СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/505 A61M5/142 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. В настоящее время химиотерапия в лечении онкологических заболеваний находит широкое применение. Лечение местно-распространенных форм рака молочной железы и "агрессивных" форм морфологического и клинического характера требует применения химиотерапии, как обязательного компонента в комбинированном лечении этой патологии (Н.И.Переводчикова. 1993. "Противоопухолевая химиотерапия"). Однако, несмотря на появление новых химиотерапевтических препаратов, применение этого вида лечения в традиционных формах остается еще не достаточно эффективным. Вместе с тем, повышение дозы вводимых препаратов ограничено, так как наряду с противоопухолевым действием цитостатики обладают общетоксическим эффектом. Среди токсических преобладают реакции со стороны активно пролиферирующих тканей: костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы (А.Я.Бялик, Н.И.Евдокимова, Н.А.Огнерубов, В.У.Савенок. 1993. "Руководство по практической онкологии"). Некоторые опухоли состоят из клеток с фенотипом лекарственной резистентности. Это объясняется наличием трансмембранного белка P-гликопротеина. Практически невозможно создать высокую, длительно сохраняющуюся концентрацию цитостатиков в ткани опухоли и на путях регионарного лимфооттока за счет неизбежного "сброса" части вводимых препаратов через артерио-венозные шунты. Для преодоления этих недостатков необходимо максимально приблизить цитостатик к злокачественному новообразованию (Gupta P.K. "Drug Fargeting in Cancer Chemotherapy: Aclin: Cal Rerspective/j." Pharm. Sci. 1990, 79, N11, с.949-962).

Целью изобретения является повышение эффективности химиотерапии.

Указанная цель достигается использованием для лечения местнораспрастраненного рака молочной железы непрямой эндолимфатической химиотерапии модифицированными цитостатиками. При лечении этим методом больным в окружающие опухоль ткани при помощи безыгольного инъектора ИГБ 50 вводилась эмульсия циклофосфана, 5-фторурацила, метотрексата. Эмульсия состоит из водного раствора циклофосфана или 5-фторорацила, или метотреската, поверхностно-активного вещества (ПАВ) Твин-40 и масляного раствора витаминов А, E, К (Аэкол). Эмульсия циклофосфана вводилась ежедневно в течении 8 дней из расчета 200 мг/м² площади тела больного, эмульсия 5-фторурацила вводилась в 1 и 8 дни из расчета 600 мг/м², эмульсия метотрексата вводилась в 1 и 8 дни из расчета 40 мг/м². Слагаемые эффекта непрямой эндолимфатической полихимиотерапии представляются следующим образом. Химиопрепараты, длительно депонирующиеся в лимфатическом русле, соединяются с белками лимфы и далее поступают в кровь уже в новом качестве, будучи тропными к опухоли с одной стороны и менее токсичными с другой. Снимая механический и химический блок с лимфатических узлов, химиопрепараты являются неспецифическими раздражителями лимфоидной ткани. Последнее обстоятельство способствует повышению продукции лимфоцитов. В результате сочетанного действия химиопрепаратов увеличивается лимфоотток, повышается продукция лимфы, качественно улучшается ее состав (Ю.Н.Сидоренко. 1985. "Эндолимфатическая химиотерапии злокачественных новообразований"). Лечебный эффект эндолимфатической химиотерапии реализуется и через иммунологические механизмы. В результате этого отмечается цитотоксическое взаимодействие между всеми иммунокомпетентными элементами с участием макрофагальных, лимфоидных, стромальных и тучных клеток с одной стороны и опухолевых клеток с другой (Ю.Н.Бордюшков.1990."Новые аспекты эндолимфатической терапии"). Для реализации эффекта эндолимфатической терапии путем стимуляции резорбции из тканей в лимфу возможно использование безыгольного инъектора, с помощью которого вводился препарат в виде распыленной струи (Ю.М.Левин.1987. "Эндолимфатическая и лимфотропная терапия"). Эмульсионная форма цитостатиков состоит из ПАВ Твин-40, масляного раствора витаминов A, E, K (Аекол), водного раствора цитостатиков: циклофосфана, 5-фторурацила, метатрексата. ПАВ Твин-40 использовалось как стабилизатор эмульсии. Отмечено также, что при введении химиопрепаратов с ПАВ типа Твин концентрация цитостатика в плазме крови выше, в сравнении с использованием аналогичного препарата в водном растворе (Hellstens. Axelsson B. Eksdorg S. Lindkvis C. "Organ distribution or adriamycin After"; ntravesical instillation with or with out Tween-80 in the rat"/Clrol.Res,-1988-16 N4-C 325-327).

