента 2, выпускаются оттуда через выпускной соединитель 7.

Соединитель 8, однако, дает возможность ввести реинфузионный раствор соответствующего состава в канал 6 так, что он может проходить в гемодиализный элемент 3, чтобы частично или полностью компенсировать потери, вызванные ультрафильтрацией. В соответствии с изобретением, этот раствор производится регенерацией ультрафильтрата с помощью средств, которые будут описаны ниже.

Соединители впуска и выпуска, указанные соответственно 9 и 10, обеспечивают прохождение промывающего раствора для выполнения процесса гемодиализа в элементе 3.

По существу изобретение основано на том, что ультрафильтрат, удаленный из выпускного канала 7 элемента 2, может быть восстановлен путем пропускания его через фильтр (регенерирующий элемент) 11 таким образом, что он может быть использован как инфузионный раствор. Во всех предыдущих разработках этот раствор, который приготовляется фармацевтически, регулярно получали извне.

Ультрафильтрат, выпускаемый через соединитель 7, подводится к фильтру 11 через насос 12. Этот насос имеет отводной соединитель 13 для выпуска части ультрафильтрата наружу, что необходимо по некоторым соображениям (например, в начале цикла очистки и так далее). Ультрафильтрат, удаленный через соединитель 13, собирается в отводном контейнере Y.

Контейнер, указанный позицией 14, предназначен для содержания электролитических растворов и/или буферных растворов, которые могут нагнетаться с помощью насоса 16 через канал 15, открывающийся в сторону потока, ведущего к соединителю 8, таким образом добавляясь к восстановленному ультрафильтрату, выходящему из фильтра 11.

Вместо того, чтобы быть направленным по линии 15, которая заканчивается вверх по течению гемодиализным элементом 3 в соответствии с током жидкости, раствор из контейнера 14 может быть направлен через насос 16 к элементу 3, прежде чем очищенная кровь возвращается в организм больного.

Это также применимо к устройству любой так называемой "буферной свободной" системы 18 для введения электролитов и буферных растворов по течению полного блока гемофильтрации-гемодиализа. В данном случае это происходит по линии 17.

Согласно изобретению ультрафильтрат, который образуется посредством градиента давления во время прохождения крови через элемент 2 и содержит растворенные вещества с молекулярными весами средней величины (включая бэта-23-микроглобулин), восстанавливается при прохождении его через фильтр 11.

Фильтрация достигается в основном с помощью патрона покрытого или даже лучше не покрытого оболочкой активированного угля, который может задерживать растворенные вещества, содержащиеся в ультрафильтрате, путем их адсорбции.

Фильтр 11 может быть, в частности, выполнен в виде угольного гемоперфузионного патрона (не покрытого оболочкой), который продавался в течение нескольких лет под торговым названием Детоксил 2 фирмой Сорин Биомедика с.п.а. Салюджиа (Верчелли), Италия.

Очищенный таким образом ультрафильтрат может быть затем использован в качестве реинфузионного раствора и повторно введен больному.

Очень тяжелые растворенные молекулы затем подвергаются следующему процессу: удаление из крови гемофильтрацией, очистка адсорбцией на угле, введение больному в очищенной форме.

Может быть произведена "эндогенная" замещающая жидкость, содержащая электролиты и бикарбонаты, и она с явными преимуществами может заменить "экзогенный" физиологический раствор электролитов (обычно приготовляемый фармацевтически), использованный в известных ранее разработках.

Адсорбция производится на ультрафильтрате, который не имеет эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, фибриногена, белков и так далее. Следовательно, проблемы биосовместимости, которые активированный уголь проявлял в отношении крови в прошлом, не возникает. Наличие этой проблемы инициировало использование фильтровальных патронов из активированного угля, покрытых различными материалами (коллодий и другие), однако конечные результаты не могли рассматриваться как удовлетворительные.

Активированный (не покрытый оболочкой) уголь проявляет хорошую способность адсорбировать растворенные вещества, содержащиеся в ультрафильтрате, особенно это касается бэта-2-микроглобулина и миоглобина (молекулярные веса около 20.000 дальтон).

В любом случае опасность введенных больному гранул активного угля как результат повторного введения очищенного ультрафильтрата может быть исключена фильтровальным элементом соответствующей пористости, который может состоять, например, из простой марли, связанной с выходным отверстием фильтра 11. Такой фильтр обычно производится из вышеупомянутого Детоксила.