ПАВ улучшает биологическую доступность цитостатиков (Boer A.G. de, Hoogdalem E. J. VAN, Brcimer D.D. "Improvement of drug absorption Througn. Enhancers"/ Eur.J.Drug.Metab.And Pharmacokinet. 1990, 15, N2, с.155-157).

Масляный раствор витаминов А, E, К использовался как липидная система доставки препарата в опухоль. Применение липидов в качестве носителей лекарственных средств способствует изменению фармакокинетики, в том числе внутриклеточной. Липидные везиулы, сформированные из полярных липидов, ПАВ и других вспомогательных веществ характеризуются выраженной селективностью доставки и управляемостью высвобождения химиопрепаратов, к достоинствам липидных систем доставки относится их хорошая биологическая совместимость, способность к полной расщепляемости ин виво, отсутствие антигенных свойств. (Hirano Jiro, Hibino Hidehiko "Липидные системы доставки лекарственных средств". (ЮКАГАКУ= J. Japan O:L CHen. Soc. 1988, 37, N10, с. 864-871.) Эмульсионная форма цитостатиков готовилась непосредственно перед применением в стерильных условиях. Составные части эмульсии смешивались и подвергались воздействию ультразвука с частотой 44 кГц в течение 15 мин. Соотношение составных частей эмульсии таково: масляный раствор витаминов: водный раствор цитостатика как 3:7, количество Твин-40 не меньше 10% от общего объема эмульсии. Данные соотношения являются оптимальными, при их использовании удается получить в опухоли максимальную концентрацию цитостатика, длительное и плавное снижение ее, максимальное торможение опухолевого роста (С.Н.Ланин, Н. В. Рожманова, В. И.Борисова, И.Г.Русаков, Л.А.Никуличев. 1992. "Контроль противоопухолевой эффективности триэтилентиофосфамида методом высокоэффективной жидкостной хроматограии"). В течение 30-дневного наблюдения расслаивания эмульсии не наступило. При хроматографическом исследовании определено, что после ультразвукового воздействия химическая структура цитостатика не меняется. Эмульсия цитостатиков вводилась сразу после приготовления при помощи безыгольного инъектора ИКБ-50 в окружающие опухоль ткани, отступя от пальпируемого края опухоли 0,5-1 см, инъекциями по 1 мл в режиме внутримышечного введения. Лечение продолжалось 8 дней. Дозы вводимых препаратов рассчитывались индивидуально, учитывая площадь тела больных по номограмме. Препараты вводились по схеме CMF: циклофосфан 200 мг/м² с 1 по 8 дни, 5-фтоурацил 600 мг/м² в 1 и 8 дни, метотрексат 40 мг на м² в 1 и 8 дни. В первый день лечения вводилась эмульсия циклофосфана, 5-фторурацила, метотрексата. Во 2,3,4,5,6,7 дни вводилась эмульсия циклофосфана. В 8 день вводилась эмульсия циклофосфана, 5-фторурацила, метотрексата. Перед введением кожа молочной железы дважды обрабатывалась 96% спиртом.