Активированный уголь фильтра 1 производится из различных натуральных веществ (бурый уголь, антрацит, торф, нефть и т.д.), прошедших обработку окислением, дающую хорошие адсорбционные свойства. Конечный продукт представляет собой микрогранулы, каждая из которых имеет множество мельчайших канальцев, открывающихся в соответствующие поры на ее поверхности. Контактная поверхность, раскрывающая достоинства этой структуры, является очень обширной, до 1000 м² на 1 г угля. Молекулы адсорбируются с помощью физико-химических механизмов, состоящих в основном из улавливания молекул в канальцы. Спектр адсорбции активированного угля включает вещества с молекулярными весами от 100 до 20000 дальтон. Максимальная адсорбция у молекул с молекулярными весами от 300 до 1500 дальтон, определенных клинически как "молекула среднего размера", которые представлены в аномальных количествах у больных уремией и неполностью удаляются диализирующей мембраной (элемент 3) с помощью механизмов диффузии.

Как уже установлено, активированный уголь в описанной форме может рассматриваться как имеющий плохую биосовместимость и вследствие этого очень плохую гемосовместимость. На самом деле при контакте с кровью он вызывает истощение эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, фибриногена и других веществ биологической природы. Кроме того, в кровообращении он освобождает микроэмболы, которые вызывают озноб, лихорадку и аккумуляцию угля в ретикуло-эндотелиальной системе больных.

По этим причинам активированный уголь использовался спорадически для гемоперфузии до 60-х годов, когда Чанг предложил и применил метод покрытия отдельных гранул полимером, основанном на альбумине и целлюлозе (коллодий). Наиболее часто используемыми покрытиями являются альбумин, целлюлоза и метакрилат. Хотя, с одной стороны, эти системы покрытия обеспечивают активированный уголь хорошей биосовместимостью, с другой стороны, они ограничивают его адсорбционные свойства, поскольку покрывающая пленка ограничивает прохождение растворенных веществ с высокими молекулярными весами и больше всего бэта-2-микроглобулина, чья аккумуляция в организме уремического больного имеет большое значение в определении типичной патологии у лица, подвергающегося гемодиализу (амилоидоз).

С этой точки зрения, однако, изобретение идет в разрез общему мнению в практике, отдавая предпочтение применению не покрытого оболочкой активированного угля в форме фильтра 11. Это происходит потому, что фильтр 11 не приходит в непосредственный контакт с кровью. Он контактирует только с гемофильтратом, выходящим из элемента 2.

В нижеприведенную таблицу сведены примеры по очистке крови и ультрафильтрата в процессе гемодиафильтрации с использованием непокрытого активированного угля при следующих условиях экспериментов: количество экспериментов 24, вес непокрытого активированного угля 130 г, расход крови 300-350 мл/мин, расход ультрафильтрата 40-48 мл/мин, продолжительность эксперимента 180-240 мин.

Усредненный (для 24 экспериментов) состав регенерированного ультрафильтрата (в среднем количестве для 1 эксперимента 9950±860 мл) имеет следующие концентрации: мочевина 69,3±16,2 мг/дл; креатинин - 0,08±0,02 мг/дл; мочевая кислота 0,05±0,04 мг/дл; глюкоза - 91,6±12,2 мг/дл; фосфаты 2,77±0,71 мг/дл, бета-2 микроглобулин 0,5±0,4 мг/л, альтриальный натримочевой белок 4,41±0,83 пг/мл.

Были получены следующие концентрации ионов:
Na⁺ 137,4±2,6 ммоль/л;
K⁺ 4,1±0,83 ммоль/л;
Ca⁺⁺ 1,12±0,19 ммоль/л;
HCO-3

Преимущество применения изобретения показано подробно графиками согласно фиг. 2-5, которые показывают процент адсорбции растворенных веществ с высокими молекулярными весами (типично миоглобин фиг. 2 и 3 и витамин B12 фиг. 4 и 5 (как функции времени обработки t (в мин). Каждый график показывает изменение в концентрации растворенного вещества (в мг/л) при входе (непрерывная линия) и при выходе (ломаные линии) соответственно из фильтровального элемента 11. Эти данные относятся к константе потока Quf 50 мл/мин. раствора (in vitro). Фиг. 2 и 4 показывают данные, относящиеся к применению покрытого оболочкой угольного фильтра (300 г), как, например, фильтров (продававшихся под торговым названием Эмоадсорб Международной службой Биотех в Болонье, Италия). Фиг. 3 и 5 показывают результаты, полученные с непокрытым оболочкой активированным угольным фильтром (Детоксил 2-85 г.). На графиках можно легко заметить значительные преимущества в результате применения непокрытого активированного угля.

Таким образом, конечный состав ультрафильтрата, восстановленного с помощью 130 г не имеющего покрытия активированного угля, свидетельствует о том, что ультрафильтрат можно использовать в качестве эндогенной замещающей жидкости во время гемодиафильтрации с помощью заявляемого метода.

Из анализа состава раствора, полученного в ходе восстановления ультрафильтрата видно, что из имеющих малый молекулярный вес веществ и криатинин и мочевая кислота поглощаются полностью, в то время как глюкоза остается в концентрации, сходной с ее концентрацией в жидкости плазмы. Мочевина и фосфаты не поглощаются, а повторно вводятся в кровоток прежде, чем диализирующая часть (3) установки позволит удалить их диффузионным путем.

Что касается электролитов, то Na⁺⁺ остается в концентрации, близкой к концентрации в жидкости плазмы, что положительно характеризует использование восстановленного ультрафильтрата в качестве замещающей жидкости.

K⁺ также остается в концентрации, близкой к его концентрации в жидкости плазмы, однако, как ранее отмечалось для мочевины и фосфатов, их повторное введение в кровоток перед диализом (3) позволяет в дальнейшем удалить их посредством диффузии.

Ca⁺⁺ и HCO-3

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных, страдающих почечной недостаточностью. Согласно изобретению кровь последовательно пропускают через гемофильтрационный элемент и гемодиализный элемент, а ультрафильтрат - через выпускной соединитель гемофильтрационного элемента и фильтр, такой как фильтр из активированного угля, предпочтительно с активированным углем не покрытым оболочкой, вводится в виде регенерированного ультрафильтрата в канал. Таким образом, очищенный ультрафильтрат используют в качестве реинфузионного раствора для повторного введения больному. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 ил.

1. Способ очистки крови при лечении больных, страдающих почечной недостаточностью, заключающийся в том, что очищаемую кровь последовательно по току крови подвергают сначала гемофильтрации с отделением ультрафильтрата, а затем гемодиализу с применением инфузионного раствора, отличающийся тем, что отделенный ультрафильтрат подвергают регенерации, а затем вводят в поток очищаемой крови в качестве реинфузионного раствора. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что регенерацию ультрафильтрата осуществляют путем фильтрации. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что регенерированный ультрафильтрат в качестве реинфузионного раствора вводят в поток очищаемой крови, подлежащей гемодиализу. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в поток очищаемой крови, подлежащей гемодиализу, дополнительно вводят инфузионный раствор в количестве, достаточном для компенсации потерь при осуществлении ультрафильтрации и регенерации. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что фильтрацию осуществляют путем адсорбции. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что фильтрацию осуществляют путем обратного осмоса. 7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что адсорбцию осуществляют путем пропускания ультрафильтрата через активированный уголь. 8. Устройство для очистки крови при почечной недостаточности, содержащее расположенные последовательно по току очищаемой крови и гидравлически соединенные между собой посредством тубулярного канала гемофильтровальный элемент, имеющий впускной соединитель для приема тока очищаемой крови и выпускной соединитель для выпуска отделенного ультрафильтрата, и гемодиализный элемент, имеющий впускной и выпускной соединители для прохождения диффузионного раствора, отличающееся тем, что в него введены последовательно соединенные гидравлически регенерирующий элемент и первый насос, которые включены между выпускным соединителем гемофильтровального элемента и тубулярным каналом. 9. Устройство по п.8, отличающееся тем, что насос гидравлически включен между выпускным соединителем гемофильтровального элемента и входом регенерирующего элемента, причем другой выход этого насоса через соединитель связан с отводным контейнером. 10. Устройство по пп. 8 и 9, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит второй контейнер, гидравлически связанный через второй насос и соединитель с тубулярным каналом. 11. Устройство по пп.8 и 9, отличающееся тем, что регенерирующий элемент выполнен в виде фильтровального элемента из активированного угля. 12. Устройство по п.11, отличающееся тем, что фильтровальный элемент выполнен из активированного угля, не покрытого оболочкой. 13. Устройство по п.11, отличающееся тем, что фильтровальный элемент выполнен на основе обратного осмоса.