Пример. Больная Двурекова В.И. 1939 г.р. история болезни 459693, обратилась в областной онкологический диспансер г. Воронежа 29.01.93 г. При обследовании в верхне-наружном квадранте левой молочной железы обнаружено плотное новообразование без четких границ, плохо смещаемое, округлой формы до 4 см диаметром, с локализацией в верхне-наружном квадранте железы. В левой подмышечной области пальпируется лимфатический узел до 1,5 см диаметром. При УЗИ-исследовании диагносцировано новообразование левой молочной железы с локализацией в верхне-наружном квадранте, размером 21х21х27 мм, лимфатический узел в левой подмышечной впадине 13х8 мм. При цитологическом исследовании пунктата из опухоли от 1.02.93 г. обнаружены клетки рака молочной железы с дегенерацией клеток. У больной диагностирован рак левой молочной железы Т2 N1 МО. Больной определен следующий план лечения:
1. Предоперационная непрямая эндолимфатическая полихимиотерапия модифицированными цитостатиками по схеме CMF.

2. Через 2 недели после окончания химиотерапии радикальная мастэктопия по Пейти.

3. В послеоперационном периоде химиогормонотерапия по показаниям.

Модифицированные цитостатики вводились при помощи безыгольного инъектора ИГБ-50. Введение препаратов производилось в окружающие опухоль ткани инъекциями по 1 мл в режиме внутримышечного введения. В 1 и 8 дни введено: модифицированного циклофосфана 400 мг, модифицированного 5-фторурацила 750 мг, модифицированного метотрексата 40 мг. Во 2,3,4,5,6,7 дни вводилось по 400 мг модифицированного циклофосфана. Местных и общих осложнений за время лечения не отмечено. Анализы крови без патологических изменений.

Результаты проведенного лечения определялись по данным ультразвукового исследования. Через 2 недели после окончания химиотерапии размеры новообразования: 15 х 11 х 15 мм, подмышечный лимфатический лимфоузел 5 мм в диаметре. 16.03.93 г. больной произведена радикальная мастэктомия по Пейти. При морфологическом исследовании препарата обнаружено следующее. Гистологическое исследование от 25.03.93 г. N 12050-65 молочная железа с малой грудной мышцей и подкожной жировой клетчаткой. Опухолевый узел состоит из обширных некрозов. Лимфатические узлы частично замещены жировой тканью, мелкие, мягкие. В вырезках из узлового образования распространенные некрозы жировой ткани, в которой поле из липофагов. Рядом в ткани железы кисты, образованные эозинофильным эпителием, диффузно расширены протоки. Молочные дольки редуцированы, при исследовании 6 лимфатических узлов метастазов опухоли не обнаружено. Заключение: состояние после химиотерапевтического лечения по поводу рака молочной железы. Некрозы жировой ткани с клеточной резорбцией, метастазов рака не найдено. Больная обследована в декабре 1993 г. произведена сцинтиграфия костей скелета, УЗИ печени, правой молочной железы, рентгенография органов грудной клетки. Признаков рецидива и метастазов нет.

По вышеуказанной методике пролечено 6 больных. Из них у 2 отмечена полная регрессия опухоли. У 4 больных отмечено уменьшение опухоли более 50%

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Целью изобретения является повышение эффективности химиотерапии рака молочной железы. Указанная цель достигается введением в окружающие опухоль ткани при помощи безыгольного инъектора эмульсии цитостатиков. Эмульсия состоит из водного раствора цитостатика, масляного раствора витаминов, поверхностно-активного вещества, и приготовляется под действием ультразвука частотой 44 кГц в течении 15 мин. 1 з. п. ф-лы.

1. Способ лечения рака молочной железы, заключающийся во введении безыгольным инъектором цитостатиков в течение 8 дней по схеме CMF, отличающийся тем, что эмульсию, изготовленную из водного раствора цитостатика, масляного раствора витаминов, поверхностно-активного вещества, вводят в окружающие опухоль ткани, отступя 0,5 1,0 см от пальпируемого края опухоли, инъекциями по 1 мл в режиме внутримышечного введения. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эмульсию изготавливают под действием ультразвука с частотой 44 кГц в течение 15 мин.